FABRY HASTALIĞI (α- Galactosidase A Eksikliği) Zerrin BİCİK BAHÇEBAŞI

Transkript

1 FABRY HASTALIĞI (α- Galactosidase A Eksikliği) Zerrin BİCİK BAHÇEBAŞI

2 Tarihçe İlk kez 1898 yılında iki dermatolog Anderson ve Fabry tarafından tanımlandı 1963 yılında Sweeley ve Klionsky tarafından Glikosfingolipidoz olarak sınıflandırıldı 1967 yılında Brady ve ark. Tarafından α-galaktosidaz A eksikliği olarak tanımlandı Dr. Johannes Fabry-Dortmund

3 X e bağlı lizozomal depo hastalığı Kadınlarda da hastalık görülmekte Genetik temeli açık değil Missense mutasyon(mutant enzim proteini kodlar) İntronik lezyon(transkripsiyon düzeylerini azaltır) Her iki yolla azalmış ancak fonksiyone enzim düzeyleri(%1-12) izlenir İlk bulgular genellikle çocukluk çağında

4 Eksik Enzim Lizozomal hidrolase alpha-galactosidase A (αgala) (ceramide trihexosidase) eksikliği sonucu oluşur Doku ve plazmada çocukluk döneminden itibaren terminal galactose içeren nötral glikosfingolipidlerin birikimi vardır FABRY

5 -Galactosidase A Eksikliği

6 Genetik OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man) # Enzimi kodlayan gen (Gal) X kromozumu üzerinde (Xq22) yer alır ve 7 eksondan oluşur Bilinen tek X-bağımlı sfingolipidozdur Çoğunluğu missense, nonsense ve mikrodelesyon olan 600 ün üzerinde mutasyon saptanmıştır

7 Genetik X e bağlı resesif geçişli Heterozigot bayan hastalar asemptomatikten klasik Fabry hastalığına kadar değişen klinik tablolar

8 Genetik Geçiş Etkilenmiş Baba Anne Baba Taşıyıcı Anne Taşıyıcı Kız Normal Erkek Taşıyıcı Kız Normal Erkek Normal Kız Normal Erkek Taşıyıcı Kız Etkilenmiş Erkek

9 Lyon Hipotezi Embryonik gelişimin ilk evresinde X kromozom üzerine α gal kodlayan sağlam gen bölgeleri inaktive olursa hastalıklı bireylerin oluşmasına, kodlama yapamayan genler üzerinde inaktivasyon gerçekleşirse asemptomatik bireylerin oluşmasına neden olur. Bu inaktivasyon random olarak oluşmaktadır X-chromosome inactivation and human genetic disease Lyon MF Acta Paediatr Suppl 439: , 2002 X chromosome inactivation: No longer all-or-none Lyon MF Eur J Hum Genet (7):796-7 Hetorozigot bayan Fabry hastalarında klinik spektrumdaki farklılığı açıklamaktadır

10 Epidemiyoloji Erkeklerde 1/ / oranında gözlenir 1/ canlı doğumda görülür Türkiye de sıklığı? Etnik eğilim bilinmiyor Bölgesel yoğunlaşmalar var Kanada, West Virginia USA, Doğu Avrupa 1 / 3100 erkek yenidoğanda (+) Toplam 12 olgu sadece 1 tanesi bilinen mutasyonla klasik fenotip 11 olgu enzim aktivitesi düşük de olsa var, klinik hafif

11 α -galactozidaz A ( α-gal A) enziminin nitelik ve/veya nicelik eksikliği Bozulmuş glikosfingolipid katabolizması Hücre içinde; lizozomlarda glikosfingolipid birikimi Globotriaosylceramide-3 (Gb-3) Birikim bölgesi yoğunluğuna göre klinik bulgu

12 % 5-10 kalıntı enzim aktivitesi bile klasik depolanmayı önleyebiliyor İlerleyici depolanma İnflamasyon Fibrozis Depolanma Parenkim Damar endoteli Hasar Dokuda depolanma ve azalmış fonksiyon Damarda depolanma dolaşım bozukluğu

13 Klinik yaş Akroparestezi Epizoidik Fabry krizi Angiokeratom Oftalmatolojik problemler GIS problemleri Hipohidrosis/ anhidrosis Soğuk ve/veya egzersiz intoleransı Hafif proteinüri, idrar sedimentinde GL-3 Psikolojik belirtiler İşitsel problemler

14 Klinik Genç erişkin Renal disfonksiyon Kardivasküler disfonksiyon Serebrovasküler komplikasyonlar Pulmoner komplikasyonlar

15 Fabry Hastalığı- Heterozigot Kızlarda Klinik Seyir Bulgu Heterozigot Kızlarda Klinik Bulgular İnsidans (%) Not Korneal distrofi ~70 Heterozigot taramasında kullanılabilir Anjiyokeratom ~30 Tek ya da çok lezyon Akroparestezi <10 Sık değil, eller, ayaklar ve karın alt bölgesinde Hipohidrozis <1 Nadir varyantlar Kalp tutulumu <1 Nadir varyantlar MSS tutulumu <1 Nadir varyantlar Böbrek yetmezliği <1 Nadir varyantlar

16 Fabry Hastalığında Klinik Seyir Kalp Tutulumu MSS Hastalığı Böbrek Tutulumu Akroparestezi 0 [Yaş] 40+ Tanı almış Ağır değil Tanı Almış - Ağır

17 KIZLARDA KLASİK SEYRETMEYEN FABRY HASTALIĞI KARDİYAK, NÖROLOJİK RENAL

18 Fabry Hastalığında Fizyopatoloji Hastalık, globotriaosylceramide (GL-3) Vasküler endotel lizozomlarında, Endotelde Orta Derecede GL-3 Depolanması Damar düz kaslarında Ganglion hücrelerinde Endotelde İleri Derecede Depolanması GL-3 Kalp, böbrek, göz ve diğer pek çok organda hücrelerde birikimi sonucu

19 Ayırıcı Tanı Büyüme ağrısı Psikolojik ağrı Eritromelalji Reynound Fenomeni Peteşi Periodik eklem ağrısı ile seyreden hastalıklar: Ailevi akdeniz ateşi, Hiper IgD sendromu, Romatizmal ateş SLE MS Polinöropati A. Apandisit Meniere

20 Tanı 1- Pozitif aile öyküsü, klinik ve FM bulguları 2- Rutin parametreler Rutin Parametrelerde belirgin tanımlayıcı bir değişiklik yoktur Sedimantasyon artışı akut Fabry krizi döneminde bulunabilir Tübül epitelinin dökülmesine bağlı idrar sedimentinde oval yağ cisimcikleri

21 Tanı 3- Enzim analizi α GaLA düzeyinin Plazma ve Lökositlerde ölçümü tanı koydurucudur Enzim aktivitesi fibroblast kültürü, renal hücrelerde de ölçülebilir Asemptomatik heterozigot bayan hastalarda enzim aktivitesi normal olabilir. Gal gen mutasyonu bu hastalarda tanı koydurucudur 4- Deri, böbrek ve konjuktivadan alınan biyopsi materyallerinde ışık mikroskobunda Sudan ve PAS (+) introlizozomal sfingolipid birikimi gözlenir

22 Tanı 5-Genetik Analiz Fabry hastalığında 600 den fazla mutasyon tanımlanmıştır Aynı aile içinde bireylerde farklı mutasyonlar görülebilir Aynı mutasyonlar farklı fenotiplerde karşımıza çıkabilir DHPLC ile genetik tanıda büyük kolaylık sağlanmıştır 6- Prenatal olarak koryonik villus ve de amnion sıvı kültüründe α GalA altivitesinde eksiklik gösterilerek intrauterin tanı konulabilir

23 Kardiyak-Nörolojik varyant Klasik Fabry semptompları olmaksızın SVH ve/veya kardiyomiyopati ile bazen de koroner arter hastalığı ile prezente olabilirler missense mutasyon rezidüel α Gal A aktivitesi vasküler endotelyal glikosfingolipid birikimi yok Erken SVA ve aile öyküsü Fabry düşündürmelidir Bu hastalarda proteinüri olabilir fakat renal fonksiyonlar yaşa göre normaldir

24 Renal varyant Proteinüri (Nefrotik ya da değil) İlerleyici böbrek yetmezliği Hipertansiyon

25 Neleri biliyoruz? Glomerül bariyeri; su, küçük-orta moleküllere geçirgen, büyük (albümin) moleküllere geçirgen değildir α-gal A eksikliği lizozomlarda ve diğer hücre bölümlerinde GL-3 birikmesi glomerül bariyerinde geri dönüşümsüz hasar

26 Renal varyant Glomerül, distal tübül ve vasküler endotelde sfingolipid birikimi ERKEN Proteinüri, albuminüri Mezengiyal genişleme GEÇ Glomerüler skleroz KBY Tübüler atrofi İntertsiyel fibrozis

27 Renal varyant Glomerüler birikim en fazla podositlerde görülür Distal tübüller daha fazla etkilenir En son proksimal tübüllerde etkilenim olur ve Fankoni Sendromu na yol açar Nefrotik düzeyde proteinüri sık gözlenmeyip, nefrotik düzeyde proteinüri olmaksızın hastaların % 23 ünde kronik renal yetmezliğe gidiş olabilir

28

29 Renal varyant Glomerüler Podositlerde Glikolipid Depolanması Distal Tübülüslerde Glikolipid Depolanması ve İntertsiyel Fibrozis

30 Renal varyant Glikolipid ile tıkanmış renal kapiller endoteli Atrofik ve hyalinize glomerüller

31 Renal varyant Glomerüllerde Glikolipid Depolanması

32 Renal varyant podosit lizozomlarında GL-3 birikimi

33 Renal varyant Distal tübül + kapiller sfingolipid birikimi

34 Renal varyant

35 Renal varyant Son dönem Böbrek Yetmezliği

36 Çocukluk Döneminde Fabry Renal Tutulumu 16 yaşında böbrek yetmezliği geliştiren olgu Nelis GF ve ark., Dig Dis Sci yaşında nefrotik sendromlu olgu Thamboo TP ve ark., Arch Pathl Lab Med, 1990

37 9 hastada Podosit ve distaltübülde çok sayıda GL-3 birikimi ve podosit hasarı 4/9 hastada mikralbuminüri albuminüri (-) 3/9 (16-18 yaş) çocukta FSGS bulundu akroparezi (+) GI, (+) oftalmolojik, (+) otonom nöropati (+) albuminüri (-) Bx podosit inklüzyonu tüm hastalarda (+), tanı için özel değil Tondel C. Et al. Am J Kidney Dis 51:767-76, 2008

38 Erişkinlerde hemen tüm hastalarda proteinüri, Mikralbuminüri bulunduğundan hastalığın ciddiyeti için ayırıcı bulgu değildir Başlangıç döneminde e- GFR Proteinüri şiddeti ilerlemenin hızını belirlemede yardımcıdır

39 Neleri bilmiyoruz? FN diğer kronik hastalıklar gibi Hipertansiyon, DM gibi yavaş ve sinsi seyirli Bx kanıtlı olgular sadece %10 Bx & klinik uyumu zayıf Klinik bulgulardan hangisi/leri depolanma ve hastalığın ciddiyetini öngörür? Hiperfiltrasyon aslında GFR kaybının hızlı olduğu olgularda bunu gizleyen bir faktördür ERT Ne zaman başlayalım? semptoma göre? Bx yoğunluğuna mutlaka bakılmalı mı? ERT cevabını hangi klinik veya laboratuarla ölçelim? Seri bx güvenli mi?

40 Bx deneyimli merkezlerde güvenli Çocuklarda genel anestezi altında önerilir Girişimsel radyologlar yaptığında daha güvenli 3/260 hasta(%1.2) hemoraji, 1/260 hasta küçük arter embolizasyonu gereken kanama Genel anestezi komplikasyonları takip edilmeli Mason KP et al. AJR192:261-65, 2009, Mauer M, Diabetes 51: ,2002

41 Bildiklerimizle ne yapabiliriz? Tanı almış hastalarda sistematik olarak 24 saatlik idrar proteinürisi bakılmalı GFR çocukta Scwartz 09 veya Counhan-Barratt, erişkinde MDRD ile takip edilmeli, İnvaziv radionüklid yöntemlerden kaçınılmalı ERT öncesi bazal GFR ve proteinüri bilinmeli Bx, GL3 birikimi azalmasını takip için altın standard Biyobelirteçler geliştirilmesi iyi bir araştırma konusu Bilinen vaka az, olguların registry grubunda takip ve tedaviye alınması veri girişini artıracaktır

42 Biyobelirteçler İdrar GL-3 düzeyi 24 saatlik idrar Spot filtre kağıdı homozigot erkek ve enzim düzeyi düşük heterozigot kadınlarda idrar GL-3 düzeyi yüksek kalıntı enzim düzeyi daha yüksek olan kadın hastalarda düşük bulunabilir İdrar GL-3 düzeyi cinsiyet, mutasyon tipi tedavi ile istatistiksel olarak anlamlı ilişkili yaş ile ilişkisiz X

43 İdrar GL-3 nereden kaynaklanmaktadır? Tübül hücresi lizozomlarında biriken GL-3 idrarda görülebilir Podositlerde GL-3 birikimi de idrara atılımı artırabilir Glomerül bariyeri bozulduğundan dolaşımdaki GL3 de doğrudan ultrafiltrata geçiyor olabilir Nefrektomi ya da Tx sonrası idrar düzeyleri azalır İyi bir biyomarker olmasını engelleyen bulgular Tanı amacıyla değerli, takip amaçlı kullanımı sorunlu ERT verilen hastaların idrarlarında ilk iki haftadan sonra belirgin düşme anti-α-galaktozidaz antikoru geliştiğinde tekrar yükselebilir Bu durumda Ab gelişimi klinik takipten öncelikli olarak öngörülebilir

44 Glomerüllerden kopan podositlerin idrarda izlenmesi kıymetli olabilir, FSGS DN, IgAnefropati, preeklampsi de yüksek bulunmuştur Sitolojik metodlarla ölçülebilir ve zaman alıcı bir işlemdir Podosit yüzey proteini podokalsin ölçümü de yapılabilir Endotel hc, parietalhc gibi başka hc tiplerinde de expresse edildiğinden yanıltıcı olabilir Podosit incelemesine ilişkin çalışmalar sürdürülmektedir, laboratuar ve inceleyene göre farklılık gösterebilir Podosit mrna PCR yöntemiyle ölçme çalışmaları sürmektedir Podosit tetkiki bx yerini tutmasa da bx sonrası takip için iyi bir marker olabilir (Podositopeni???)

45 Proteomiks: İdrar çok sayıda protein ve peptid içeren biyolojik bir sıvıdır Fabry ya da başka bir nefropatide analiz edilebilecek çok sayıda peptid araştırması sürmektedir Test olarak kabul edilmiş bir örnek yoktur. Metabolomiks: Biyolojik sıvılarda çok sayıda metabolitin nükleer MRI yöntemleryle incelenmesi halen sürmektedir Tanımlanmış bir tanı ve takip aracı yoktur

46 KBY Nedeniyle Diyaliz Uygulanan Hastalarda Fabry Prevelansı Fabry Hastası/Taranan Hasta Prevelans 9/1,903 0,47 4/1,765 0,23 1/508 0,22 6/514 1,17 4/1,516 0,26 2/2300

47 Non DM kontrol grubuna göre Fabry hastalarının diyalizde 3 yıllık yaşam beklentisi Avrupa da %60, ABD de %63 az Tsakiris et al. NDT 11(Supl7)S4-20,1996 Ojo A et al. Transplantation 69, ,2007 Fabry hastası renal tx hastalarının 5 yıllık greft yaşam beklentisi aynı olmakla beraber farklı organ tutulumu nedeniyle yaşam beklentisi düşük bulundu Mignani et al. NDT ,2008

48 Tedavi (Semptomatik) Akut ataklar Analjezik ve NSAI tedaviye cevap vermez Difenilhidantoin, gabapentin veya karbamazepine cevap var Otonomik nöropatiye bağlı GIS semptomlarında Metaklopromid etkili olabilir. TIA öyküsü olanlarda antikoagülan ve antiplatelet ajanlarla profilaksi Kardiyak ve Renal hastalarda, hipertansiyon, hiperlipidemi diğer risk faktörleri yoğun olarak tedavi edilmelidir.

49 Tedavi Enzim Replasman Tedavisi Fabry hastalığının geç prezentasyonuna rağmen patofizyoloji doğumla hatta prenatal dönemde başlamaktadır Bu nedenle etkilenmiş tüm erkek hastalarda klinik işaret ve semptomlardan biri görülür görülmez tedavi başlanmalıdır.erken dönemde enzim replasman terapiye başlanması renal, kardiyak ve nörolojik komplikasyonların gelişmesini önlemektedir. Tedavide 2 enzim kullanılmaktadır. Agalsidase ß (Fabrazyme) Agalsidase α (Replagal) 1 mg/kg 0.2 mg/kg

50 Gen Tedavisi Fabry hastalığında gen tedavisi çalışma aşamasındadır Gelecekte gen terapisi kronik progresiv multisistem tutulum ile giden bu hastalıkta alternatif tedavi yöntemi olacaktır Şaperon Tedavisi ERT etkinliğini artırıcı çalışmalar sürmektedir

51 Teşekkürler