TEDAVİ ŞANSI TANIYA BAĞLI. Dr. BAHAR AKKAYA Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji ABD.

Transkript

1 TEDAVİ ŞANSI TANIYA BAĞLI Dr. BAHAR AKKAYA Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji ABD.

2 Olgu 18 yaşında, erkek hasta Şikayet: Son bir yıldır karın ağrısı ve ayaklarda yanma Bulgu: İdrar analizinde proteinüri Akdeniz Üniversitesi Çocuk Nefroloji polikliniğine başvurdu. Ödem ve hematüri yoktu. Enfeksiyöz hastalık ve ilaç kullanımı öyküsü yoktu.

3 Öz geçmiş: İki yıl önce öğretmeninin yaptığı uyarı üzerine duyma testi yaptırmış. Sağ kulakta %48, Sol kulakta %56 duyma kaybı saptanmış. Soy geçmiş: Anne ve baba teyze çocukları. 2 abla, 1 ağabeyi vardı. Ağabeyi 30 yaşında olup duyma kaybı vardı. Ablasının el ve ayaklarında ağrı şikayeti olup gövdesinde deride pullanma ve kabuklanma şikayeti var. Babaanne 50 li yaşlarda böbrek yetmezliğinden ölmüş.

4 Fizik Muayene: Boy 165 cm, kilo 68 kg Genel durum orta, Cilt rengi sarı Baş-Boyun: Skleralar ikterik, Solunum Sistemi: Doğal Karotis üfürüm yok, LAP yok KVS: S1/S2 ritmik S1 sert, Ekoda grade 2 mitral regurjitasyon saptandı. GIS: Doğal

5 Böbrek fonksiyon testleri BUN 10 mg/dl, serum kreatinin 0.52 mg/dl serum albumin 4.35 mg/dl İdrar analizi: Ph :5.5, Dansitesi: 1012, Protein : +3 Hemoglobin: negatif, Günlük protein ekstraksiyonu 1245 mg/gün (30 mg/m 2 /saat), İdrar protein elektroforezi: %97 albumin, %3 globulin ekstraksiyonu vardı. Serum kompleman düzeyi ve inflamasyon markırları normal. Ultrasonda böbrek boyutları normal. Pelvik ektazi yok. Göz muayenesi normaldi.

6

7

8

9

10

11

12 Patoloji Raporu IF inceleme: IgA, IgG, IgM, C3, C1q, kappa, lambda (-) Böbrek bx: Fokal segmental glomeruloskleroz izlenen böbrek biyopsisi olarak raporlandı. Klinisyene Podositlerdeki köpüksü sitoplazmik değişikliklerin varlığı ve bu nedenle elektron mikroskopi incelenmesi ile korele edilerek değerlendirileceği bildirildi.

13 Toluidin blue ile podositlerde dens boyanan lipit vakuolleri

14

15 Podosit sitoplazmasında karakteristik lamine electron-dense lipid depositler

16 zebra çizgileri

17

18

19

20 Patoloji Raporu IF inceleme: IgA, IgG, IgM, C3, C1q, kappa, lambda(-) Böbrek biyopsisi: Fokal segmental glomeruloskleroz izlenen böbrek biyopsisi olarak raporlandı. Daha sonra elektron mikroskopi kesitleri değerlendirdi. Elektronmikroskopik Bulgular: Podosit sitoplazmasında ve distal tübül epitellerinde karakteristik lamine electron-dense lipid depositler görüldüğü belirtildi. Patolojik Tanı: FABRY HASTALIĞI olarak raporlandı.

21 Fabry Hastalığı- Tarihçe Dr. Johannes Fabry (solda) ve Dr. William Anderson (sağda). Johannes Fabry ( ) William Anderson ( ) (Anderson-Fabry Hastalığı /= Anjiyokeratoma corporis diffusum) 1898 yılında İngiltere'de Dr. William Anderson ve Almanya'da Dr. Johannes Fabry anjiyokeratoma olarak bilinen deri lezyonlarına sahip hastaları açıkladıkları makalelerini birbirlerinden ayrı olarak yayınlamışlardır. Hastalığın, anjiyokeratoma corporis diffusum, α- galaktosidaz A eksikliği gibi bazı farklı isimleri vardır. Yıllarca Anderson-Fabry hastalığı olarak bilinmiştir. Günümüzde sadece Fabry hastalığı olarak adlandırılmaktadır.

22 Fabry Hastalığı- Epidemiyoloji Lizozomal depo hastalıklarından biridir. Bu grupta Gaucher hastalığından sonra en sık görülen ikinci hastalıktır. Tanısını koymak zordur. Belirti ve bulguları değişkenlik gösterdiğinden, teşhisi uzun yıllar alabilir. Bu yüzden, birçok tanı konulmamış ya da yanlış teşhis edilmiş hasta olduğu düşünülmektedir.

23 Fabry Hastalığı- Epidemiyoloji Atipik ya da oligosemptomatik formlar nedeniyle Fabry hastalığının gerçek insidansı ve prevalansı bilinmemektedir. Tahmini prevalansı 1/ canlı doğum. genel toplumda insidansı 1:40,000 dir. Tüm etnik grupları etkileyebilir. Bulgu ve belirtileri bu hastalığı olan erkeklerde daima görülecektir. Genetik özellikler nedeniyle bütün kadınlar belirti ve bulguları göstermezler. Kadınlarda belirti ve bulgular, bu erkeklerden daha ileri yaşlarda gerçekleşir.

24 Fabry hastalığı- Etyoloji X e bağlı resesif geçiş gösterir. X kromozomunun uzun kolunun 22. pozisyonundaki (Xq22.1) alfa galaktozidaz A geninin(gla) mutasyonu nedeniyle ortaya çıkar. X kromozomu üzerindeki alfa-galaktozidaz(gla) geninin mutasyonu α-galaktosidaz A enzim eksikliğine globotriaosilseramidin (Gb3) patolojik şekilde birikimi ile oluşan glikosfingolipit depo hastalığıdır.

25

26 Fabry hastalığı- Etyopatogenez Globotriaosilseramid (GL3) birikimi kapiller endotel hücreler, Düz kas hücreleri Renal (podosit, tübüler ve duktus hücresi, glomerular endotel ) Kardiyak (kardiyomiyosit, fibroblast), Sinir hücrelerinde birikir dorsal root ganglia, perineurium Kornea stromasında Makrofajlarda Diğer hücrelerde birikir. Lizozamal birikim- hücre içi olay kaskadını başlatır. Küçük damar hasarı K-Ca kanal disfonksiyonu Otofagozom işlev bozukluğu Doku iskemisi KALICI KARDİYAK, RENAL ve diğer DOKULARIN FİBROZİSİ

27 ÖZETLE; α-galaktozidaz A eksikliği Glikosfingolipid birikimi Inflamasyon, fibrozis, hipoperfüzyon Organ disfonksiyonu Morbidite and mortalite

28 Fabry hastalığı- Klinik Ortaya Çıkış Çok çeşitli belirti ve bulgu Hastada bunların tamamının görülmeyişi Belirtilerin şiddetinin değişken olması Fabry hastalığının klinik olarak belirlenmesi ve teşhisi zor!!

29 Fabry hastalığı- Klinik Ortaya Çıkış Ayrıntılı aile geçmişi tanı konulmasına yardımcı Klinik tablo ( belirti ve bulgular), Mutasyona ve bunun sonucunda gelişen alfa galaktozidaz A (=agal) enziminin eksikliğinin derecesine Tutulan hücre, doku, organa Cinsiyete bağlıdır

30 Fabry hastalığı- Klinik Ortaya Çıkış Tip 1: Erkek // Çocukluk veya adolesen dönemde ortaya çıkan tablo Akroparestezi, hipohidrozis, anjiyokeratomalar, korneal distrofi Daha sonrasında progresif renal, kardiyak ve serebrovasküler hastalık gelişmesi -agal aktivitesi yok yada çok az Tip 2: Erkek // 4. dekad sonrasında, renal ve kardiyak hastalıkla ortaya çıkan tablo. Rezidüel agal aktivitesi var Heterozigot kadın hastada değişken ortaya çıkış Asemptomatik Renal Yetmezlik

31 Fabry hastalığı- Klinik Erken semptom ve bulgular Akroparestezi An/hipohidrozis El ve ayaklarda yanma, karıncalanma Terleme azlığı veya terleyememe Anjiokeratom Kornea vertisillata Gövde veya kasıklarda tipik deri lezyonları Biyomikroskopik muayenede korneal opasite İşitme kaybı Yüksek frekanslı işitme kaybı, tinnutus GİS semptomları Karın ağrısı, ishal Böbrek hastalığı Mikroalbuminüri, Proteinüri

32 Fabry hastalığı-klinik (Sistemlerin tutulumu) Kornea verticillata Yorgunluk (Fatigue) Kardiyak komplikasyonlar aritmiler ileti bozuklukları valvular disfonksiyon sol ventrikül hipertrofisi (LVH) myokard enfarktüsü kalp yetmeziği ani ölüm GI dismotilite abdominal kramp diyare abdominal şişkinlik bulantı Periferik nöropati kronik yanma şeklinde ağrı ciddi epizodik ağrı krizleri akroparestezi duyusal anomaliler Psikolojik bozukluklar (Örn. depresyon) Erken inme, TİA Duyma kaybı, tinnitus Renal komplikasyonlar GFR de düşüş (aşikar) proteinüri son evre böbrek hastalığı Hipohidroz kuru cilt sıcak, soğuk ve egzersiz intoleransı Anjiyokeratom

33 Bazal epitel ve Bowman tabakalarında sfingolipid birikimi sonucu oluşan kornea verticillata (vorteks keratopati) Fabry hastalığı için tipiktir Karakteristik deri lezyonu angiokeratomdur. Dermiste damar dilatasyonları ile birlikte vaskuler endotelyal hücrelerin kümülatif hasarına bağlı olarak gelişen yüzeyel anjiyomalar Tek başına ya da grup şeklinde olabilir

34 Fabry Hastalığında Nefropati Fabry hastalığı olan kişilerin %55 inde renal tutulum olur. Tipik olarak 30 lu yaşların ortalarında aşikâr hale gelirse de çocukluk çağında da görülebilir. Renal fonksiyon genellikle zaman içinde progresif olarak azalır ve erkek hastaların hemen hepsinde ve bazı kadın hastalarda SDBY ile sonuçlanabilir. SDBY, kronik hemodiyaliz ya da böbrek transplantasyonu yapılmadığı zaman tedavi edilmemiş erkek hastalarda ölüm nedenidir.

35 Fabry Hastalığında Nefropati Mikrovasküler hasar Podosit hasarı Tubulointerstisyel hasar (Aşikar) Proteinüri GFR de progressif azalma Son Son evre evre böbrek hastalığı

36 Fabry Hastalığında Nefropati Erken Böbrek Değişiklikleri Glomerüler hücreler, distal tübüller ve vasküler hücrelerde glikolipid birikimi Ayaksı çıkıntıların segmental etkilenmesi Glomerüler hyalinozis FSGS Tübülointersitisyel zedelenme

37 Böbrek Hastalığının Progresyonu Mikroalbuminüri,proteinüri,hiperfiltrasyon (2. dekat) İsostenüri, tübüler disfonksiyon Fibrozis, sklerozis, tübüler atrofi (3.-5. dekat) Son dönem böbrek hastalığı (4.-5. dekat)

38 Fabry Hastalığında Renal Tutulum Klasik ve Varyant Olarak Sınıflandırılır Klasik renal tutulumun önde gelen bulguları: Glomerüler hasar ve glomerüloskleroz Proteinüri, mikroalbüminüri ve hematüri Böbrek kistleri GFR de progresif azalma ***Erkeklerde yaşamın ikinci ya da üçüncü dekadlarında diyaliz veya böbrek transplantasyonu Varyant tutulum olan hastalarda klasik bulguların çoğu görülmez Tipik olarak 50 yaşından sonra geç başlangıçlı proteinüri ve SDBY Hemodiyalize giren erkeklerin % inde saptanır α-gal A gen mutasyonları E66Q, A97V, M296I ve G373D varyant hasta fenotipi ile ilişkili bulunmuştur Okur et al: Prevalence of Fabry disease among hemodialysis patients in Turkey: ERA-EDTA 2013 Annual Congress: Hemodiyaliz hastalarında Fabry hastalığı prevalansı: %0.07

39 Fabry Nefropati Böbrek Biyopsi - Işık mikroskopisi 1) Sitoplazmik vakuolizasyon globotriosilseramid (Gb-3) birikimi nedeniyle Podositlerde vakuolizasyon Glomerüler kapiller endotel hücrelerinde Tubül epitel hücrelerinde vakuolizasyon Küçük arter, arteriol endotel hücresinde Düz kas hücresinde İnterstisyel hücrelerinde 2) Mezengial alanda genişleme 3)Renal mikrovaskülatürde iskemik değişiklik Segmental glomerüloskleroz Global glomerüloskleroz Arterioler skleroz 4) İnterstisyel fibrozis 5) Tübüler atrofi

40

41 İntersitisyel fibrozis, glomerulosklerozis

42

43

44 Fabry Nefropati Böbrek Biyopsi İmmünfloresan İnceleme Immunofluoresan inceleme tipik olarak negatiftir

45 Fabry Nefropati Böbrek Biyopsi Elektron mikroskopisi

46 Zebra paterni oluşturan lipit inklüzyonları

47 Fabry Hastalığı - Prognoz Erkeklerin hemen hemen tamamı, kadınların %15-20 sinde 3-5. dekatta SDBY gelişmekte Takipte mikroalbuminüri, BUN, kreatinin, GFR kontrol edilmelidir. Morbidite ve mortalite progresif renal yetmezlik, hipertrofik kardiyomyopati, ve serebrovasküler komplikasyonlar nedeniyledir.

48 Tanı Multidisipliner Yaklaşım Gerektirir Tanı konulması enzim replasman tedavisi açısından çok önemli!!! Ancak varyantların olması, erken dönemde nonspesifik bulgular olması ortalama tanıyı 15 sene geciktirmektedir. Belirtilerin başlangıcı ile tanı arasında geçen ortalama süre yıl olmakla birlikte >20 yıllık gecikmeler sıktır. %25 inden fazlasına yanlış tanı konur.

49 Tanı Multidisipliner Yaklaşım Gerektirir Tanı konulana dek Fabry hastaları pek çok farklı uzman tarafından görülebilir. Tanıya katkısı olanlar; Nefrologlar %14 Genetik Uzmanı %10 Pediyatristler %8 Dermatologlar %7 Aile Hekimleri %5 Kardiyologlar %5 Diğerleri %51

50 Fabry Hastalığı : Tarama 1) Genel popülasyonda tarama önerilmiyor. 2) Tanı konulan hastalarda aile ağacının çıkarılması ve ailenin taranması önemlidir 3) Bir hastaya tanı konması, ailede başka hastaların da bulunmasını sağlar 4) Bir yeni endeks hastanın belirlenmesi bu ailede ortalama 5 yeni hastanın tanısını sağlar. Bu nedenle endeks hastanın tanısı sonrası aile taraması ve genetik danışmanlık mutlaka yapılmalıdır. 5) Çoğu ailede sadece bu ailede bulunan bu aileye «özel» mutasyonlar bulunur

51 KİMLER TARANMALI? Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan 50 yaşın altındaki tüm erkekler Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan ve Fabry hastalığı ile ilişkili olabilecek nedeni açıklanamayan semptomları olan tüm kadın hastalar Erkeklerde öncelikle a-gal A enzimi aktivitesinin düşük bulunması durumunda mutasyon analizi yapılması Kadınlarda öncelikli tarama metodu olarak mutasyon analizi yapılmasını tavsiye ediliyor.

52 Fabry- Genetik Danışmanlık

53 Bizim Olgumuz Anne ile baba arasında birinci derece kuzen evliliği mevcuttu. Ailenin en küçük çocuğu olan olgumuzun 1 erkek, 2 kız kardeşi var. 23 yaşındaki kız kardeşi (2G2Ç) bebeklik döneminden itibaren devam eden gövde ve ekstremitelerde pullanma ve dökülme yakınması ile beraber aralıklı olarak eller ve ayaklarda ağrı tarifliyordu. Olgunun babaannesinin de ablada görülen döküntüye benzer döküntüsü ve böbrek yetmezliği varmış ve 50 li yaşlarda kaybedilmiş. Babaanne ile anneanne kardeş olup bu ailenin üçüncü çocuğu olan erkek birey 30 lu yaşlarda tetraplejik hale gelmiş ve ağır işitme kaybı mevcutmuş.

54 Şekil: Hasta ve ailesine ait soyağacı

55 Fabry Hastalığı - Tedavi Semptomatik Tedavi Ağrı yönetimi, ACE-İ/ARB, diyaliz, böbrek transplantasyonu, kardiyak pacing, anti-depresanlar Hastalığa Spesifik Tedavi Uygulaması 2001 de başlayan Enzim replasman tedavisi (ERT)

56 Kadınlar da erkekler kadar ciddi etkilenebilir FH tanısı sonrası aile taraması genellikle etkilenmiş diğer aile bireylerine erken tanı konmasını sağlar Temel tetkik erkeklerde enzim aktivite değerlendirmesi ve (buna ilave olarak) kadınlarda mutasyon analizi Erken tanı ve tedavi ile organ hasarları engellenirken hastaların yaşam kalitesini artırmak mümkündür

57 Teşekkür ederim