Lütfen cep telefonlarınızı kapatınız

Transkript

1 Lütfen cep telefonlarınızı kapatınız

2 ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞI PROF.DR.ENVER DOLAR GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI

3 EPİDEMİYOLOJİ Alkol, Karaciğer sirozunun, batı toplumlarında birinci, ülkemizde ise ikinci önemli nedenidir.

4 Gelişmekte Olan Ülkelerde Sağlığı Bozan Risk Faktörleri Sıralaması

5 Alkol Hasarı Etkilenen ana sistemler Kalp ve kan damarları Karaciğer Pankreas Barsaklar Beyin ve periferik sinirler Kas ve kemikler Endokrin ve üreme sistemleri Kan

6 Hastalık Yükü Avrupa ve Amerika da en sık görülen siroz nedenidir AB de: 45, 000 ölüm/yıl Sirozdan olan ölümlerin %65 i Alkole bağlı ölümlerin %25% i KC Tx için ABD ve Avrupa da en önemli neden Avrupa : : 5, 716 (17%) 6

7 Ülkemizde Alkol ve KC Sirozu Etiyoloji Viral nedenler % 49 %43 %55 HBV % 57 % 43 % 46 HCV % 25 % 35 % 31 Delta % 15 % 16 % 20 HBV + HCV % 3,7 % 1,2 % 3,2 Kriptojenik % 33 %17 %16 Alkol % 11 %11 %12 Alkol+Viral % 7,4 % 8,9 %12,1

8 RİSK FAKTÖRLERİ Alkole ait olanlar Kullanılan alkolün miktarı ve süresi Alkolün alım paterni: sürekli kullanım>aralıklı kullanım Genetik ve etnik özellikler Cins: Kadın>Erkek Beslenme bozukluğu Hepatik demir miktarında artma Hepatit virusları: HBV, HCV Sigara kullanımı? Komorbid Hastalıklar Viral hepatitler İnfeksiyonlar Diabet Otoimmun hastalıklar Uyku apnesi Demir metabolizması bozuklukları Şişmanlık, insülin direnci 8

9 RİSK FAKTÖRLERİ GENETİK VE ETNİK ÖZELLİKLER LDH, ALDH ve Cy P450 2E1 genetik polimorfizm mevcuttur Sarı ve Oryantal ırk ( Çin, Japonya, Ortadoğu ) ADH hızlı ALDH yavaştır Beyaz ırk ( Avrupa, Amerika) ADH yavaş- ALDH hızlıdır HLA B8, B13, B15, B40, DR4 doku grupları ile ilişkisi vardır ALKOLÜN MİKTARI VE SÜRESİ Toplam eşik miktarı Erkek: 600 Kg, Kadın: Kg gram / gün alkol, yıl boyunca 40-60gr/gün = risk 6, 60-80gr/gün = risk 14 ALKOLÜN ALIM PATERNİ Sürekli kullanım>aralıklı kullanım

10 Çeşitli içkilerdeki alkol miktarı: BİRA = % 5-7 VOTKA = % 45 CİN = % 47 RAKI = % 40 ŞARAP = % 15 İSPİRTO = % 82 VİSKİ = % 43 Alkol miktarı (gr)= Hacim(ml) x % Alkol x 0.8

11 1 DRİNK =Ölçü İçkiden ne anlamalıyız? 15 gram alkol içeren içki miktarı %40-45 %12 %5-6

12 ALKOLÜN MİKTARI VE SÜRESİ 12

13

14

15 RİSK FAKTÖRLERİ CİNSİYET Kadınlar alkole erkeklerden daha hassastır. Gastrik ADH aktivitesi düşüktür. Alternatif yağ asit omega hidroksilasyon yolunun yetersiz kalması Alkolün kuppler hücrelerine etkisi ile daha fazla sitokin üretimi (?) DİYET/ BESLENME/ OBEZİTE Protein-Enerji Malnütrisyonu Vitaminden yoksun diyet Aşırı doymamış yağ asitleri tüketimi Obezite

16 RİSK FAKTÖRLERİ HEPATİT VİRUSLARI (HBV ve HCV) Kronik alkoliklerde HCV seropozivitesi %18-25 dir. Alkol HCV'nin replikasyonunu artırır ve HBV'ye göre daha ciddi bir kombinasyondur. Alkol+HCV: KC hasarı ve HCC fazla, sağ kalım daha kısa, genç yaş Siroz gelişme riski Alkol+HCV olanlarda Alkole göre 9 kat fazladır. HBV'nin etkisi sinerjik olmaktan çok aditif tarzdadır. HEPATİK DEMİR MİKTARINDA ARTMA Alkolün oksidasyonu esnasında demir pek çok reaksiyonu katalize eder ve takibende ortaya serbest oksijen radikalleri çıkar. Aşırı demir bu olayı hızlandırarak oksidatif hasarlanmayı arttırabilir.

17 WHO 2004 (from Rehm et al 2003)

18 ALKOL METABOLİZMASI Alkol GİS ten emildikten sonra %90dan fazlası karaciğerde metabolize olur KC e oksidasyon için gelen alkol miktarı gastrik oksidasyon, mide boşalma hızı, dağılım hacim ve portal venden hepatik alımdan etkilenir. KC de 3 major oksidasyon yolu vardır. ER deki sitozolik alkol dehidrogenaz sistemi: Esas yol Mikrozomal enzim oksitleyen (MEOS) sistemi :Yedek yol Peroksizomlardaki katalaz sistemi: Minör rolü vardır.

19 ALKOL METABOLİZMASI HEPATİK METABOLİZMA Alkol dehidrogenaz enzim sistemi Mikrozomal etanol okside edici sistem (MEOS) Katalaz sistemi GASTRİK METABOLİZMA Alkol dehidrogenaz enzim sistemi

20 ALKOL METABOLİZMASI NAD + NADH NAD NADH ETANOL ASETALDEHİT ASETAT Alkol dehidrogenaz Asetaldehit Dehidrogenez (Düşük doku Konsantrasyonu) ETANOL+O 2 +H NADPH NADP Sitokrom P450 2E1 ASETALDEHİT + 2H 2 O (Yüsek doku Konsantrasyonu)

21

22

23 23

24 PATOGENEZ 1- Redoks değişiklikleri 2- Serbest oksijen radikalleri ve lipid peroksidasyonu 3- Asetaldehit 4- İmmun yanıt ve inflamasyon 5- Otoimmünite 6- Hipermetabolizma

25 ASETALDEHİTİN ROLÜ Metabolik etkiler Mitokondriyal oksitatif fosforilasyonda bozulma Serbest amino gruplarına bağlanarak enzim inhibisyonu Mikrotubüler protein taşınmasında bozulma Oksidatif etkiler Serbest radikal aktivitesinde artma ve lipid peroksidasyonu Toksik lipid aldehidlerinin ortadan kaldırılmasına müdehale Glutathione aktivasyonunda ve antioksidan fonksiyonunda bozulma İmmünotoksik etkiler Protein-asetaldehid birikimi; immünojenik protein birikimlerinin oluşumu (neoantijen) Proinflamatuar ve profibrotik etkiler Sitokin salınımında artma Liposit kollojen üretiminin aktivasyonu

26 26

27 ALKOLİK KARACİĞER HASTALIĞINDA FİBROGENEZ 27

28 KARACİĞER HASARININ MEKANİZMASI 28

29 KLİNİK FORMLAR KARACİĞER YAĞLANMASI ALKOLİK HEPATİT KARACİĞER SİROZU

30 30

31 DOĞAL SEYİR 31

32 ALKOLİK KARACİĞER YAĞLANMASI AKH nın birinci evresi: en sık, en hafif ve reversible formudur. Yağlanma genellikle makrovezikülerdir hepatositlerin % 5 den fazlası KLİNİK Asemptomati, bulantı, iştahsızlık, sağ üst kadran ağrısı. En yaygın FM bulgusu hepatomegalidir (%90) LAB AST, ALT, ALP ve GGT de hafif yükselme. Kesin tanı KC biyopsisidir.

33 NORMAL YAĞLANMIŞ KARACİĞER ALKOLİK KARACİĞER YAĞLANMASI 33

34 ALKOLİK HEPATİT AKH nın ikinci evresi Yoğun alkol kullanımı + beslenme bozukluğu KLİNİK bulantı, halsizlik, karın ağrısı, sarılık, ishal, hepatik ensefalopati FM Hepatomegali (% 80), ateş, asit, ikter, spider anjiom, telenjiektazi LAB Lökositoz (15 20 bin), AST, ALT, ALP, GGT, bilirübin ve PT uzamıştır Kesin tanı karaciğer biyopsisi Alkol kesilmezse AKH nın üçüncü evresi ( siroz)

35 35

36 Alkolik Hepatit Doğal Seyir 36

37 ALKOLİK SİROZ Alkoliklerin yaklaşık %15'inde siroz gelişir. En sık görülen morfolojik tip mikronodüler formdur. Olguların yaklaşık %60'ında karaciğer hastalığının semptom ve bulguları vardır. Bazı hastalarda alkolik hepatit süreci kısa sürerek kısa zamanda siroz gelişebilir. Alkolün bırakılması yaşam süresinin uzamasına sebep olur.

38 ALKOLİK SİROZ Fibrosis Regenerating Nodule 38

39 ANAMNEZ Genellikle ASEMPTOMATİK Mutlaka sorgulanması gerekli hususlar : 1- Alkol kullanım öyküsü ve bağımlılık 2- Alınan alkolün cinsi, miktarı, süresi 3- En sık görülen semptomlar ve yakınmalar

40 KLİNİK BULGULAR Hafif hastalık (%) Orta ve Şiddetli hastalık (%) Total (%) Hepatomegali Sarılık Asit İştahsızlık Ensefalopati Kilo kaybı Splenomegali Ateş Enfeksiyon

41 FİZİK MUAYENE Telenjiektazi, periferik vazodilatasyon (ŞARAPÇI YÜZÜ) Spider anjiomlar Hepatomegali Dupuytren kontraktürü Palmar eritem İkter Jinekomasti Testiküler atrofi Periferk nöropati Delirium tremens, denge ve oryantasyon bozukluğu SİROZUN DİĞER FİZİK BULGULARI

42 LABORATUVAR Hemogram: Lökositoz, Makrositik anemi (MCV ) Sedimantasyon Biyokimya: AST/ALT> 1.5-2, GGT, Bilirubinler Kanama / pıhtılaşma testleri: PTZ, PTA IgA, IgG DİSKRİMİNANT FONKSİYON (DF) = 4.6x [ PTZ (sn) Kontrol]+ Bilirubin (mg/dl) DF>32 ise mortalite %50

43 Kronik Alkol Kullanımı ERKEN DÖNEM ORTA DÖNEM GEÇ DÖNEM 43

44 KARACİĞER BİYOPSİSİ AKH da Gold standart tanı yöntemidir. Karaciğer biyopsi endikasyonları Klinik teşhisin doğrulanması ve sağlamlaştırılması Hastalığın şiddetinin ve prognozunun belirlenmesi Karaciğer hastalığını oluşturabilecek, diğer nedenlerden şüphe duyuluyorsa Tedavi kararını daha net verebilmek için

45 HİSTOLOJİK BULGULAR 1- Makroveziküler yağlanma ( %60 95 ) 2- Hepatositlerde balon dejenerasyon ( %75) 3- Mallory cisimcikleri ( %70 75) Patognomonik değil 4- PMNL infiltrasyonu (%50-85) 5- Perisellüler fibrozis/mikronodüler siroz (% 50-75)

46 Mallory Body

47 TEDAVİ Karaciğer yağlanması Metadoksin Alkolik hepatit Nutrisyonel destek Kortikosteroidler Pentoksifilin Anabolik steroidler Propyltiourasil İnsülin/Glukagon D-penisilamin Colchicine (Kolşisin) İnfliximab (Remicade) Hepatoprotektif ajanlar (cyanidanol-3, thioctic asid)

48 TEDAVİ Alkolik siroz Antifibrotik ilaçlar Kolşisin Malotilate Fosfatidilkolin Antioksidan ilaçlar Silymarin S-adenosylmethionin (SAM) Karaciğer nakli

49 49

50 NUTRİSYONEL TEDAVİLER gr/kg protein ve standart aminoasit preparatları Total kalori >2000 Kcal/gün Beslenmede ilk seçenek enteral yol Multivitamin desteği Dallı zincirli aminoasit preparatlarının standart tedavide yeri yok (!)

51 KOLŞİSİN ETKİ MEKANİZMASI - KC de kollojen üretimini inhibe eder. - Kollojenaz aktivitesini arttırır - Anti-inflamatuar etki gösterir Alkolik hepatit (?) ve Alkolik sirozda mortaliteyi azaltır AKH da standart doz 1 mg/gün.

52 KORTİKOSTEROİDLER ETKİ MEKANİZMASI Anti-inflamatuar /immünsüpresif etki ENDİKASYON Şiddetli seyreden alkolik hepatit Alkolik hepatitte şiddet kavramı, 1- Diskriminant fonksiyon >32 ve MELD >21 ise 2- Hepatik ensefalopati varsa AKH da steroid dozu 4 hafta boyunca 40 mg/gün prednizolon

53 PENTOXİFYLLİNE ETKİ MEKANİZMASI Fosfodiesteraz-4 (PDE4) inhibisyonu ile intraselüler camp i arttırır Protein kinaz-a (PKA) aktivitesini stimüle eder. Tumor necrosis factor-alpha inhibe eder Sirkülasyonu arttırarak mikrovasküler hasarı azaltır. ENDİKASYON Şiddetli seyreden alkolik hepatit KS e benzer şekilde sağ kalıma katkı sağlar Doz: 4 hafta 3x400mg/gün oral kullanılır. 53

54 SİLYMARİN (Legalon) ETKİ MEKANİZMASI Membran lipid peroksidasyonunu önler. Antioksidan özellik taşır Protein sentezini stimüle eder Mast hücre stabilizasyonunu sağlar Kalsiyum metabolizmasını yavaşlatır STANDART DOZ 4 hafta süreyle 420 mg/gün

55 KARACİĞER NAKLİ Son dönem AKH nın kesin tedavi yöntemidir Nakil sonrası dönemde hastaların % 10 u yeniden alkole başlarlar. Nakil öncesi 6 aylık dönemde hastanın alkolü bırakmış olduğundan kesin olarak emin olunmalıdır

56 KC NAKLİ ABD de karaciğer naklinde başta gelen nedeni ABD de her yıl kişi alkolik sirozdan ölüyor 4000 tane karaciğer transplante edilebiliyor Alkolik sirozda transplant sonrası 1-yıllık yaşam diğer nedenlerden daha iyi olup % yıllık relaps oranı %8.2-17

57 KÖTÜ PROGNOZ İŞARETLERİ 1- Hepatik ensefalopati 2- Asit ve asit enfeksiyonları (SBP) 3- Portal hipertansiyon ve ÖVK 4- HRS ve HPS 5- Sarılık / Hiperbilirubinemi 6- PT Uzaması/Koagülopati 7-Malnutrisyon 8- İleri yaş

58 Alkolik Sirozda Komplikasyonlara Bağlı Sağkalım 58

59 PROGNOZ Prognoz hastalığı evresine göre değişir. EVRE 5 YILLIK SAĞ KALIM Yağlı karaciğer %80 Alkolik hepatit %60 Alkolik siroz % 50 Alkolik hepatit + Alkolik siroz %35 Prognoz üzerinde en etkili faktör ALKOLÜN BIRAKILMASIDIR Tüm evreler için mortalitede % azalma olur.

60 ASH-ORREGO İNDEX 60

61 Y A Ş A M % Alkole devam Alkolü kesen Tanıdan sonrası yıllar

62 62

63 KAYNAKLAR M.Feldman, L.S. Friedman, M.H Sleisenger (Eds). Sleisenger & Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management. 9th ed E.Braunwald, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo, J. L.Jameson (Eds). Harrison's Principles Of Internal Medicine.18th Ed Drazen JM, Gill GN, Griggs RC, Kokko JP, Mandel GL, Powell DW, Schafer AI. (eds.) Goldman Bennett Cecil Texbook of Medicine. 23 th Ed

64 KAYNAKLAR Enver Dolar. Klinik Karaciğer Hastalıkları. Patofizyoloji, tanı, tedavi. Nobel-Güneş Tıp kitapevi Enver Dolar. İç Hastalıkları. Nobel-Güneş Tıp kitapevi Enver Dolar. Tanısal yaklaşım ile karın muayenesi. Uludağ Üniversitesi Güçlendirme Vakfı A Özden, B Şahin, U Yılmaz, İ Soykan. Gastroenteroloji. Ankara, Türk Gastroenteroloji Vakfı Faruk Memik. Klinik Gastroenteroloji. Nobel- Güneş Kitapevi