DİYABET, İNSULİN VE ORAL ANTİDİABETİKLER. Ebru Arıoğlu İnan, PhD

Transkript

1 DİYABET, İNSULİN VE ORAL ANTİDİABETİKLER Ebru Arıoğlu İnan, PhD

2 DERSIN HEDEFLERI: Pankreastan salgılanan hormonları ve görevlerini sıralamak Diabeti tanımlamak Diabet türlerini ve özelliklerini saymak Diabet tedavisinde kullanılan ilaçları gruplandırmak İnsulin çeşitlerini saymak İnsulinin yan etkilerini ve komplikasyonlarını tanımlamak Oral antidiabetik ilaçları sıralamak Her ilaç grubuna özgü özellikleri, etki ve yan etki profilini açıklamak

3 DERSIN IÇERIĞI Pankreas hormonları Glukoz metabolizması Diabetin tanımı Diabet türleri Diabet tedavisinde kullanılan ilaç grupları İnsulin çeşitleri, özellikleri, yan etkileri Oral antidiabetik ilaçların özellikleri, yan etkileri

4 PANKREAS, LANGERHANS ADACIĞI Alfa hücrelerden, glukagon, proglukagon Beta hücrelerden, insulin, C peptid, proinsulin, amilin Delta hücrelerden, somatostatin Epsilon hücrelerden, ghrelin

5 TIP 1 DIABET Selektif beta hücre hasarı İnsulin sekresyonu hiç yoktur ya da çok azdır İmmun kaynaklı ya da idiyopatik Erken yaşta ortaya çıkar (genellikle 30 yaş öncesi) Genetik yatkınlık çok az İnsulin replasman tedavisi şart

6 TIP 2 DIABET Göreceli insulin eksikliği ile birlikte insulin etkisine doku direnci İnsulin sekresyonu vardır ama insulinin hedef dokularında direnç olduğu için insulin etkisi görülmez Yetişkin tipidir İnsulin tedavisi şert değildir, öncelikle oral antidiabetik ilaçlar kullanılır Ketozis genellikle görülmez ama infeksiyon, ilaç kullanımı (glukokortikoid vs) ya da stres sonrası ortaya çıkabilir Dehidratasyona bağlı ölümcül nonketotik hiperozmolar koma görülebilir

7 GESTASYONEL DIABET Gebelikte ortaya çıkan diabettir (görülme sıklığı %7) Gebelik haftalarda yapılan glukoz yükleme testi ile tanı konur Genellikle gebelik sonrasında normale döner Bu hastaların ileriki yaşamlarında tip 2 diabet olma olasılığı fazladır

8 DIABETES INSIPIDUS 1.nörojenik: antidiüretik hormon (ADH) eksikliği sonucu 2.nefrojenik:ADH etkisine böbreklerin duyarlılığının kaybolması sonucu 3.gestajenik:hamilelikte ADH eksikliği sonucu 4.dipsojenik:aşırı susama ve sıvı tüketimi sonucu

9 PREDIABET Açlık kan şekeri: mg/dl 75g OGTT sonucu 2.saat kan şekeri mg/dl HbA1C % dur

10 DIABET Açlık kan şekeri 126mg/dl ve üstüdür 75g OGTT sonucu 2.saat kan şekeri 200mg/dl den fazladır HbA1C %6.5 ya da daha fazladır Rastgele kan şekeri değeri 200mg/dl ya da üstüdür

11 DIABETIN KOMPLIKASYONLARı Periferal nöropati İnme Kalp krizi Pariferik arter hastalığı Diabetik retinopati Katarakt Glokom Diabetik ayak Diabetik nefropati

12 Tip 1 diabet tedavisi insulin ile yapılır İnsulini Banting ve Best adlı araştırıcılar 1916 yılında bulmuştur

13 İNSULİN SEKRESYONU Beta hücreye GLUT2 aracılığıyla glukoz alınır, bu glukoz glukokinaz enzimi ile glukoz-6-fosfata dönüşür, oluşan ATP sonucu ATP duyarlı K+ kanalları kapanır, depolarizasyon olur, Ca++ kanalları açılır, hücre içine Ca++ girer, böylece insulin salgılanır

14 DOLAŞIMDA INSULIN 5-15 μu7ml (30-90pmol/L), sağlıklı bireyde Beslenme sonrası 60-90μU/ml ye ( pmol/L) yükselir

15 İNSULİN YIKIMI Karaciğer ve böbrekte yıkılır Karaciğer %60 nı temizler Böbrekler %35-40 nı temizler

16 İNSULİN RESEPTÖRÜ Birçok dokunun membranında insulin reseptörü bulunur İnsulin reseptöre pikomolar düzeyde ve yüksek afinite ile bağlanır Reseptörün kovalent bağ ile bağlı iki heterodimeri bulunur, her birinde hücredışı bir α ünitesi bir de membrana gömülü β ünitesi bulunur β ünitesinin tirozin kinaz özelliği vardır α ünitesine insulin bağlanması reseptörü aktive ederek konformasyonel değişime yol açar, β ünitelerinin birbirne yaklaşmasını sağlar, β ünitesindeki tirozin bölgeleri fosforillenir, tirozin kinazlar sitoplazmik proteinlere yönlenir

17 IRS (INSULIN RESEPTÖR SUBSTRAT) IRS, tirozin kinazlar ile fosforillenen sitoplazmik proteinlerin başında gelir Fosforile olduktan sonra IRS enerji metabolizmasında yer alan diğer kinazları aktive eder Aynı zamanda mitojenik yolakları da uyarabilirler (Ras, MAPK sistem )

18 İNSULİNİN HEDEF DOKULARI Karaciğer Çizgili kas Yağ dokusu

19 İNSULİNİN ETKİLERİ Karaciğerde: Glikojenolizin inhibisyonu Yağ asidi ve aminoasitlerin ketoasitlere dönüşümünün inhibisyonu Aminoasitlerin glukoza dönüşümünün inhibisyonu Glukozun glikojene çevrilerek depolanması Trigliserid sentezinin ve VLDL oluşumunun artması

20 İNSULİNİN ETKİLERİ Çizgili kasta: Protein sentezinin artması Aminoasit transportunun artması Ribozomal protein sentezinin artması Glikojen sentezinin artması Glukoz transportunun artması

21 İNSULİNİN ETKİLERİ: Adipoz dokuda: Trigliserid depolanmasının artması

22 İNSULİN SEKRESYONU UYARANLARI Humoral: glukoz, mannoz, arjinin, yağ asitleri, aminoasitler Hormonal: glukagon, GLP-1, GIP, kolesistokinin, gastrin Nöral: beta adrenerjik stimulasyon, vagal stimulasyon İlaçlar: sulfonilureler, meglitinidler, nateglinid, isoprenalin, astilkolin

23

24 Complication of Insulin Therapy Hypoglycemia Insulin allergy Immune insulin resistance Lipodystrophy Increased cancer risk

25 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions INSULINS Rapid acting: Lispro, aspart, glulisine, inhaled regular Short acting: Regular Intermediate acting: NPH Long acting: Detemir, glargine Activate insulin receptor Reduce circulating glucose Type 1 and Type 2 Diabetes Parenteral (sc or iv) Toxicity: hypoglycemia, weight gain, lipodistrophy (rare)

26 Drugs That Primarily Stimulate Insulin Release by Binding to the Sulfonylurea Receptor Drugs That Primarily Lower Glucose Levels by Their Action on the Liver, Muscle and Adipose Tissue Drugs That Affect Absoprtion of Glucose Drugs That Mimic Incretin Effect or Prolong Incretin Action Sodium-Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors Other Hypoglycemic Drugs Sulfonylureas, Meglitinide Analogs Biguanides, Thiazolidinediones α-glucosidase inhibitors GLP-1 agonists, DPP-4 inhibitors SGLT2 inhibitors Pramlintide, Colesevelam HCL, Bromocriptine

27 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions SULFONILUREAS Glipizide Glyburide Glymepride Gliclazide Insulin secretagogues: Close K + channels in beta cells Increase insülin release Reduce circulating glucose in patient with functioning beta cells Type 2 Diabetes Orally active Duration h Toxicity: Hypoglycemia, weight gain Tolazamide, tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide: Older sulfonylureas, lower potency, greater toxicity; rarely used

28 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions MEGLITINIDE ANALOGS; D- PHENYLALANINE DERIVATIVE Repaglinide, nateglinide Mitiglinide Insulin secratagogue: Similar to sulfonylureas with some overlap in binding sited In patients with functioning beta cells, reduce circulating glucose Type 2 Diabetes Oral Very fast onset of action Duration 5-8 h, nateglinide<4 h Toxicity: Hypoglycemia

29 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions BIGUANIDES Metformin Activates AMP kinase Reduces hepatic and renal gluconeogenesis Decreases circulating glucose Type 2 Diabetes Oral Maximal plasma concentration in 2-3 h Toxicity: GI symptoms, lactic acidosis (rare) Cannot use if impaired rebal/hepatic function, congestive heart failure (CHF), hypoxic/acidotic states, alcoholism

30 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions ALPHA- GLUCOSIDASE INHIBITORS Acarbose, miglitol Voglibose Inhibit intestinal α- glucosidases Reduce conversion of starch and disaccharides to monosaccharides Reduce postprandial hyperglycemia Type 2 Diabetes Oral Rapid onset Toxicity; GI symptoms Cannot use if impaired renal/hepatic function, intestinal disorders

31 Subclass, Drug THIAZOLIDINEDIONS Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions Poglitazone, rosiglitazone Regulate gene expression by binding to PPAR-γ and PPAR-α Reduce insülin resistance Type 2 Diabetes Oral Long acting (> 24 h) Toxicity; Fluid retention, edema, anemia, weight gain, macular edema, bone fractures in women Cannot use if CHF, hepatic disease

32 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions GLP-1 RECEPTOR AGONISTS Exenatide, liraglutide, albiglutide, dulaglutide Analog of GLP-1: Binds to GLP-1 receptors Reduce post meal glucose excursions: Increase glucose mediated insulin release, lower glucagon levels, slow gastric emptying, decrease appetite Type 2 Diabetes Parenteral (sc) Toxicity; Nausea, headache, vomiting, anorexia, mild weight loss, pancreatitis, C-cell tumors in rodents

33 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions DPP-4 INHIBITORS Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, vildagliptin Blocks degredation of GLP-1, raises circulating GLP-1 levels Reduce post meal glucose excursions: Increase glucose mediated insulin release, lower glucagon levels, slow gastric emptying, decrease appetite Type 2 Diabetes Oral Half life ~ 12 h 24 h duration of action Toxicity: Rhinitis, upper respiratory infections, headaches, pancreatitis, rare allergic reactions

34 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions SGLT2 INHIBITORS Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin Block renal glucose resoption Increase glucosuria, lower plasma glucose levels Type 2 Diabetes Oral Half life ~ h Toxicity: Genital and urinary tract infections, polyuria, pruritus, thirst, osmotic diuresis, constipation

35 Subclass, Drug Mechanism of action Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions ISLET AMYLOID POLYPEPTIDE ANALOG Pramlintide Analog of amylin: Binds to amylin receptors Reduce post meal glucose excursions: Lowers glucagon levels, slows gastric emptying, decreases appetite Type 1 and Type 2 Diabetes Parenteral (sc) Rapid onset Half life ~ 48 min Toxicity: Nausea, anorexia, hypoglycemia, headache

36 Subclass, Drug BILE ACID SEQUESTRANT Colesevelam HCL Mechanism of action Bile acid binder: Lowers glucose through unknown mechanism DOPAMINE AGONIST Bromocriptine D 2 receptor agonist: Lowers glucose through unknown mechanism Effects Clinical application Pharmacokinetics, Toxicities, Interactions Reduces glucose levels Reduces glucose levels Type 2 diabetes Type 2 diabetes Oral 24 h duration of action Toxicity: Constipation, indigestion, flatulence Oral 24 h action Toxicity: Nausea, vomiting, dizziness, headache

37 Glukoneogenezi artırır Ketogenezi artırır Depo glikojenin katabolizmasını artırır Kalpte potent bir inotropik-kronotropik etkiye sahiptir (camp artışı üzerinden), beta AR agonistlerine benzer etki gösterir Yüksek dozları barsakta gevşeme yapar

38 Clinical Uses of Glucagon Severe Hypoglycemia Beta-Adrenoceptor Blocker Overdose Endocrine Diagnosis Radiology of the Bowel