Romatoid Artrit Patogenezinde SitokinAğı Prof. Dr. Ahmet Gül İ. Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı
Romatoid Artrit Kronik simetrik poliartrit q Eklemde İnflammasyon Kıkırdak ve kemik doku kaybı
Romatoid Artrit Kronik sinovit q İnflammatuar hücre infiltrasyonu q Sinoviyal hipertrofi Pannus oluşumu
Romatoid Artrit Erozif artrit
Romatoid Artrit Ekstra-artiküler tutulum
Romatoid Artrit Etyopatogenez? ARANIYOR q q q q Genetik yatkınlık Çevresel faktörler Kronikleşmeye neden olan faktörler Yapısal hasara katkıda bulunan faktörler q... Romatoid artrite neden olmak suçundan aranıyor Bulana Nobel Ödülü verilecek
İmmün Yanıt Yabancı-Zararlı İmmün sistem hücreleri ve molekülleri
İnflammasyon www.inflammation.dk
Romatoid Artritte İnflammasyon Choy, Panayi. NEJM 2001; 344: 907-16.
Doğal + Edinsel İmmün Yanıt N Engl J Med 2000; 343: 338-44.
Romatoid Artrit ve Sitokinler McInnes IB, Liew FY. Nature Clin Prac Rheum 2005
Sitokinler Hücreler arası iletişimi sağlayan bir grup proteinin ortak adıdır Hormonlara benzer görevleri vardır
Sitokinlerin Etkileri Hücrelerin büyüme-gelişmesi, Hücre farklılaşması Programlı hücre ölümü (apoptoz) İnflamasyon İmmün yanıt Fibrozis Diğerleri
Sitokin Dengesi O Shea et al. Nature Rev Immunol 2002; 2: 1-9
Th1 ve Th2 hücreleri Th0 Hücresel immün yanıt (hücre içi organizmalar) IL-2 IFN-g IL-12 Tip 1 Tip 2 Th1 Th2 IL-4 IL-5 IL-10 Hümoral yanıt (parazitler) Th3 Tr1 TGF-b, IL-10
Sitokin Dengesi ve İnflamasyon O Shea et al. Nature Rev Immunol 2002; 2: 1-9
Sitokin Dengesi O Shea et al. Nature Rev Immunol 2002; 2: 1-9
Sitokinlerin Etkileri Pleiotropi q Bir sitokin birden fazla hücre üzerinde etkili olabilir (INFα/β) Etki paylaşımı (örtüşme) q Farklı sitokinler aynı etkiye neden olabilirler (IL-1 ve TNF, IFNα/β ve IFNγ) Sinerji Antagonizm
Romatoid Artrit Patogenezi Firestein G. Nature 2003; 423: 356-61
Romatoid Artrit ve Sitokinler McInnes IB, Liew FY. Nature Clin Prac Rheum 2005
Romatoid Artritte Sitokin Ağı Firestein G. Nature 2003; 423: 356-61
Romatoid Artritte Sitokin Ağı Kirwan JR. A&R 2004; 50: 1-4.
TNF nin İnflammasyon Kaskadındaki Yeri Monosit / Makrofaj TNF IL-1 Proinflammatuar Sitokinler IL-6, IL-8, GM-CSF Brennan et al. Lancet 1989; 2: 244-7
MoA ile TNF NötralizasyonuN Makr krofaj veya uyarılm lmış T-hücresi TNF resept eptörü Hedef hücreh
Romatoid Artrit ve Anti-TNF Tedaviler Kombine tedavi ile yanıtlar q ACR20 %60-70 q ACR50 %40-50
TNF nin İnflammasyon Kaskadındaki Yeri Monosit / Makrofaj TNF IL-1 Proinflammatuar Sitokinler IL-6, IL-8, GM-CSF
Romatoid Artrit ve Anti-IL1 Tedaviler IL-1 Blokajı q RekombinanIL-1RA (Anakinra) q IL-1Trap q Anti-IL1 Tedavi yanıtı q ACR20 %38-46
Romatoid Artrit ve Anti-Sitokin Tedaviler Heterojen hasta grubu q Patogenez farklılıkları var q Hastalık / İnflammasyon evresi değişken q İnflammasyon şiddeti / özellikleri farklı Konağa ait değişkenler Çevreye ait değişkenler İnflammatuar / Anti-inflammatuar denge İnflammasyon doku hasarı eşitsizliği
Romatoid Artrit ve Sitokin Ağı Monosit / Makrofaj TNF IL-1 Proinflammatuar Sitokinler IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, LT, MIF, Resisitin, IFN-g, IFN-a, HMGB1, GM-CSF, M-CSF, FGF, VEGF
Romatoid Artrit ve Sitokin Ağı Monosit / Makrofaj TNF IL-1 Proinflammatuar Sitokinler IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, LT, MIF, Resisitin, IFN-g, IFN-a, HMGB1, GM-CSF, M-CSF, FGF, VEGF
Romatoid Artrit ve IL-6 Nishimoto et al. ARD 2000; 59: 21-7
Romatoid Artrit ve IL-6 IL-6 + gp80 (IL-6R) gp130 Özellikle mononükleer hücrelerden ve sinoviyal fibroblastlardan q Pannus oluşumuna katkı q Kemik oluşumunun engellenmesi ve kemik yıkımında artış Anti-IL6 Anti-IL6R (MRA)
Romatoid Artrit ve IL-6 Yüksek doz MRA (8mg/kg) ve MTX kombinasyonu ile q ACR20 %74-78 Choy et al. A&R 2002; 46: 3143-50. Nishimoto et al. A&R 2004; 50: 1761-9.
Romatoid Artrit ve IL-6 Yüksek doz MRA (8mg/kg) ve MTX kombinasyonu ile q Tüberküloz riskinde artış yok q Karaciğer enzimlerinde yükselme q Lipid profilinde bozulma
Romatoid Artrit ve Sitokin Ağı Monosit / Makrofaj TNF IL-1 Proinflammatuar Sitokinler IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, LT, MIF, Resisitin, IFN-g, IFN-a, HMGB1, GM-CSF, M-CSF, FGF, VEGF
Romatoid Artrit ve IL-15 IL-15 + IL-15 α reseptör zinciri + IL-2R β zinciri + ortak γ zinciri Ana kaynak makrofajlar T hücrelerinde proliferasyon, migrasyon, Th1 farklılaşması NK hücrelerinin uyarılması Nötrofil aktivasyonu Makrofajlardan TNF, IL-1 ve IL-6 salgılanmasının uyarılması Osteoklast farklılaşması
Romatoid Artrit ve IL-15 McInnes IB, Liew FY. Nature Clin Prac Rheum 2005
Romatoid Artrit ve IL-15 Anti-IL15 q IL-15R α zinciri q CRB-15 mutant füzyon proteini (IL-15R ne bağlanır, ama sinyal iletisi oluşturmaz) q Anti-IL-15 monoklonal antikor (HuMax-IL15, AMG714) ACR20 yanıtı %63
Romatoid Artrit ve Anti-Sitokin Tedaviler Aday sitokinler q IL-18, IL-12, IL-17, HMGB1,... Aday tedaviler q Uygun kombinasyonlar Sebebe yönelik tedaviler? + Anti-inflammatuar q q Farklı inflammasyon evrelerine özgü İnflammasyonunözelliklerine özgü (bireysel?) Kronikleşmeyi engelleyici
www.behcet2006.org