T.C. BEZM-İ ALEM VALİDE SULTAN VAKIF GUREBA EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF KARD.DR.NAİL ERHAN

T.C. BEZM-İ ALEM VALİDE SULTAN VAKIF GUREBA EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF KARD.DR.NAİL ERHAN AKUT KORONER SENDROM; OLUŞAN DOKU HASARININ AKUT FAZ PROTEİNLERİNDEN PLAZMA FİBRİNOJENİ İLE İNDİREKT DEĞERLENDİRİLMESİ İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ DR.SERKAN ELARSLAN İSTANBUL 2006

YILLAR SÜREN EĞİTİM VE ÖĞRETİM SÜRECİ SIRASINDA BANA DESTEK OLAN AİLEME, HEKİMLİK SANATININI USTA ÇIRAK İLİŞKİSİ İÇERİSİNDE BANA ÖĞRETEN BİRİNCİ DAHİLİYE SERVİSİ KLİNİK ŞEFİ KARD.DR.NAİL ERHAN A VE İKİNCİ DAHİLİYE SERVİSİ KLİNİK ŞEFİ DOÇENT DR.TUFAN TÜKEK E, EĞİTİMİME KATKISI OLAN HERKESE TEŞEKKÜRÜ BİR BORÇ BİLİRİM. DR SERKAN ELARSLAN

İÇİNDEKİLER Sayfa Özet 1-2 Giriş 3-15 Materyal-Metod 16-21 Bulgular-Sonuçlar 22-26 Tartışma 27-29 Kaynaklar 30-39

ÖZET Akut koroner sendrom; miyokardın akut iskemisi ile meydana gelen bir dizi klinik tabloyu içermektedir. Oluşumundaki temel patofizyolojik mekanizma damar duvarında meydana gelen aterosklerotik süreçtir. İnflamasyon ve intimal zedelenmenin, koroner ateroskleroz gelişimindeki başlıca aracı maddeler olduğu kabul edilir. Miyositlerin geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz hasarı önce yaygın bir inflamatuvar yanıtı, daha sonra da inflamasyonun aracı maddelerinin salıverilmesini başlatır. İnflamasyona duyarlı proteinlerin artışı bu aracı maddelere bir yanıt olarak gerçekleşir. Bu çalışmanın amacı; aterosklerozun en önde gelen komplikasyonu olan akut koroner sendromda akut inflamasyonu gösteren fibrinojenin rolünü irdelemektir. Bu amaçla akut faz proteini olan fibrinojenin plazma düzeyi kararsız angina pektoris, akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü, akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanılı hastalarda incelendi. Oluşan doku hasarı akut faz proteinlerinden plazma fibrinojeni ile indirekt olarak değerlendirdi. Hastanemiz koroner yoğun bakım ünitesinde Ocak 2005 ve Mart 2005 tarihleri arasında akut koroner sendrom tanısı ile takip edilen 45 erkek (yaş:56,33±10,38 yıl), 18 kadın (yaş:58,06 ±9,98 yıl) hasta çalışmaya dahil edildi. Akut koroner sendrom nedeniyle koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan hastaların %61,9 u akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) (n:39), %27 si akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) (n:17) ve %11,1 i kararsız angina pektoris (UA) (n:7) tanısı ile takibe alındı. Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanısı ile takip ve tedavisi düzenlenen 13 hastaya trombolitik tedavi olarak protokole uygun biçimde intravenöz streptokinaz, 13 hastaya intravenöz tpa infüzyonu uygulandı. Toplam 39 hastanın 13 adetine kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanmadı. Hastaların demografik verileri ve ilk 24 saat içinde kaydedilen plazma fibrinojen düzeyleri bilgisayar ortamında SPSS kullanılarak değerlendirildi. Clauss clotting metodu fibrinojen ölçüm yöntemi olarak belirlendi. Grupların tedavinin birinci gününde

venöz kan örneklerinde ölçülen plazma fibrinojen düzeyi Kruskal Wallis varyans analizi kullanılarak karşılaştırıldı. Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanısı ile takip edilen hastaların ortalama fibrinojen düzeyi 355,54±226,39 mg/dl, akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) tanılı hastalarda ortalama fibrinojen düzeyi 602,35±204,81 mg/dl ve kararsız angina pektoris (UA) tanılı hastalarda ortalama fibrinojen düzeyi 362,57±146,87 mg/dl tespit edildi. Gruplar arasında istatistiksel olarak belirgin fark gözlendi ( p< 0,001). Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanılı hastalarda trombolitik tedavi olarak protokole uygun biçimde intravenöz streptokinaz infüzyonu uygulanan grupta ortalama fibrinojen düzeyi 225,08±215,62 mg/dl, intravenöz tpa infüzyonu uygulanan grupta ortalama fibrinojen düzeyi 339,08±189,24 mg/dl ve kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanmayan grupta ortalama fibrinojen düzeyi 502,46±194,63 mg/dl ölçüldü. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi (p < 0,05). Plazma fibrinojeni oluşan inflamatuvar yanıtın büyüklüğüne bağlı olarak artar. Oluşan inflamatuvar yanıt doku hasarının büyüklüğü ile ilişkilidir. Akut koroner sendromda hastaların tanılarına göre farklı plazma fibrinojen düzeylerinin tespit edilmesi farklı boyutlarda doku hasarının olduğunu göstermektedir.

GİRİŞ Akut koroner sendrom aterosklerozun ana trombotik komplikasyonudur ve ateroskleroz gelişmiş ülkelerde en önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir (1). Akut koroner sendrom terimi miyokardın akut iskemisi ile meydana gelen bir dizi klinik tabloyu içermektedir. Oluşumundaki temel patofizyolojik mekanizma rüptüre aterosklerotik plak üzerinde trombosit ve fibrinden zengin trombüs oluşumudur. Plak rüptürü meydana geldiğinde yeterli miktarda trombojenik madde açığa çıktığı zaman koroner arter lümeni fibrin, trombosit kümesi ve eritrositlerden oluşan trombüs tarafından tıkanır (2). Akut koroner sendromlar; tedavi yaklaşımları ve prognozları yönünden belirgin farklar gösterebilmesi nedeniyle hastaları değerlendirmek için klinik pratikte uygulama kolaylığı açısından elektrokardiyografiye dayalı bir sınıflama yapılmıştır. Plak rüptürü progresif seyri ile tamamen oklüzif bir trombüse dönüşerek tipik olarak elektrokardiyografide ST segment elevasyonu ile sonuçlandığında, ventriküler duvarda duvar kalınlığının tamamını içeren nekroza neden olur. Nihayetinde transmural miyokard infarktüsüne neden olarak sıklıkla takip elektrokardiyografilerde Q dalga oluşumu gözlenir. Küçük bir grupta bu olay Q dalgasız miyokard infarktüsü ile de sonuçlanabilir. Koroner arter lümeninde tam tıkanmaya neden olmayan, tipik olarak elektrokardiyografide ST segment depresyonu ve / veya T dalga değişikliği ile kendini gösteren, trombosit miktarı fibrine göre daha fazla olan trombüs; kararsız angina pektoris veya Q dalgasız miyokard infarktüsüne yol açar. İskemi 20 dakikadan daha kısa süreli gerçekleştiğinde ventriküler duvardaki nekroza ait biyokimyasal markerler veya kalıcı elektrokardiyografik değişiklikler meydana gelmez. Bu durum kararsız angina pektorisi açıklar. Klinik olarak nekroza ait deliller, kardiyak spesifik troponin T veya I kanda ölçülebildiği zaman olay Q dalgasız miyokard infarktüsü olarak adlandırılır. Ancak çok küçük bir grupta olay Q dalgası oluşumu ile de sonlanabilmektedir (3).( Şekil 1)

Akut koroner sendrom ST elevasyonsuz ST elevasyonlu Kararsız angina pektoris Q dalgasız miyokard infarktüsü Q dalgalı miyokard infarktüsü Şekil 1 Akut koroner sendromun elektrokardiyografik sınıflandırılması Akut koroner sendrom patofizyolojik olarak her zaman aterosklerotik plak zemininde oluşur. Aterom plağının gelişimi iki fazda olmaktadır. Yavaş ve sessiz dönem olan faz 1 de plak materyalinin gelişmesi yaşamın birinci dekadından itibaren başlar. Bu süreç uzun yıllar almaktadır. Hızlı ilerleme dönemi olan faz 2 de değişik faktörler aterosklerotik plağın yırtılmasına neden olarak trombojenik içeriğin kan ile temasına ve dolayısıyla trombojenik sürecin başlamasına neden olur. Plak içeriğinin kan ile teması sonrasında trombosit aktivasyonu olur ve bunu takiben birbirinin devamı olan bir süreç olarak trombosit adezyonu, agregasyonu ve koagülasyon sisteminin aktivasyonu izler. Damarlarda oluşan darlığın derecesi, hem yırtılan plağın ve hem de bunu sonucunda oluşan trombüsün büyüklüğüne bağlıdır (4).

Normal arter duvarı üç tabakadan meydana gelmektedir. En içte yer alan tabaka kan elemanları ile sürekli temasta olan intimadır. Tek sıra halinde dizilmiş endotel hücreleri, bunları destekleyen subendotelyal matriks ve bazal membran intimayı meydana getirir. Aterosklerotik lezyonların meydana geldiği tabaka intima tabakasıdır. Orta tabakaya medya adı verilir. Kollajen, elastik lifler ve glikozaminoglikanlardan oluşan bir matriks içerisinde konsantrik olarak dizilmiş düz kas hücrelerinden meydana gelmektedir. En dışta adventisya tabakası bulunur. Gevşek bir bağ dokusu yapısındaki bu tabaka boyuna dizilmiş kollajen liflerden, vaza vazorumdan ve sinir liflerinin uç kısımlarında oluşur (4). Damar duvarında aterosklerotik plak gelişimi birçok farklı ancak birbirleri ile yakından ilişkili kompleks patofizyolojik olayların bir sonucu olarak gelişir. Endotelyal hücreler insan vücudunda tüm vasküler yatağın iç kısmını çevreleyen vücudun en büyük dokusudur. Normal endotel yarı geçirgen bir bariyer olarak görev yapar (5,6). Damar sistemi içerisinde kan elemanları ile damar duvarı arasında yer alır. Kanın vasküler yatak içerisinde akışkanlığını sağlayan non-trombojenik bir yüzeydir (7). Birçok vazoaktif maddenin sentezinden sorumlu metabolik olarak aktif bir dokudur (8,9,10). Endotelyal hücreler ayrıca prokoagülan özelliklere de sahiptir (11). Endotel disfonksiyonu aterosklerotik plak gelişiminde ilk temel basamağı oluşturur. Endotelyal hücreler hücre yüzeylerinde birçok farklı molekül için reseptörlere sahiptir. Düşük molekül ağırlıklı lipoprotein (LDL) reseptörleri bunlardan biridir (12). LDL reseptörlerine bağlanan düşük molekül ağırlıklı lipoproteinler endotel hücreleri tarafından hücre içerisine alınır ve endotel boyunca taşınır. Endotel hücrelerinin LDL reseptörlerine bağlanan düşük molekül ağırlıklı lipoproteinleri okside etmesini takiben makrofajlar tarafından fagosite edilen okside LDL köpük hücrelerinin oluşumuna neden olur. Lezyon ilerledikçe hücre dışında da lipid birikmeye başlar. Özellikle ölen makrofajlardan açığa çıkan kolesterol esterleri bu lipidlerin ana kaynağıdır. Aterosklerotik plak makroskopik olarak görünür hale gelmiştir. Yüzeyi düz ve hafif lümene doğru kabarmış

olup zengin lipid içeriğinden dolayı yağlı çizgiler şeklinde görülür (13). Sıvı haldeki kolesterol esterleri aterom içeriğinin yumuşak olmasına, kolesterol kristalleri ise sert olmasına neden olur. Lipid düşürücü tedavi, özellikle statin kulanımı ateromatöz içerikteki kolesterol esterlerini uzaklaştırarak kolesterol kristallerinin göreceli olarak artmasına neden olur, dolayısıyla plağın sertleşmesini, stabilleşmesini sağlayarak akut koroner sendromların oluşmasını engelleyebilir. Olgunlaşmış aterom plağında lipid çekirdeğinin üstü düz kas hücreleri ve onların ürettiği bağ dokusundan oluşan bir fibröz kapsül ile örtülüdür. Aterosklerotik plağın fibröz kapsülünün mekanik gücü ve stabilitesinden kollajen içeriği ve kalınlığı sorumludur. Fibroz kapsül ne kadar kalın ise plak o kadar stabil, fibröz kapsül ne kadar ince ise plak o derece yırtılmaya yatkındır. Plak yırtılması genellikle aterosklerotik plağın uzun sürede tamamlanan gelişiminin sessiz fazında olmaktadır. Plak yırtılması yüzeyel ya da derin olabilir. Akut koroner sendromlarda hastaların 1/3 lük kısmında plağın yüzeyel yırtılmasından, plağın yüzeyel erozyonu sorumludur. Bu fenomenin oluşmasında lipid yönünden zengin hassas bir plağın varlığına gerek yoktur. Endotel hücrelerinin yok olması ile açığa çıkan bazal membranda bulunan nonfibriller kollajen trombositleri aktive eder. Bazal laminada bulunan von Willebrand faktörün trombosit üzerindeki glikoprotein reseptörüne bağlanması ile trombosit agregasyonu oluşur. Yüzeyel erozyona neden olan endotel hücre kaybının mekanizmasının apoptotik hücre ölümüne bağlı olabileceği ya da metalloproteinazların endotel hücrelerinin komşu bazal lamina ile olan bağlantılarını yok ederek endotel hücrelerinin deskuamasyonuna neden olmasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Derin plak yırtılması akut koroner sendromların 2/3 ünden sorumludur. Fibröz kapsülün yırtılması sonucunda açığa çıkan trombojenik maddeler koagülasyon faktörleri ile temas ederek en güçlü prokoagülan olan doku faktörü ve faktör VII yi aktive ederek koagülasyon kaskatını başlatır.

Aterosklerotik plağın yırtılması ile beraber trombüsü oluşturacak bir dizi olay başlar. Plağın yırtılmasını takiben subendotelyal matriks içeriğinin kan ile teması sonucu trombosit membranındaki reseptörler, buradan açığa çıkan çeşitli adezyon kuvvet moleküllerinin etkileşimi ile yüzeye yapışır. Trombositlerin yırtık ve ona komşu hasarlı endotelyal yüzeye yapışması, trombotik sürecin ilk aşamasıdır. Subendotelyal matriksten açığa çıkan ve bu süreci başlatan adezyon moleküllerinden en önemlileri fibronektin, vitronektin, kollajen ve von Willebrand faktördür. Trombositlerin aktivasyonu; aynı zamanda ADP, tromboksan A2, epinefrin, trombin gibi maddeler trombositlerde sitozolik kalsiyumda artışa, hücre membranında değişikliklere, proteinlerde fosforilasyona ve trombosit yüzeyinde aktive olmasını sağlayacak şekilde glikoprotein reseptörlerinde değişikliklere yol açar. Trombosit yüzeyindeki glikoprotein yapısındaki reseptörlerin aktivasyonu başta fibrinojen ile trombositler arasında köprü oluşturulmasına neden olur. Böylece yırtılan plaktaki trombosit kümesi büyümeye başlar. Aktive olan trombositler yüzeylerinde faktör X u aktive ederek intrensek ve ekstrensek mekanizmaların ortak yolunu başlatır. Daha sonra protrombinaz kompleksinin aktive olmasıyla protrombin trombine dönüşerek fibrinojenin fibrin haline dönüşmesini sağlar. Ayrıca ateromatöz materyalden açığa çıkan doku faktörü ekstrensek pıhtılaşma mekanizmasını da aktive ederek trombin oluşmasını sağlamaktadır. Trombin trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu kuvvetle uyararak trombüsün büyümesinde rol oynar. Diğer taraftan aktive olmuş trombositlerden açığa çıkan vazoaktif maddeler güçlü vazokonstriksiyona neden olur. Bu durum hem trombositlerin daha fazla aktivasyonuna yol açar hem de koroner arter lümeninde kan akımında yavaşlamaya neden olarak kan elemanlarının kümelenmesine yol açar. Plağın yırtılan bölgesi trombosit, distali ve proksimali ise eritrositlerden zengindir (4).Şekil 2

İNTRENSEK YOL Kollajen EKSTRENSEK YOL Doku hasarı HMW kininojen Prekallikrein XII XI XIIa XIa Plak rüptürü IX IXa VII Doku faktörü Xa, Va, PL, Ca Protrombin Trombin Fibrinojen Fibrin Şekil 2 Koagülasyon sisteminin şematik diyagramı

Birçok çalışma aterosklerozda lipidlerin, lipoproteinlerin, hipertansiyonun, diabetes mellitusun, sigara tiryakiliğinin rolü olduğunu göstermesine ek olarak endotel hasarının, düz kas hücrelerinin proliferasyonunun ve inflamasyonun da rol oynadığını göstermektedir (14,15). İnflamasyon; aterosklerotik lezyonların ilerlemesine öncülük eden bir proses olup (16) başlıca üç safhadan oluşur: İnflamasyon bölgesine kan sağlanmasında artış, kılcal geçirgenlikte artış ve inflamasyonun erken safhalarında öncelikle nötrofillerin, daha sonraları ise monosit ve lenfositlerin inflamasyon bölgesine göç etmesidir (17). Bundan sonra interlökin 1, tümör nekroz faktörü, interferon ve interlökin 6 gibi inflamasyonun aracı maddeleri salıverilmeye başlanır (18,19). Bu aracı maddelere yanıt olarak serumda inflamasyona duyarlı proteinlerin düzeylerinde artış görülür. İnflamasyon ayrıca, enzim inhibitörleri tarafından etkisizleştirilmek zorunda olan proteolitik enzimlerin lökositlerden dokuya salıverilmesine de yol açar (19). İnflamasyon duyarlı proteinler hem akut hem de kronik inflamatuvar yanıtın komponentleridirler (20,21). Bu proteinlerden bazıları akut faz reaktanları olarak adlandırılır ve ameliyat, miyokard infarktüsü, infeksiyonlar ve tümörler gibi nedenlerden dolayı başlayan akut inflamasyon esnasında konsantrasyonları önemli ölçüde artar (21). Akut faz proteinleri, akut inflamasyona yanıt olarak artan ve inflamasyonun oldukça kompleks savunma prosesinde rol oynayan plazma proteinleridir. C-reaktif protein ve a1- antikimotripsin ilk yükselen akut faz proteinleridir. Alfa 1-asit glikoprotein 12 saat içinde yükselir, onu alfa 1-antitripsin, haptoglobin, C4 ve fibrinojen izler, en son C3 ve seruloplazmin yükselir (22). Akut faz proteinlerinin büyük bir kısmı oligosakkarid yan zincirlerinin terminal pozisyonunda sialik asit kalıntıları içeren glikoproteinlerdir (23) ve akut miyokard infarktüsünde bazı inflamasyona duyarlı proteaz inhibitörü moleküllerinin artması ile ilgili çalışmalar da bulunmaktadır (24).

Buna ek olarak hiperkoagülabilite, koagülasyon ve koagülasyon sisteminde merkezi protein olarak görev yapan plazma fibrinojeninin rolü klinik ve deneysel deliller ile belgelenmiştir. Aterosklerotik plaklar fibrinojen ve fibrinojenin yıkım ürünlerinden zengindir(25,26). Trombin, fibrinojen ve fibrinonektin hücre proliferasyonunda görev alır (27,28,29). Fibrinojen, trombüs oluşumunda merkezi rolü üstlenir ve tromboz miyokard iskemisini belirleyen ana etkendir (30,31). Daha önce yapılan epidemiyolojik çalışmalar yüksek plazma fibrinojen düzeylerinin kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkisini göstermiştir (32,33,34). Yüksek fibrinojen düzeyleri kardiyovasküler hastalık için majör risk faktörüdür (35). Diğer akut faz proteinlerine benzer olarak fibrinojenin plazma düzeyi interlökin 1 ve 6 tarafından düzenlenir ve transforming growth faktör beta ile azalır (36,37). Fibrinojen (Faktör I) yapısal olarak disulfid köprüleri ile kovalent bağlarla bir arada tutulan büyük bir ikili moleküldür. Simetrik yarı moleküllerin her biri Aα, Bβ ve γ adını alan üç değişik polipeptid zincirini içeren bir küme oluşturur. İki yarı molekül merkezi amino terminal bölgede anti paralel bir tarzda zincirler arası üç disulfid köprü ile birbirine bağlanır. Bunlardan ikisi γ zincirleri diğeri ise α zinciri arasındadır. Bβ ve γ zincirleri asparjin bağlı kompleks oligosakkaritler taşırlar. Bu zincirlerin üçü de karaciğerde sentezlenir. İlişkili olan genlerin üçü aynı kromozom üzerinde bulunur. İnsanlarda bu kromozomların ifadeleri birbirleri ile uyumlu olacak tarzda düzenlenir.6 adet zincirin amino terminal bölgeleri bir takım disülfid bağları tarafından birbirleri ile yakın konumda tutulurken buna karşılık karboksi terminal bölgeleri birbirlerinden açılarak asimetrik olarak uzanmış bir molekül yapısının gelişmesine yol açmaktadır. Zincirlerin amino terminal uçlarında yer alan sırası ile fibrinopeptid A ve fibrinopeptid B olarak isimlendirilmiş bölümleri tirozin sülfatın yanı sıra aspartat ve glutamat kalıntılarının varlığı nedeniyle aşırı negatif yükler taşır. Bu negatif yükler plazmada fibrinojenin çözünürlülüğüne katkıda bulunur. Aynı zamanda fibrinojen

moleküllerinin elektrostatik olarak birbirlerini uzaklaştırmalarına neden olarak agregasyonu engellemeye yardımcı olur (38). Plazma fibrinojen düzeyini ölçmek için birçok faklı yöntem bulunmaktadır (39,40,41,42,43,44,45). Tablo 1. Bu yöntemler arsasında Gravimetrik metod referans olarak değerlendirilmektedir. Buna rağmen Clauss clotting metodu plazma fibrinojen düzeylerini ölçmede güvenilir bir yöntem olarak önerilmektedir. Bu yöntemde fibrinojenin fibrine dönüşü esas alınarak ölçüm gerçekleştirilir. Ancak fibrin yıkım ürünleri sonucu etkileyebilmektedir(42). Metod Gravimetri Turbimetri Total fibrinojen Clauss clotting Radial immunodifuzyon Viskomerti Nefelometri Çalışma prensibi Fibrin pıhtı ağırlığı Fibrinojenin fibrine dönüşümü Pıhtının nitrojen içeriği Fibrinojenin fibrine dönüşümü Antijen antikor reaksiyonu Plazma ve serum viskometri ölçümü Isı ile presipitasyon, immuno presipitasyon Tablo 1. Plazma fibrinojen ölçüm yöntemleri C reaktif protein ise bir başka akut faz proteinidir ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak ilk miyokard infarktüsünde, inmede ve kararsız angina pektorisde koroner arter hastalığına dair riski öngörebilmektedir (46,47). Plazma fibrinojen düzeyi hem kadınlarda hem de erkeklerde C reaktif protein ile korelasyon gösterir (48). C reaktif protein karaciğerden üretilen ve dolaşımdaki sitokin fonksiyonlarını yansıtan sistemik inflamasyonun bir belirtecidir. Sentezi esas olarak makrofajlardan salgılanan interlökin 6 ve interlökin 1

tarafından uyarılır. İlk olarak diplokokun C polisakkaridine karşı antikor yapımı araştırılırken bunularak bu ismi almıştır. Ancak antikor yapısında değildir. Ayrıca amiloid yapısında bulunan p komponenti ile benzerliği vardır. C reaktif protein uzun yılar boyunca semi kantitatif olarak aglütinasyon yöntemi ile değerlendirilmiş. Ancak son yıllarda nefelometrik yöntem ile tam kantitatif ölçülebilmektedir. Kardiyovasküler risk tahmini için kullanılabilir. Büyük çaplı ileriye dönük olarak yapılan çalışmalarda erkek ve kadınlarda C reaktif proteinin ilerideki akut miyokard infarktüsü, inme, periferik vaskülar oklüzyon için tahmin edici bir faktör olduğunu göstermiştir (49). Eritrosit sedimantasyon hızının yükselmesi akut inflamasyon sırasında asimetrik protein moleküllerinin kanda artması sonucudur. Böylece asimetrik moleküller eritrositlerin rulo yapmasını hızlandırarak eritrosit sedimantasyon hızını arttırır. Eritrosit sedimantasyon hızı diğer akut faz proteinlerinin yükselmesi ile korelâsyon gösterir. Akut inflamasyonun nonspesifik göstergesidir (50). 1984 ve 1998 yılları arasında yapılan 22 çalışmayı kapsayan bir meta analizde plazma fibrinojen konsantrasyonu ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişki incelendiğinde yüksek plazma fibrinojen düzeyi kardiyovasküler hastalık için yüksek riski göstermektedir (51). Bu meta analizde 13 tanesi prospektif, 5 tanesi çapraz kesitli, 4 vaka kontrol olmak üzere toplam 22 çalışma plazma fibrinojen konsantrasyonunu ve kardiyovasküler olaylar açısından incelendi (52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73). Toplam 22 çalışmada 63736 bireyin incelenmesi sonucunda 5712 kardiyovasküler olay gözlendi. 13 prospektif çalışmada 47323 birey, 5 çapraz kesitli çalışmada 15537 birey, 4 vaka kontrol çalışmasında 1625 birey çalışmaya dâhil edildi. Analiz için gerekli olan sonlanım noktası 10 çalışma için fatal ve nonfatal koroner kalp hastalığı (52,54,56,58,60,63,64,66,68), 4 çalışma için fatal ve nonfatal kardiyovasküler olay (31,45,47), 2 çalışma için arteryel plakta progresyon (67,72), bir çalışma için derin ven trombozu (73), 4 çalışma için miyokard infarktüsü olarak belirlendi. Tüm prospektif

çalışmalar göz önüne alındığında 47323 örnekte 2581 olay gözlendi. Fibrinojen konsantrasyonu düşük grup ile yüksek grup arasında kardiyovasküler olaylar açısından riskin iki kattan daha fazla gerçekleştiği tespit edildi. Çapraz kesitli ve vaka kontrol çalışmalarında yüksek fibrinojen düzeyi ile düşük fibrinojen düzeyi olan vakalar kardiyovasküler risk açısında değerlendirildiğinde sırasıyla riskin 1,5 ve 3 kat arttığı bulundu. İsveç te sağlıklı rast gele seçilmiş, ortalama yaşı 50 olan 792 erkek bireyi içeren toplam 13,5 yıllık takibi sonucunda gerçekleştirilen prospektif Gothenburg çalışmasında 129 kardiyovasküler olay gözlenmiş; ortalama fibrinojen düzeyi 330 mg/dl ve 360 mg /dl olan gruplar karşılaştırıldığında fibrinojenin kardiyovasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (52). Daha önceden kardiyovasküler hastalık tanılı ortalama yaşı 70 yıl, 965 erkek ve kadın hastanın değerlendirildiği prospektif Toss çalışmasında 0,5 yıllık takibinde 137 olay gözlenerek yüksek fibrinojen düzeyi ile ilişkili riskin bağımsız olduğu ve miyokard hasarında prognostik etkiye sahip olduğu sonucuna varıldı (64). İngiltere de kardiyovasküler hastalığı olmayan 40 ile 64 yaşları arasında 1494 erkek hastanın 10 yıllık takibini içeren prospektif NPHS (Northwich Park Heart Study) çalışmasında 106 kardiyovasküler olay gözlendi. Fibrinojen düzeyi 290±59 mg/dl ve 315±71 mg/dl olan gruplar karşılaştırıldığında takip süresinin ilk 5 yılı içerisinde yüksek fibrinojen düzeyi ile kardiyovasküler risk arasında güçlü ilişki olduğu sonucuna varıldı (53). CSCHDS (Caerphilly and Speedwell Colloborative Heart Disease Studies ) çalışması 45 ile 59 yaşları arasında 4641 sağlıklı erkek üzerinde 10 yıllık takip ile gerçekleştirdi. 571 kardiyovasküler olay gerçekleşti. Fibrinojen düzeyi 364±81 mg/dl ile 398±89 mg/dl olan gruplar karşılaştırıldığında fibrinojenin kardiyovasküler hastalık için bağımsız risk faktörü olduğu sonucuna varıldı (58). Vaka kontrollü Qizilbash çalışmasında ortalama fibrinojen düzeyi 365 mg/dl olan 232 vaka ile ortalama fibrinojen düzeyi 408 mg/dl olan geçici iskemik atak veya minör inme geçiren 105 hasta karşılaştırıldığında fibrinojenin inme için önemli bir risk faktörü olduğu gözlendi(70).

Amerika Birleşik Devletlerinde daha öncesinde kardiyovasküler hastalığı olduğu bilinmeyen kadın ve erkek hastaları içeren Framingham ve ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) çalışmasında fibrinojen düzeyi ile kardiyovasküler hastalık arasında ilişki incelendiğinde fibrinojenin bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucu elde edildi. Framingham çalışmasında yaşları 49 ile 79 arasında değişen 554 erkek ve 761 kadın 12 yıllık süre ile izlendi. Fibrinojen düzeyi ortalama 291±56 mg/dl bulundu. Erkeklerde 164 ve kadınlarda 147 kardiyovasküler olay gözlendi (54). ARIC çalışmasında yaşları 45 ile 64 arasında değişen 6297 erkek ve 8180 kadın hasta 5,2 ve 5,5 yıllık takibi sonrasında erkeklerde fibrinojen düzeyi 295±65 mg/dl ile 320±65 mg/dl ve kadınlarda 306±65 mg/dl ile 346±65 mg/dl olan gruplar karşılaştırıldı. Fibrinojenin kardiyovasküler hastalık için risk faktörü olduğu ispatlandı (59). Almanya da gerçekleştirilen PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study), ve GRIPS (Gottingen Risk Incidence Prevalence Study) çalışmasında fibrinojenin kardiyovasküler hastalık için bağımsız risk faktörü olduğu sonucu gözlendi. PROCAM çalışmasında yaşları 40 65 arasında değişen daha öncesinde kardiyovasküler hastalığı olduğu bilinmeyen 2044 erkek hasta 6 yıl boyunca takip edildi. Ortalama fibrinojen düzeyi 263±63 mg/dl ve 288±68 mg/dl olan gruplar karşılaştırıldı. GRIPS çalışmasında kardiyovasküler hastalığı olduğu bilinmeyen yaşları 40 ile 60 arasında 5231 erkek hasta 5 yıl boyunca takip edildi. Fibrinojen düzeyi 364±84 mg/dl ile 424±97 mg/dl olan gruplar karşılaştırıldı (55,56). Almanya da gerçekleştirilen Resch çalışmasında ise inme geçiren hastalarda hiperfibrinojeminin kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı(71). İskoçya da yapılan SHHS 1, SHHS 2 (Scottish Health Study in Patients with CHD), Fowkes, MONICA çalışmalarında fibrinojen ile kardiyovasküler hastalık ilişkisi araştırıldı. SHHS 1 çalışmasında kardiyovasküler hastalığı olmayan yaşları 40 ile 59 arasında 3930 erkek, 3760 kadın ve SHHS 2 çalışmasında kardiyovasküler hastalığı olan yaşları 40 ile 59

arasında 1163 erkek, 1102 kadın hasta incelendi. 8 yıllık takip süresi sonunda SHHS 1 çalışmasında fibrinojen düzeyi 276 md/dl ile 287 mg/dl olan ve SHHS 2 çalışmasında fibrinojen düzeyi 290 mg/dl ile 311 mg/ dl olan gruplar karşılaştırıldığında fibrinojenin kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı(57). Fowkes çalışmasında intermitent klaudikasyosu olan ortalama 65 yaşında olan 671 hasta incelendiğinde fibrinojenin klaudikasyosu olan hastalarda koroner olaylara bağlı ölüm için bir öngörü olduğu sonucu elde edildi(60). MONICA çalışmasında rastgele seçilen 658 erkek, 720 kadın hastada erkeklerde 176, kadınlarda 242 kardiyovasküler olay gözlendi ve fibrinojenin kardiyovasküler olay için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı(69). ECAT (European Concerted Action on Trombosis and Disabilities),BIP (Bezafibrte Infaction Prevention Study), Finrisk, PVCMETRA (Prevention cardiovasculaire en Medecine du Travail) çalışmalarında da benzer sonuçlar elde edildi ve fibrinojenin kardiyovasküler hastalık için risk faktörü olduğu sonucuna varıldı(61,62,63,67). Bu çalışmanın amacı aterosklerozun en önde gelen komplikasyonu olan akut koroner sendromda akut inflamasyonu gösteren fibrinojenin rolünü irdelemektir. Bu amaçla akut faz proteini olan fibrinojenin plazma düzeyi kararsız angina pektoris, akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü, akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanılı hastalarda incelendi ve akut koroner sendrom tanılı hastalarda plazma fibrinojeninin akut inflamasyonun bir başka belirteci olan C reaktif protein ile eritrosit sedimantasyon hızı arasındaki ilişki gösterildi. Akut miyokard iskemsi sonunda meydana gelen doku hasarı akut faz proteinlerinden plazma fibrinojeni kullanılarak indirekt olarak değerlendirildi.

MATERYAL- METOD Bu çalışmaya Ocak 2005 Mart 2005 tarihleri arasında Bezm-i Âlem Valide Sultan Vakıf Gureba Hastanesi acil dahiliye birimine koroner iskemi ile uyumlu tipik göğüs ağrısı nedeniyle başvuran, yapılan ilk değerlendirme sonucunda akut koroner sendrom tanısı düşünülerek koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan hastalar alındı. Koroner iskemi ile uyumlu göğüs ağrısı şikâyeti olan hastalar, acil serviste 12 kanallı elektrokardiyografi sonuçlarına göre tanısal ve tedavi yaklaşımını belirlemek amacı ile üç ana gruba ayrıldı. Elektrokardiyografide ST segment elevasyonu olan birinci grup, elektrokardiyografide ST segment depresyonu veya T dalga negatifliği olan ikinci grup, non-diyagnostik elektrokardiyografik değişiklikleri olan üçüncü grup olarak değerlendirildi. Non-diyagnostik elektrokardiyografik bulguları olan üçüncü grup acil biriminde dinamik elektrokardiyografik değişiklikler veya serum kardiyak markerler açısından izlendi. İskemik bulgulara rastlanmayanlar 8 12 saat sonra acil servisten taburcu edildi. İskemik bulgular tespit edilen hastalar ikinci grup içerisine dâhil edildi(74). Şekil 3 Göğüs ağrısı 12 kanallı EKG ile değerlendirilme Non diyagnostik elektrokardiyografik bulgular ST segment elevasyonu ST segment depresyonu veya T dalga negatifliği 8-12 saat Taburcu Şekil 3.Göğüs ağrısının değerlendirilmesi

Elektrokardiyografide ST segment elevasyonu saptanan 39 hasta ve elektrokardiyografide ST segment depresyonu veya T dalga negatifliği saptanan ve kardiyak markerler izlenerek iskemik bulgular tespit edilen 24 hasta akut koroner sendrom tanısı ile koroner yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan hastalara; koroner arter hastalığı, uygulanacak tedavi yöntemleri, tedavinin amacı, tedavi sırasında ve hastanede yattığı süre içerisinde oluşabilecek komplikasyonlar, hastalığın doğal seyri hakkında ayrıntılı bilgi sözlü olarak verildikten sonra yazılı onam alındı. Koroner yoğun bakım ünitesinde koroner iskemiye bağlı akut koroner sendrom tanısı ile yatırılan 39 hasta akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI, ST- segment elevation myocardial infarction), 17 hasta ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI, non- ST- segment elevation myocardial infarction) ve 7 hasta kararsız angina pektoris (UA, unstable angina pectoris) tanıları ile takibe alındı. ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) ve kararsız angina pektoris (UA) ayrımı iskeminin meydana getirdiği hasara ve hasarlı miyokard dokusundan salınan troponin I (TpI),troponin T (TpT) veya CK-MB yükselmesi değerlendirilerek yapıldı. Miyokard nekrozuna ait biyokimyasal veriler normal popülasyonun % 99 luk referans limitleri içerisinde tespit edildiğinde hasta kararsız angina pektoris (UA),biyokimyasal verileri yüksek tespit edilen hastalar ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) kabul edildi (75). Şekil 4 Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü, akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü ve kararsız angina pektoris tanıları ile yatırılan hastaların tamamı vital bulgularını yakın takip amacı ile 24 saat sürekli olarak monitörize edildi. Hastalara iskemik miyokardiyal hasarı sınırlandırmak amacı oksijen saturasyonunu % 90 nın üzerinde tutacak şekilde nazal oksijen verildi(75,76,77,78,79). Periferik ve arteryel venöz dilatasyon meydana getirerek kalbin ön yükünü ve ard yükünü azaltmak, epikardiyal koroner arterlerin relaksasyonunu sağlayarak koroner kan akımını arttırmak, kollaterallerin genişlemesini sağlamak, subendokardiyal epikardiyal kan

akımını düzenlemek amacı ile iskemik göğüs ağrısı devam eden hastalara sublingual nitrat verildi(75,76,80,81,82). Koroner oklüzyon nedeniyle hiperadrenerjik durumda olan hastaların ağrısını ortadan kaldırmak amacı ile vagomimetik etkileri dikkate alınarak hipotansiyon ve bradikardik hastalar dışında göğüs ağrısı devam eden hastalara gerekli olan durumda 5 ile 15 dakikalık aralıklarda 2 4 mg, maksimal 15 mg intravenöz morfin sülfat uygulandı (75,76). Tromboksan A2 nin üretimini inhibe etmek ve antitrombotik etkiyi sağlamak amacı ile hemorajik diyatezi olmayan, aktif mide duodenum ülseri olmayan, salisilatlara karşı aşırı duyarlılığı olmayan hastalara asetil salisilik asit 300 mg oral olarak verildi (75,76). Miyokardiyal kontraktiliteyi, kalp hızını ve sistemik arteryel kan basıncını azaltarak miyokardın oksijen ihtiyacını azaltmak amacı ile kardiyojenik şok, hasta sinüs sendromu, 2. veya 3.derece AV blok, dekompanse kalp yetmezliği, bradikardi, hipotansiyon, bronşiyal astım, obstrüktif hava yolu hastalığı dışındaki akut koroner sendrom tanısı ile takip ve tedavisi düzenlenen hastalara beta bloker (metoprolol) oral olarak 25 mg günde iki kere başlandı. Hemodinamik parametreleri takip edilerek doz arttırıldı (75,76). Sistolik kan basıncı 100 mm Hg nin üzerinde olan kontrendikasyonu bulunmayan hastalarda hemodinamik monitörizasyon altında düşük doz ACE inhibitörü başlandı ve doz tedricen arttırıldı (75,76). Kanama diyatezi saptanmayan hastalara unfraksiyone heparin 60 ünite / kg dozunda IV bolus ve aktive parsiyel tromboplastin zamanını (aptt) kontrol değerinin 1,5-2 katı olacak şekilde 12 ünite /kg/ saat dozunda infüzyon şeklinde başlandı (75,76). Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanısı ile yatırılan miyokard iskemisi düşündüren göğüs ağrısı olan hastalarda ekstremite derivasyonlarının birbirini takip eden ikisinde 1 mm den fazla ST segment elevasyonu veya birbirini takip eden prekordiyal derivasyonlarda 2 mm de fazla ST segment elevasyonu olan ve trombolitik tedavi için aktif iç kanama, intrakraniyal neoplazi, şüpheli aort diseksiyonu, hamilelik, hemorajik

serobrovasküler olay, kontrolsüz hipertansiyon,10 dakikadan daha fazla süren resüsitasyon, aktif peptik ülser gibi kontrendikasyonları bulunmayanlarda semptom başlangıcından itibaren ilk 6 12 saat içerisinde başvuranlarda yarar zarar oranı sıkı bir şekilde değerlendirildikten sonra trombolitik uygulaması yapıldı. Akut miyokard infarktüsünde fibrinolitik tedavi protokolleri esas alınarak kontrendikasyon saptanmayan 13 hastaya 1,5 milyon ünite streptokinaz %0,9 sodyum klorür içerisinde 60 dakikalık sürede, kontrendikasyon bulunmayan 13 hastaya tpa (tissue plazminogen activator) 15 mg IV bolus, 0,75 mg/kg 30 dakikalık süre içerisinde İV infüzyon şeklinde ve 0,5 mg/kg 60 dakika süre içerisinde IV infüzyon şeklinde uygulandı. Kontrendikasyon saptanan 13 hastaya trombolitik uygulaması yapılmadı(76). Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik verileri kaydedildi. Fibrinojen, eritrosit sedimantasyon hızı ve C reaktif protein miktarlarını belirlemek amacı ile tedavinin birinci gününde venöz kan örnekleri alındı. Plazma fibrinojen düzeyini ölçmek için birçok farklı yöntem bulunmaktadır. Gravimetrik metod referans olarak değerlendirilmesine rağmen Clauss clotting metodu çok düşük ve çok yüksek plazma fibrinojen düzeylerini ölçmede kısa ve uzun dönemleri kapsayan çalışmalarda güvenilir yöntem olarak önerilmektedir(42).yakın zamanlarda elde edilen datalarda nefelometrik yöntemin de Clauss metodu ile benzer öngörüler sağladığını göstermektedir(83). Bu gözlemler gelecekteki epidemiyolojik çalışmalarda Clauss metodu dışında referans yöntemlerin kullanılabileceğini göstermektedir. Bu çalışmada kolay uygulanabilirliliği, tekrar edilebilirliliği ve yapılan daha önceki çalışmalarda güvenirliliği gösterildiği için Clauss clotting metodu fibrinojen ölçüm yöntemi olarak belirlenmiştir. Eritrosit sedimantasyon hızı geleneksel Westergen yöntemi ile 1 saatlik çökme hızı saptanarak hesaplandı. C reaktif protein miktarı nefelometrik yöntem kullanılarak ölçüldü. Hastaların demografik verileri ve fibrinojen düzeyi, eritrosit sedimantasyon hızı, C reaktif protein değerleri bilgisayar ortamında SPSS kullanılarak test edildi. Hastaların

demografik verilerine, fibrinojen, eritrosit sedimantasyon hızı, C reaktif protein değerlerine tanımlayıcı analiz yöntemi uygulandı. Fibrinojen, eritrosit sedimantasyon hızı ve C reaktif protein arasındaki ilişki Pearson korelasyon katsayısı kullanılarak araştırıldı. Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI),akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI), kararsız angina pektoris (UA) tanılı hastaların tedavinin birinci gününde venöz kan örneklerinde ölçülen fibrinojen düzeyi ve buna ek olarak akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanısı ile takip ve tedavisi düzenlenen trombolitik tedavi olarak protokole uygun biçimde intravenöz streptokinaz, intravenöz tpa infüzyonu uygulanan ve kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanmayan grupların tedavinin birinci gününde venöz kan örneklerinde ölçülen fibrinojen düzeyi Kruskal Wallis varyans analizi kullanılarak karşılaştırıldı. Çok sayıda bağımsız örneğin karşılaştırılması için yapılan Kruskal Wallis varyans analizi tek bir değişken üzerinde iki veya daha fazla grubun karşılaştırılmasını içeren nonparametrik yöntemlerden biridir. İki veya daha fazla grubun karşılaştırılmasında ANOVA tercih edilen istatistiksel yöntem olmasına rağmen, ANOVA için gerekli olan kriterler tam olarak sağlanamadığında, örnek büyüklüğü istatistiksel olarak küçük örnek, tüm gruplar normal dağılıma uymadığında test yöntemi olarak çok sayıda bağımsız değişken için nonparametrik test yöntemi kullanılır. Bu nedenle bu çalışmada Kruskal Wallis varyans analizi kullanıldı. Sayısal değerler, ortalama ± standart sapma olarak metin içinde ve tablolarda verildi.

Akut koroner sendrom 63 hasta STEMI 39 hasta NSTEMI 17 hasta UA 7 hasta SKZ 13 hasta tpa 13 hasta Medikal 13 hasta Şekil 4.Akut koroner sendrom tanısı ile koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan hastaların tanılarına göre dağılımı STEMI : Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü NSTEMI : Akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü UA : Kararsız angina pectoris SKZ : Streptokinaz tpa : Doku plazminojen aktivatörü Medikal : Kontrendikasyon nedeniyle trombolitik yapılamayan hastalar

BULGULAR- SONUÇLAR Bu çalışmada değerlendirilen toplam 63 hastanın %71,4 ü erkek (n:45), yaş ortalaması 56,33±10,38 yıl ve %28,6 sı kadın (n:18), yaş ortalaması 58,06±9,98 yıl olarak tespit edildi. Tablo 2 Hastaların cinsiyete göre yaş dağılımı Cinsiyet Minimum Maksimum Ortalama Standart sapma Erkek (n:45) 37 yıl 78 yıl 56,33 yıl 10,38 yıl Kadın (n:18) 40 yıl 72yıl 58,06 yıl 9,98 yıl Tablo 2 Akut koroner sendrom nedeniyle koroner yoğun bakım ünitesine yatırılan hastaların %61,9 u akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) (n:39), %27 si akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) (n:17) ve %11,1 i kararsız angina pektoris (UA) (n:7) tanısı ile takibe alındı. Akut koroner sendrom tanısı alan hastaların tamamına asetil salisilik asit ve intravenöz heparin perfüzyonu protokole uygun olarak verildi. Kontrendikasyonları nedeniyle hastaların %20 sinde tek başına oral beta bloker, %8 inde tek başına ACE inhibitörü ve %10 unda hem beta bloker hem ACE inhibitörü başlanamadı. Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanısı ile takip ve tedavisi düzenlenen 13 hastaya trombolitik tedavi olarak protokole uygun biçimde intravenöz streptokinaz,13 hastaya intravenöz tpa infüzyonu uygulandı. Toplam 39 hastanın 13 adetinde kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanmadı. Akut koroner sendrom tanılı toplam 63 hastanın tedavinin birinci gününde venöz kan örneklerinden elde edilen ortalama fibrinojen düzeyi 422,92±237,53 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hızı 28,85±28,14 mm/hr ve C reaktif protein düzeyi 3,60±4,79 mg/dl bulundu. Hastaların fibrinojen düzeyi ile eritrosit sedimantasyon hızı ve C reaktif protein

miktarı arasındaki ilişki korelasyon testi yapılarak incelendi. Fibrinojen düzeyi ile eritrosit sedimantasyon hızı ve C reaktif protein miktarı karşılaştırıldığında Pearson korelasyon katsayısı sırasıyla eritrosit sedimantasyon hızı için r = 0,826 (p < 0,01), C reaktif protein miktarı için r = 0,431 (p < 0,01) bulundu. İstatistiksel olarak fibrinojen düzeyi ile eritrosit sedimantasyon hızı ve C reaktif protein miktarı arasında anlamlı ilişki tespit edildi. Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanısı ile takip edilen hastaların ortalama fibrinojen düzeyi 355,54±226,39 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hızı 22,08±25,66 mm/hr, C reaktif protein düzeyi 3,12±4,33 mg/dl, akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI) tanılı hastalarda ortalama fibrinojen düzeyi 602,35±204,81 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hızı 46,53±30,50 mm/hr,c reaktif protein düzeyi 5,03±6,06 mg/dl ve kararsız angina pektoris (UA) tanılı hastalarda ortalama fibrinojen düzeyi 362,57±146,87 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hızı 20,71±15,07 mm/hr ve C reaktif protein düzeyi 2,70±3,37 mg/dl tespit edildi.tablo 3.Şekil 5 Tanı Fibrinojen ESH CRP mg/dl mm/hr mg/dl Ortalama± std.sapma Ortalama± std.sapma Ortalama± std.sapma STEMI 355,54±226,39 22,08±25,66 3,12±4,33 NSTEMI 602,35±204,81 46,53±30,50 5,03±6,06 UA 362,57±146,87 20,71±15,07 2,70±3,37 Tablo3.Akut koroner sendromda fibrinojen, ESH, CRP düzeyleri STEMI : Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanılı hasta grubu NSTEMI : Akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü tanılı hasta grubu UA ESH CRP : Kararsız angina pektoris tanılı hasta grubu : Eritrosit sedimantasyon hızı : C reaktif protein

1000 750 Fibrinojenmg/dL 500 250 1 2 3 Akut koroner sendrom Şekil 5. Akut koroner sendromda plazma fibrinojen düzeyleri 1) STEMI : Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanılı hasta grubu 2) NSTEMI : Akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü tanılı hasta grubu 3) UA : Kararsız angina pektoris tanılı hasta grubu Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI), akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü (NSTEMI), kararsız angina pektoris (UA) tanılı hastaların tedavinin birinci gününde venöz kan örneklerinde ölçülen fibrinojen düzeyi Kruskal Wallis varyans analizi kullanılarak karşılaştırıldı. Gruplar arasında istatistiksel olarak belirgin fark bulundu(p<0,001).

Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanılı hastalarda trombolitik tedavi olarak protokole uygun biçimde intravenöz streptokinaz infüzyonu uygulanan grupta ortalama fibrinojen düzeyi 225,08±215,62 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hızı 13,67±19,19 mm/hr, C reaktif protein düzeyi 3,45±4,24 mg/dl, intravenöz tpa infüzyonu uygulanan grupta ortalama fibrinojen düzeyi 339,08±189,24 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hızı 17,45±13,34 mm/hr, C reaktif protein düzeyi 3,48±5,16 mg/dl ve kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanmayan grupta ortalama fibrinojen düzeyi 502,46±194,63 mg/dl, eritrosit sedimantasyon hızı 33,77±24,57 mm/hr, C reaktif protein düzeyi 2,47±3,85mg/dL ölçüldü.tablo 4.Şekil 6 Tedavi biçimi Fibrinojen ESH CRP mg/dl mm/hr mg/dl Ortalama± std.sapma Ortalama± std.sapma Ortalama± std.sapma SKZ 225,08±215,62 13,67±19,19 3,45±4,24 tpa 339,08±189,24 17,45±13,34 3,48±5,16 Medikal 502,46±194,63 33,77±24,57 2,47±3,85 Tablo 4 SKZ tpa : Streptokinaz uygulanan hasta grubu : Doku plazminogen aktivatörü uygulanan hasta grubu Medikal : Kontraendikasyon nedeniyle trombolitik yapılamayan hasta grubu ESH CRP : Eritrosit sedimantasyon hızı : C reaktif protein

800 600 Fibrinojen mg/dl 400 200 1 2 3 STEMI Şekil 6. Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsünde plazma fibrinojen düzeyleri 1)SKZ 2)tPA : Streptokinaz uygulanan hasta grubu :Doku plazminogen aktivatörü uygulanan hasta grubu 3)Medikal: Kontraendikasyon nedeniyle trombolitik yapılamayan hasta grubu Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü (STEMI) tanısı ile takip ve tedavisi düzenlenen trombolitik tedavi olarak protokole uygun biçimde intravenöz streptokinaz, intravenöz tpa infüzyonu uygulanan ve kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanmayan gruplar tedavinin birinci gününde venöz kan örneklerinde ölçülen fibrinojen düzeyi açısından Kruskal Wallis varyans analizi kullanılarak karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi (p < 0,05).

TARTIŞMA Akut koroner sendrom, miyokardın oksijen gereksinimi ve miyokarda kan sağlanması arasındaki dengenin bozulmasıyla ortaya çıkar. Kan akımının miyokardın ihtiyacını karşılayamadığı durumda önemli yapısal değişiklikler oluşur. Başlangıçta geri dönüşümlü olan bu olay zamanla geri dönüşümsüz bir durum alarak hücre hasarına neden olur. Miyositlerin geri dönüşümlü veya geri dönüşümsüz hasarı sonucu kan damarları büzülür ve lökositler hasarlı dokuya infiltre olur. Ardından miyosit ve monositler aktif hale geçerek interlökin-1, tümör nekroz faktör, interferon ve interlökin-6 gibi inflamasyonun aracı maddelerini salıvermeye başlarlar. Bu aracı maddelere yanıt olarak kanda inflamasyona duyarlı proteinlerin düzeyleri yükselmeye başlar. Akut faz proteinlerinin plazma düzeylerindeki yükselmenin farklı hızlarda gerçekleştiği bildirilmiştir. İlk olarak C-reaktif protein ve alfa1-antikimotripsin yükselir. Bunları alfa1-antitripsin, haptoglobin, C4 ve fibrinojen izler. C3 ve seruloplazmin düzeylerindeki yükselme daha geç oluşur (84). Miyokardın akut iskemisi ile meydana gelen bir dizi klinik tablo akut koroner sendromun oluşmasına dolayısıyla akut inflamatuvar yanıtın oluşmasına neden olur. Akut inflamatuvar yanıt miyosit ve monositleri aktif hale getirerek interlökin-1, tümör nekroz faktör, interferon ve interlökin-6 gibi aracı maddelerinin salıverilmesini başlatır ve karaciğerden dolaşıma akut faz proteinlerinin salıverilmesi ile sonuçlanır. Bu çalışmada akut koroner sendrom tanılı hastalardan elde edilen ortalama fibrinojen düzeyi 422,92±237,53 mg/dl ( Normal:200-400 mg/dl ), C reaktif protein düzeyi 3,60±4,79 mg/dl ( Normal : 0,00-0,80 mg/dl ) ve eritrosit sedimantasyon hızı 28,85±28,14 mm /hr ( Normal ; erkek :1-25 mm /hr, kadın 0-17 mm /hr ) normal kabul edilen değerlerin üzerinde tespit edilmesi ve fibrinojen, C reaktif protein, eritrosit sedimantasyon hızı arasındaki pozitif ilişki (Pearson korelasyon testi:p< 0,01) akut inflamatuvar yanıtın akut faz yanıtı ile beraber ortaya çıktığını göstermektedir.

Akut inflamatuvar yanıtta akut faz reaktanı olarak karaciğerden salgılanan fibrinojen kararsız angina pektoris, akut ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü ve akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanılı hastalarda birbirleri ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak belirgin anlamlı fark tespit edildi (p<0,001). Literatürde primer anjyioplasti ile tedavi edilen akut miyokard infarktüsü tanısı konulan hastalarda plazma fibrinojen düzeyi enfarkt alanı ile ilişkilidir (85). Dolayısı ile akut inflamasyonu gösteren akut faz proteinlerinden biri olan plazma fibrinojenindeki artışın meydana gelen doku hasarının büyüklüğüne bağlı olarak artması, ST elevasyonu olmayan akut miyokard infarktüsünde meydana gelen doku hasarının ST elevasyonlu akut miyokard infarktüsüne göre daha ciddi boyutlarda olduğunu düşündürmektedir. Akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanısı konularak tedavi olarak protokollere uygun biçimde intravenöz streptokinaz, intravenöz tpa infüzyonu uygulanan ve kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanmayan grupların plazma fibrinojen düzeyleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi (p<0,05). Trombolitik tedavi uygulanan hastaların plazma fibrinojen düzeyi ile kontrendikasyon tespit edilmesi üzerine trombolitik tedavi uygulanamayan grup arasında belirgin farkın bulunması trombolitik tedavinin infakt sahasını azaltarak oluşan inflamatuvar yanıtın da belirgin olarak azalttığını düşündürmektedir. Ayrıca trombolitik tedavi protokolleri, intravenöz streptokinaz uygulanan ve intravenöz tpa uygulanan grupların plazma fibrinojen düzeyleri de birbirlerinden istatistiksel olarak anlamlı farklıdır (p<0,05). Bu çalışmada intravenöz streptokinaz tedavi protokolü intravenöz tpa protokolüne göre meydana gelen doku hasarını daha fazla sınırlandırmaktadır. Bulgularımız iskemik kalp hastalığında doku hasarına bağlı olarak gelişen ve akut faz proteinlerini de içeren bir inflamatuvar reaksiyonun var olduğunu göstermektedir. Plazma fibrinojeni oluşan inflamatuvar yanıtın büyüklüğüne bağlı olarak artar. Oluşan inflamatuvar yanıt doku hasarının büyüklüğü ile ilişkilidir(85). Akut koroner sendromda hastaların

tanılarına göre farklı plazma fibrinojen düzeylerinin tespit edilmesi farklı boyutlarda doku hasarının olduğunu göstermektedir. En düşük düzeyde doku hasarı akut ST elevasyonlu miyokard infarktüsü tanılı hastalarda trombolitik tedavi olarak streptokinaz uygulanan grupta tespit edildi.

KAYNAKLAR 1. WHO MONICA Project : Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization Monica Project :Registiration procerdures, event rates, and case fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. Circulation 90:583, 1994 2. Falk, E., Shah, P.K.,and Fuster,V.:Coronary plaque disruption.circulation 92:657,1995 3. Ross R. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. Philadelphia: Saunders;1997,p 1187 4. Yazıcı, H., Hamuryudan, V., Sonsuz, A. Akut koroner sendromlar. Cerrahpaşa İç Hastalıkları, 2005 5. Simionescu, N., Simionescu, M., and Plade, G. E. :Permeability of muscle capilleries to small heme peptides :Existence of patent transendothelial channels. J. Cell. Biol.64 ;586, 1975 6. Renkin, E. M. : Multiple pathways of capillary permeability. Circ.Res. 41 ;735, 1997 7. Moncada, S., Heman, A.G., Higgs, E. A., and Vane, J. R., :Differential formation of prostocyclin by layers of arterial wall :An explanation for the antitrombotic properties of vascular endothelium. Tromb. Res. 11 :323, 1977 8. Furchgott,R :F.:Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle. Circ Res. 53:557,1983 9. Gimbrone,M.A.,jr., and Alexander,R.W.:Angiotensin II stimulation of prostoglandin production in cultured human vascular endothelium.science 189 :219,1975

10. Lüscher,T.F.:Imbalance of endothelium derived relaxing and contracting factors : A new concept in hypertension.am.j.hypertension 3:317,1190 11. Jaffe, E.A., Hoyer, L. W., and Nachman,R.L., :Synthesis of antihemophilic factor antigen by cultered human endothelial cells.j.clin. Invest.52: 2757,1973 12. Steinberg,D.: Lipoproteins and atherosclerosis :A look back and alook ahead. Arteriosclerosis 3:238,1983 13. Stary,H.C.:Evaluation of atherosclerotic plaques in coronary arteries of young adults. Arteriosclerosis. 3:417,1983 14. Munro JM, Costran RS. The pathogenesis of atherosclerosis: Atherogenesis and inflammation. Lab Invest. 1988;58:249 261 15. Fuster V et al.aterogenez ve belirleyicileri.hurst s The Heart.3.Cilt.2002 16. Davies, M.J. (1994) Pathology of arterial thrombosis. Br. Med. J. Bull. 50, 789-802 17. Roitt, I., Brostoff, J., Male, D. (1993). Immunology. Chapter 1. 3rd ed. London: Mosby, 1-12 18. Mehta, J., Saldeen, T. (1998) Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol. 31, 1217-1225 19. McPearson, R.A. Specific Proteins. In: Henry, J.B., ed. (1996) Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 19th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 237-252 20. Gabay, C., Kushner, I. (1999) Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N. Engl. J. Med. 340, 448-454