KİSTİK FİBROZİS Dr. Bülent Karadağ Marmara Üni. Çocuk Göğüs Hast. BD
AC. 23 yaşında, bronşiektazisi olan bir hasta. Balgamında Pseudomonas üremesi mevcut. İlk önce hangi testi istersiniz? a)tam kan sayımı b)immunglobülinler c)silya biyopsisi d)ter testi e)ekshale Nitrik Oksit
Kistik Fibrozis Sıklık Beyaz ırkın en sık rastlanan öldürücü kalıtsal hastalığıdır Sıklığı: Anglosakson, 1/2500 Afrika, 1/17000 Antibiotik Nutrisyon Türkiye sıklık 1/3000-1/ 4000? Olması gereken 20 000 hasta???? Var olan hasta sayısı 2500-3000???? KF de yıllar içinde değişen yaşam süresi
Kistik Fibroziste Genetik Geçiş Otozomal Resesiftir Taşıyıcı baba Taşıyıcı anne Etkilenmemiş çocuk Taşıyıcı değil Etkilenmemiş çocuk Taşıyıcı Kistik Fibrozisli çocuk
Kistik Fibrozis Genetik Mutasyon 7. Kromozomda yer alan kistik fibrozis trans membran regülatör (CFTR) geninde mutasyon vardır
Kistik Fibrozis
Genetik 7q31 yerleşimli CFTR geninde mutasyon (5 sınıf) Tanımlanan 1994 mutasyon var En sık: 508. pozisyonda fenilalanin delesyonu (%66) Kuzey Avrupa da (%70-80) Güney Avrupa da (%50-55) Askenazi Yahudilerinde (%30) Türk CF hastalarında F508 mutasyonu %32 Delta F508 %18.8 1677 delta %7.3 G542X ve 2183AA G mutasyonu %4.9
Patofizyoloji KFTR epitel hücresinin apikal membranında klor kanalı olarak görev yapar SİLYA CFTR
Kistik Fibroziste organ tutulumları AKCİĞER KARACİĞER PANKREAS BARSAKLAR ÜREME ORGANLARI TER BEZLERİ
KF Gen Mutasyonu Kistik Fibroziste Akciğer Hastalığının Patofizyolojisi Tekrarlayan ASYE Bronşiektazi Kronik Solunum Yetmezliği Ölüm
Sağlıklı kişide sağ alt lob
KF hastasında sağ alt lob
Kistik Fibroziste akciğer hastalığı zamanla ilerleyici bir seyir gösterir
Pankreas yetmezliği Pankreas enzimleri kanallarda birikir, barsağa ulaşamaz ve enzim yetersizliği oluşur Kronik yağlı ishal Malabsorbiyon Büyüme gelişme geriliği Yağda eriyen vitaminlerde eksiklik Pankreatik endokrin disfonksiyon (KF ilişkili diabet)
KLİNİK: KF te bulgular yaşa göre değişiklik gösterir
KF li hastalarda adolesan ve erişkin dönemde rastlanan semptomlar İnfertilite Ergenlik gecikmesi Diabet KC ve pankreas yetmezlikleri Kronik pankreatit
KF TANISI KF düşündüren klinik bulgular ( 1 ) veya KF li kardeş öyküsü veya YD tarama testi pozitifliği ve KFTR bozukluğunu gösteren laboratuvar bulgusu Ter testi pozitifliği veya Anormal nazal potansiyel fark veya 2 KF mutasyon varlığı Rosenstein BJ, et al. J Pediatr 1998;132:589-595
Kistik Fibrozis Yenidoğan Tarama Programı
Yenidoğan Tarama Programları Erken Tanıyı Arttırmaktadır CFF Patient Registry Annual Report 2013
TARAMA İLE ERKEN TANININ FAYDALARI İlk psödomonas enfeksiyonu saptanma yaşı ve mukoid psödomonas kolonizasyonunun gelişme yaşı da tarama ile saptananlarda daha geç Dijk FN, et al.arch Dis Child. 2011
Türkiye de IRT/IRT uygulanıyor IRT (1-3. gün) IRT tekrarla(2. hafta) Ter Testi (2-4.hafta) >100 ng/ml >70 ng/ml Taşıyıcı tespit edilmiyor Genetik danışmanlığa gerek yok ANCAK 2. teste ihtiyaç var Yanlış pozitiflik oranı yüksek Ailede endişe!
TER TESTİ UYGULANMASI Standart ter testi metodu kantitatif pilokarpin iontoforez yöntemi ile ter toplanmasıdır Toplanan terde Cl veya kondaktivite ile elektrolitler ölçülür
TER TESTİ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Normal Şüpheli (ara değer) Yüksek Terde Cl (<6 ay) <30 30-59 >60 Terde Cl (>6 ay) <40 40-59 >60 Kondaktivite (Her yaş için) <50 50-89 >90
Tanı alan hasta izlemi
Hasta ve Ailesi Erişkin Göğüs Hastalıkları Uzmanı K.B.B. Uzmanı Çocuk Göğüs Hastalıkları Uzmanı Kistik Fibrozis Merkezi Fizyoterapist Diyetisyen Psikiatrist - Psikolog Ç.Endokrinoloji Uzmanı Ç.Gastroenteroloji Uzmanı Mikrobiyolog AİLE HEKİMLİĞİ TransplantasyonÜnitesi Ürolog,Jinekolog
Tanı alan hasta izlemi KF tanısı alan hastalar KF merkezleri tarafından izlenir. KF merkezinin bulunmadığı illerde eğitim almış çocuk uzmanı izlemde yardımcı olabilir. Bu hastaların da yılda en az 1 kez en yakın KF merkezinde kontrolü önerilir. Hastalar 2-3 aylık aralıklarla izlenmelidir, Klinik problemi olan hastalar daha sık görülebilir.
KF Tedavisi Fizyoterapi Bronkodilatörler Mukolitik tedaviler (NAC, HS, rhdnase) Antibiyotikler Antiinflamatuarlar Non invaziv mekanik ventilasyon Akciğer transplantasyonu Beslenme Klor kanalını çalıştırmaya yönelik tedaviler Gen tedavisi
Kistik Fibroziste Solunum Yolu Tedavisi HAVA YOLU TEMİZLİĞİ ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ
HAVA YOLU TEMİZLİĞİ Göğüs fizyoterapisi Postüral drenaj-perküsyon Nefes egzersizleri P.E.P valve, Flutter valve Fizyoterapi yelekleri Bronkodilatör (Salbutamol-İpratropium) Bronkodilatör etki Siliyer fonksiyonlarda düzelme Mukolitik tedavi Dornase alpha/recombinant DNase Hipertonik salin nebulizasyonu Mannitol
KF de Göğüs Fizyoterapisi Kistik fibrozis tanısı kesinleşen her hasta fizyoterapiste yönlendirilmelidir. Hastaya fizyoterapi eğitimi KF konusunda deneyimli fizyoterapist tarafından verilmeli ve hasta düzenli aralıklarla değerlendirmelidir. Hasta asemptomatik olsa dahi her aileye ve hastaya uygun olan fizyoterapi yöntemi öğretilmelidir ve solunum semptomu olur olmaz başlanmalıdır. Yaşa ve hastalık şiddetinde değişime göre yöntem değiştirilebilir
Havayolunda Ossilasyon Sağlayan Aletler Flutter - P.E.P Ekspirasyon sırasında PEP ile birlikte ossilasyonlar oluştururarak sekresyonun santral solunum yoluna hareket etmesine yardımcı olur. Öksürme ve zorlu ekspirasyonları takiben sekresyonlar atılır
Fizyoterapi yelekleri Yüksek Frekanslı Göğüs Duvarı Ossilasyonu (Vest) Şişebilen bir yelek, hava jeneratörü ve göğüs duvarı ossilatöründen oluşur. Saniyede 20 Hz eksternal göğüs duvarı ossilasyonu yapar. Kalın yapışkan sekresyonların atılımını sağlar. Konvansiyonel göğüs fizyoterapisine göre daha fazla mukus temizliği sağlar ve SFT yi düzeltir
KF de hava yolu klirensinin sağlanması MUKOLİTİK TEDAVİLER 1.HİPERTONİK SALİN (%7) 2.REKOMBİNAN DNASE 3.MANNİTOL
Dornase Alfa başlama endikasyonları Dornaz alfa tedavisinin SFT ne olursa olsun 6 yaşına gelen tüm hastalara başlanması önerilmektedir Okul öncesi dönemde ise solunum semptomları olan hastalarda başlanabilir Akciğer grafisinde persistan ya da fokal değişiklikleri olan hastalara başlanması önerilir. Dentice R, Elkins M. 2013
Hipertonik Salin Mukosilyer klirensi arttırır İnfeksiyonları azaltır FEV 1 veya FVC düşüşünü önlemez Havayolu inflamasyonunu ve infeksiyon yükünü azaltmaz.
Bronchitol İnhale Mannitol 400 mg bid Kuru toz >6 yaş SFT de belirgin düzelme Hastane yatışı aynı
İNHALE BRONKODİLATÖRLER 1. Fizyoterapi 2. Wheezing 3. Bronş hiperreaktivitesi 4. Nebülize tedavilerden önce
B. D. 28 yaşında, 2 yaşından beri öksürük şikayeti var. 8 yaşında tüberküloz tedavisi görmüş. 15 yaşından sonra astım tedavisi alıyor. 20 yaşında iken çekilen BT sinde bronşiektazi saptanmış. Size balgam çıkarma ve kültürde son 1 yılda 4. kez saptanan pseudomonas aeruginosa üremesi ile başvuruyor. Aşağıdakilerden hangisi tedavide uygun seçenek değildir? a) Kliniği iyi değilse IV Seftazidim + Amikasin 2 hafta verilmesi infeksiyonu kontrol edebilir. b) Uzun dönem profilaktik tedavide azitromisin kullanılabilir. c) Oral sefalosporin 3 hafta, Nebül tobramisin 4 hafta kullanılması eradikasyonu sağlayabilir. d) Kültürde üreme oldukça 1 ay nebül tobramisin verilmesi uygundur. e) H. İnfluenza üremelerinde sefalosporin kullanılması pseudomonas kolonizasyonunu arttırır.
ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ Gerçek enfeksiyon mu? Kolonizasyon mu? Enfeksiyonu eradike etmek güçtür: Antibiyotik dirençleri Sekresyon içine yetersiz antibiyotik girişi Alginate üretimi ile mukoid Psödomonas (biofilm) KF-ilişkili mukozal savunma defektleri
% KF hastalarında yaşa göre enfeksiyon prevalansı 100 80 P. aeruginosa 60 40 20 0 H. influenza B. cepacia S. aureus MRSA S. maltophilia 0-1 2-5 6-10 11-17 18-24 25-34 35-44 >45 Yaş (yıl) Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data. 2005
Psödomonas enfeksiyonunun eradikasyonu Kronik kolonizasyonu önlemek için yeni kazanılmış psödomonas enfeksiyonunun erken dönemde eradikasyonu KF de tedavinin önemli bir parçasıdır. Pseudomonas aeruginosa ile erken karşılaşmanın uzun dönemde akciğer hastalığı ve yaşam üzerinde olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir Erken eradikasyon tedavisinde direnç gelişimini önleyebilmek için kombine antibiyotik tedavisi kullanılmalıdır. İnhale tobramisinin 28 gün ve 56 gün uygulamasında benzer eradikasyon oranı (%93 ve %92) Treggiari MM et al 2009 Proesman M et al 2013 Nixon GM et al. 2001
Geç dönemde yerleşen mikroorganizmalar P. aeruginosa Burkholderia cepacia (genomovar 3) (B. cenocepacia) Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans MRSA Non-tuberküloz mikobakteriler Aspergillus fumigatus (ABPA)
Pulmoner Alevlenmenin Tedavisi Hafif atak Öksürük ve balgamda hafif artış Genel durum iyi SFT %10 dan fazla düşme yok SpO 2 normal PO Antibiyotik tedavisi Hastanın yakın izlemi Ağır atak Öksürük& balgamda artış Genel durum kötü SFT % 10 düşme var SpO 2 düşük İV Antibiyotik tedavisi Hastane yatışı Evde tedavi?
ANTİBİYOTİK TEDAVİSİ Hastaneye Yatış Endikasyonları İlk pseudomonas üremesi Oral antibiyotik direnci Semptomların tedaviye rağmen ilerlemesi Yüksek doz IV antibiyotik ihtiyacı
İnhale Antibiyotik Tedavisi Genellikle inhale tobramisin (nebul veya kuru toz) Antibiyotik direncini azaltmak için 1 ay kullanılır, 1 ay kullanılmaz Nebulize form günde 2 defa Diğer seçenekler aztreonam, vancomycin kolimisin
Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler P.aeruginosa kolonizasyonu-tobi %12 %12 * Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.
ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ İdeal ilaç Erken başlanabilmeli Hastalığın ilerlemesini engellemeli En az yan etki Bakteri yükü ve kolonizasyonuna en az etki İlaç seçenekleri Kortikosteroidler Ibuprofen Azitromisin
FEV 1 değişim (%beklenen) Azitromisin Tedavisi Anti-enflamatuvar özellikleri hem antimikrobiyal hem de immünomodülatör etkilerine bağlıdır Pulmoner alevlenme sayısını azaltır FEV1de ortalama % 5.5 luk bir artış, ve oral antibiyotik kullanımında azalma gösterilmiştir Etkinin başlaması yavaştır. ( en az iki ay) minumun 4 ay bir tedavi denemesi sonrasında yanıtın değerlendirilmesi uygundur Günde tek doz, haftada 3 gün verilir 5 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4 Azitromisin Plasebo 0 4 8 12 16 20 24 28 Hafta Jaffe A, et al. 1998 Wolter J, et al. 2002 Equi A, et al. 2002 Saiman L, et al. 2003 Hoffmann N, et al. 2007 Clement A, et al. 2006 Southern KW, et al. 2012
KİSTİK FİBROZİSTE ANTİİNFLAMATUAR TEDAVİ KF patogenezinde inflamasyon önemlidir ORAL STEROİDLER: YAN ETKİLER nedeni ile uzun süreli tedavide yeri yoktur IBUPROFEN: SFT de ve klinikte iyileşme? INHALE STEROİDLER: Antiinflamatuar etkinlik Güvenilir Birçok merkezde giderek daha yaygın olarak kullanılmaktadır
Tedaviye dirençli solunum problemleri Dirençli Pseudomonas Atipik mikobakteri Allerjik bronkopulmoner aspergillozis Burkholderia Cepacia kompleks
KF de Akciğer Transplantasyonu Bilateral akciğer transplantasyonu KF dışı nakillere benzer prognoz Sorunlar Uzun bekleme listesi Çok sayıda dışlama kriterleri Canlı donör nakli?
Akciğer Transplantasyonu FEV1 < %30 çocukların %50`den fazlası 2 yıl içerisinde kaybediliyor Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.
KFTR defekt tipleri
Class III (mean, 95% CI) 15 Placebo Ivacaftor Ivacaftor: FEV 1 deki değişiklikler Absolute change in % predicted FEV 1 10 5 0 24. Haftada tedavi etkisi +10.6% P<0.0001 48. Haftada tedavi etkisi +10.5% P<0.0001-5 Day 15 Week 8 Week 16 Week 24 Week 32 Week 40 Week 48 CI, confidence interval; FEV 1, forced expiratory volume in 1 second Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011;365:1663 72.
Sonuç: Ivacaftor grubunda Akut alevlenmede % 56 azalma Qol (CFQ-R) artışı Plaseboya göre 2.7 kg tartı fazlalığı Ter testinde 48.1 mmol/l düşme
Kalydeco Ivacaftor (VX-770) FDA onaylı (31 Ocak 2012) 6 yaş tb (2 x 150 mg) 2-6 yaş granül (2x 50-75mg) 311.000 $ /yıl
Kalydeco (Ivacaftor-VX 770)
Absolute change in percentage of predicted FEV 1 (percentage points) Class II DeltaF508 homozigot hastalarda Lumacaftor/Ivacaftor ile tedavide FEV 1 de düzelme 6 4 Lumacaftor 600 mg/day ivacaftor Lumacaftor 400 mg/day q12h ivacaftor Placebo 2 0 2 BL Day 15 Week 4 Week 8 Week 16 Week 24 Visit BL, baseline; FEV 1, forced expiratory volume in 1 second; q12h, every 12 hours Wainwright CE, et al. N Engl J Med. 2015;373:220 31.
Lumacaftor (VX-809) ve Ivacaftor(vx-770) Orkambi 2x2 tb (200/125 mg tb) Mayıs 2015 te 12 yaş üzeri FDA onayı ve US da kullanılmaya başlandı 20 Kasım 2015 Avrupa da onay aldı 259.000$/yıl
Age (years) Sonuç: KF tanı ve tedavisindeki gelişmeler ile birlikte sağkalım artmaktadır... Kanada: 49.7 yaş Amerika: 41.1 yaş İngiltere: 43.5 yaş Centre care RCTs Personalized Medicine for CF 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1st pathologic description Mist tents Sweat chloride test developed Discovery of high salt in sweat 1st successful pregnancy Neonatal screening NPD and Cl transport CF gene identified HTS Azithromycin Inhaled Tobramycin rhdnase Inhaled colistin antipseudomonal antibiotics antistaphylococcal antibiotics Airway clearance Pancreatic Enzymes Ivacaftor Colobreathe Bronchitol TIP AZLI
Middle East Cystic Fibrosis Association Increasing awareness and disseminating knowledge about the treatment of cystic fibrosis in the Middle East 2 nd Middle East Cystic Fibrosis Conference Izmir, Turkey 22-24 March 2018 email us: info@mecfa.org www.mecfa.org