PNÖMOKOKLARDA DİRENÇ EPİDEMİYOLOJİSİ DR. BURÇİN ŞENER HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ MİKROBİYOLOJİ AD
Streptococcus pneumoniae İnvaziv hastalıklar: Menenjit Bakteriyemik pnömoni Sepsis Non-invaziv hastalıklar: Otitis media Sinüzit Pnömoni DSÖ 2002 verileri: <5 yaş çocuklarda pnömokokal hastalığa bağlı ölüm oranı 716.000 çocuk/yıl
Streptococcus pneumoniae ve Epidemiyoloji S. pneumoniae: Çocuklardaki Hastalık Yükü İnvaziv Bir yılda her bir pnömokokal menenjit olgusu için Non-invaziv Hastalığın şiddeti Menenjit Bakteriyemi Pnömoni Otitis media Prevelans X 10 X 100-1000 X 1000 10.000 American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2000;106:367-376 & MMWR. 1997;46:1-24
Pnömokoklarda antibiyotik direnci-tarihçe 1945: Erikson laboratuvar suşu 1967: Avustralya, Papua Yeni Gine, klinik izolatlar 1977: Güney Afrika, çoklu dirençli izolatlar 1980: İspanya Türkiye: > 1980
Pnömokoklarda direnç (makrolid, penisilin) haritası Fuller JD et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 780-8
Dirençli pnömokok klonlarının global yayılımı İspanya 23F -1 klonu İspanya 6B -2 klonu Tennessee 23F -4 klonu İngiltere 14-9 klonu
Direnç ile ilişkili pnömokok serotipleri
Dirençli pnömokokların global sürveyansı 2001-2002 4788 pnömokok izolatı (solunum yolu, kan, BOS) Kıtalara göre pnömokok direnç oranları (%) Penisilin Seftriakson Klaritromisin TMP/SXT Levofloksasin Kuzey Amerika Güney Amerika 26.9 0 44.8 47.8 0 7.9 0 9.5 33.7 0 Avrupa 11.1 0 29.2 19.2 0.7 Asya 44.1 0.5 75.1 59.0 3.2 Afrika 7.9 0.2 13.6 23.6 0 Jones ME et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003, 47: 579-86
Jones ME et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003, 47: 579-86
PROTECT Çalışması 39 ülke 20752 pnömokok izolatı 1999-2003 2003 verileri Penisilin I Penisilin R Azitromisin Amerika 18.7 28.7 35.4 Güney Amerika (Brezilya) Avrupa (İspanya) Avrupa (Almanya) Avrupa (Avusturya) 20.3 10.1 4.7 14.1 24.7 30.8 7. 8 2.4 21.3 0.0 0.0 8.0 Asya (Japonya) 26.9 35.0 79.3 Afrika 22.0 50.1 52.2 Schito GC, Felmingham D. IJAA 2005, 26: 479-85
S.pneumoniae (n= 545) Kan ve BOS izolatlarında penisilin yüksek direnci (R) EARSS 2003, 2004, 2005, 2006 ve 2007
S.pneumoniae (n= 517) Penisilin (I+R) + eritromisin direnci EARSS 2003, 2004, 2005, 2006 ve 2007
EARSS 2008 PNSP izolatlarda MİK değerleri çok yüksek değil MİK 4 μg/ml nadir
EARSS 2008
EARSS 2008
Pnömokoklarda eritromisin direncinin 1999-2008 arası değişimi EARSS 2008
Pnömokoklarda serogruplara göre direnç dağılımı EARSS 2008
Çoklu direnç yükseliyor DZ: Cezayir EG: Mısır MT: Malta TR: Türkiye Borg MA et al. Clin Microbiol Infect 2009, 15: 232-237.
Araştırıcı Yıl Merkez İ zolat sayısı Penisilin orta direnç (%) Penisilin direnç (%) Eritromisin direnç (%) Şener B 1995-1997 Hacettepe Ü. 158 44.2 10.0 - Çiftçi E 1997 Ankara Ü. 110 32.7 2.7 - Bakır M 2000 Marmara Ü. 118 28.8 - - Gazi H 2002-2003 Celal Bayar Ü. 240 17.9 7.0 13.7 Bayraktar MR 2003 İnönü Ü. 162 10.05 0 4.9 Aslan G 2003-2004 Mersin Ü. 201 11.9 1.0 - Uzuner A 2004 Marmara Ü. 112 33.9 5.4 16.1 Özdemir B 2003-2004 Gazi Ü. 127 8.5 6.8 - Torun MM 2008 İstanbul Ü. 96 18.0 7.0 42.0 Türkiye de sağlıklı taşıyıcılardan izole edilen pnömokok suşlarında direnç durumu
Araştırıcı Yıl Merkez İzolat (n) Penisilin orta direnç (%) Penisilin Direnç (%) Eritromisin direnç (%) Gür D 1994 Hacettepe Ü. 70 30.0 17.0 11.0 Şener B 1993-1996 Hacettepe Ü. 143 39.9 3.5 11.0 Kanra G 1997 Hacettepe Ü. 44 31.8 0 - Gönüllü N 1998 İstanbul Ü. 80 31.0 10.0 13.7 Eşel D 1997-2000 Erciyes Ü. 193 23.0 a - Gür D 1996-1999 Çok Merkezli 750 29.0 3.0 8.0 Yenişehirli G 1995-2001 Hacettepe Ü. 212 41.5 7.1 13.7 Zarakolu P 2001-2002 Hacettepe Ü Marmara Ü. 142 38.7 0.7 16.1 Öncü S 2003 İstanbul Ü. 85 35.0 11.0 20.0 Özalp M 2002-2003 Hacettepe Ü. 98 29.6 2.0 5.0 Yalçın I 2001-2004 İstanbul Ü. 93 31.0 8.0 22.0 Fırat M 2000-2004 Çok Merkezli 72 8.3 0 2.8 Gür D 2002-2003 Çok Merkezli 260 22.7 11.5 17.3 Şener B 2004-2005 Çok Merkezli 301 24.6 7.6 15.6 Balaban N 2004-2005 Ankara-Çok Merkezli 78 21.8 7.7 14.1 Uncu H 2005-2006 Başkent Ü. 77 38.9 10.4 37.6 Gönüllü N 2004-2006 İstanbul Ü. Cerrahpaşa Ü. 97 28.9 3.1 5.2-15.5 Borg MA (ARMED proje) 2003-2005 Çok Merkezli 369 20.0 a 9.0 Türkiye de hastalık etkeni olarak izole edilen pnömokok suşlarında direnç durumu
Türkiye de pnömokoklarda florokinolonlara direnç n Florokinolon R(%) Yıl Kaynak 105 Levofloksasin Gatifloksasin Moksifloksasin 23 Levofloksasin Siprofloksasin 0 2000 Ertuğrul N. 0 2001 Gülay Z. 539 Ofloksasin 0.9 2002 Altun B. 212 Siprofloksasin 1.0 2003 Yenişehirli G. 110 Siprofloksasin Levofloksasin 0 0 2003 Biçmen M. 301 Ofloksasin 2.7 2005 Şener B. 78 Ofloksasin Levofloksasin 1.3 0 2004-200 5 Balaban N. 1210 44 Ofloksasin Levofloksasin 0.9 0 2007 Gür D.
Pnömokoklarda tek başına levofloksasin direncini saptamak yeterli mi? Norfloksasin, sparfloksasin, siprofloksasin ve levofloksasin duyarlılığı Tek levofloksasin direnci: %0.8 Tüm FQ lara direnç: %18.2 %15.8 aktif pompaya bağlı direnç %1.6 topoizomeraz IV tipi direnç %0.8 topoizomeraz IV ve giraz ikili mutasyon direnci Klinik önemi? LVX + NOR diski birlikte kullanımı Biçmen M ve ark., GMG 2010, poster46
Türkiye de pnömokoklarda TMP/SMX direnci n TMP/SMX R (%) Yıl Gür D ve ark. 283 (karışık) 55,4 1997 Gür D. ve ark. 362 (solunum) 53,3 1999 Gülay Z ve ark. 23 (karışık) Genç I ve ark. 19 (solunum) Şener ve ark. 301 (karışık) 49 2000 42,1 2001 43.2 2005 Balaban N ve ark. 78 (karışık) 28.2 2004-2005
Penisilin direnci yıllar içinde sabit, ancak MİK artmakta Makrolid direnci giderek artmakta Çoklu direnç artmakta Gür D, Güçiz Doğan B 17th ECCMID 2007, Poster no: 754
Türkiye de pnömokoklarda makrolid direnç mekanizması Şener B, et al. %83.5 erm metilaz, %16.5 atım pompası (J Chemother 2005, 17: 31-35) Gür D, et al. %77.8 erm metilaz, %17.8 atım pompası, %2.2 erm + pompa (Mikrobiyol Bult 2007, 41: 1-9) Gülay Z, et al. %95 erm metilaz (Jpn J Infect Dis 2008, 61:4980-493)
Pnömokoklar ve değişen antibiyotik direnci tanımı
Streptococcus pneumoniae duyarlılık kategorileri (eski ve 2008 CLSI kriterlerine göre) Duyarlılık kategorisi MİK (µg/ml) Standard Duyarlı Orta Dirençli dirençli Eski (Tüm klinik durumlar ve penisilin uygulama yolları için) 0.06 0.12-1 2 2008 (Klinik durum ve penisilin uygulama yoluna göre) Menenjit, iv penisilin 0.06-0.12 Menenjit dışı, iv penisilin 2 4 8 Menenjit dışı, oral penisilin 0.06 0.12-1 2
2358 invaziv pnömokok izolatı 16 laboratuvar çalışması (>2000 yılı) Kümülatif sonuçlar Duyarlı ODD Dirençli Parenteral penisilin (menenjit) Parenteral penisilin (menenjit dışı) Penisilin (Oral penisilin V) MİK değeri < 0.06 μg/ ml (-) > 0.12 μg/ ml % % 65.5 (-) % 34.5 MİK < 2 μg/ml 4 μg/ml > 8 μg/ml değeri % % 98.3 1.7 % (-) MİK değeri < 0.06 μg/ ml 0.12-1.0 μg/ml > 2 μg/ml % % 65.5 28 % % 6.6 Erdem H. KLİMİK Dergisi
Bir suşun antibiyotik duyarlılık testi ile saptanan MİK değeri (örn: 1 μg/ml) penisilinin parenteral kullanılacağı bir hasta için, menenjit dışı bir olgu ise duyarlı, menenjitli bir olgu ise dirençli oral kullanım için orta derece duyarlı olarak rapor edilmelidir.
CLSI 2008 pnömokok direnç kriterleri uygulamasıyla birlikte: Menenjit dışı enfeksiyonlarda pnömokoklarda penisilin direnç oranı azalacak Tedavide penisilin kullanımı artacak Geniş spektrumlu ajanların kullanımına bağlı olarak giderek artan MDR pnömokok, MRSA, C.difficile gibi bakterilerin yayılımı azalacak
Yeni CLSI kriterlerinin sürveyans çalışmalarında kullanımı Veriler hem a) menenjit ( 0.06 μg/ml) hem de b) menenjit-dışı ( 2 μg/ml) sınır değerlerine göre sunulmalı a) Menenjit tedavisi için penisilin duyarlılığının değerlendirilmesi ve veri devamlılığının uzun süreli aynı temelde sağlanması b) Pnömokokal pnömoni için parenteral penisilin kullanımının teşvik edilmesi
Hacettepe Üniversitesi 1996-2008 182 pnömokok (çocuk: 59, erişkin: 123) Kan ve BOS izolatları CLSI 2008 kriterleri Antibiyotik MİK 50 MİK 90 MİK aralığı (ug/ml) Orta düzey duyarlılık (%) Direnç (%) Penisilin (BOS) n=32 Penisilin (BOS dışı) n=150 <0.06 1 <0.06-2 0 16 (50) <0.06 0.5 <0.06-2 0 0 Eritromisin <0.25 1 <0.25->8 1 (0.5) 22 (12.08) Klindamisin <0.25 <0.25 <0.25->8 0 14 (7.69) Seftriakson <0.25 0.5 <0.25-1 9 (4) 0 Levofloksasin 1 1 <0.25->8-2 (1.09) Vankomisin <0.25 0.25 <0.25-<0.25 0 0 Uludağ Altun H. Hacettepe Ü. Tıp Fak. Tıbbi Mikrobiyoloji Uzmanlık Tezi, 2010
2003-2009 Dokuz Eylül Üniversitesi 283 S.pneumoniae (37 kan-bos) Penisilin direnci: %45.9 Eritromisin direnci: %37.8 SXT direnci: %67.5 Biçmen M ve ark., GMG 2010, poster44
Konjuge pnömokok aşı uygulamalarının pnömokokal morbidite ve direnç durumuna etkileri
Pnömokok aşıları PPV23 (pnömokok polisakkarit aşı) 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F 7-valanlı konjuge pnömokok aşısı (Prevnar, Wyeth) 4, 6B, 9V, 14,18C, 19F, 23F 10-valanlı konjuge pnömokok aşısı (Synflorix, GSK) 1,4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 13-valanlı konjuge pnömokok aşısı (Wyeth) 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14,18C, 19A, 19F, 23F
PCV7 serotiplerine bağlı pediyatrik İPH oranları
PCV7 etkinliği * Aşı serotiplerine bağlı invaziv hastalık insidansında %85 azalma * Radyolojik olarak kanıtlanmış pnömoni oranında %20 azalma
Farrell DJ, et al. Pediatr Infect Dis J, 2007, 26: 123-8
Kyaw MH, et al. N Engl J Med 2006, 354: 1455-63
2004-2007 döneminde makrolid ve MDR izolatlarda ciddi bir artış <5 yaş grubunda Eritromisin MDR
PCV7 aşı içeriği açısından Türkiye deki durum
2 yaş altı çocuk izolatı: 27 adet
12
Konjuge pnömokok aşılarının invaziv pnömokok suşlarını kapsama oranları AŞI ÇOCUK Sayı(%) ERİŞKİN Sayı(%) TOPLAM Sayı(%) 7 valanlı aşı 26(%44.1) 49(%39.8) 75(%41.2) 10 valanlı aşı 32(%54.2) 62(%50.4) 94(%51.6) 13 valanlı aşı 39(%66.1) 88(%71.5) 127(%69.7) Uludağ Altun H. Hacettepe Ü. Tıp Fak. Tıbbi Mikrobiyoloji Uzmanlık Tezi, 2010
ÖZET Pnömokoklarda penisilin direnci (I+R) %30-40 Yeni CLSI kriterlerine göre daha düşük Penisilin ve türevleri halen pnömokokal pnömoni tedavisinde en uygun ajan (doğru veriliş yolu, yeterli doz!) Makrolid direnci artmakta (%15-20) Florokinolon direnci henüz nadir (%1-2) Önceki florokinolon kullanım öyküsü tedavi başarısızlığına neden olabilir!
SONUÇ Akılcı antibiyotik kullanımı Aşı içeriğindeki serotiplerin arttırılması (PCV10-PCV13)? Düzenli direnç sürveyansı İnvaziv noninvaziv Çocuk erişkin Çok merkezli