İrfan Eser, Şamil Günay, İbrahim Can Kürkçüoğlu Giriş Akciğer kanseri hem hasta sayısı hem de kansere bağlı ölümlerde ilk sıradadır. Hemen hemen tamamı sigara içenlerde görülen küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), hızlı büyümesi, erken metastaz yapması ve kemoterapiye cevabının iyi olması nedeniyle, küçük hücreli dışı akciğer kanserinden (KHDAK) ayrı bir antite olarak değerlendirilmektedir. Küçük hücreli akciğer kanseri tüm akciğer kanserleri arasında % 15-20 oranında görülür [1]. Türkiye de bu oran Sağlık Bakanlığı nın 1996 istatistiklerine göre %13 civarındadır. KHAK de prognoz diğer akciğer kanserlerine göre daha kötü ve ortalama sağ kalım daha düşüktür. KHAK nöroendokrin tümör sınıfındadır. Çok erken dönemde metastaz yaptığından dolayı sistemik hastalık olarak kabul edilir. Tüm KHAK li hastaların sadece % 5 ine evre 1 de tanı konulur. KHAK tipik olarak lob bronşları ya da ana bronşlar gibi proksimal havayollarından köken alır. Radyolojik olarak %75 olguda hiler lenf nodlarının eşlik ettiği santral kitle görülür [2]. Hastaların %90 nında lenf nodu tutulumu mevcuttur. Tanı çoğunlukla transbronşial biyopsi ya da sitoloji ile konur. Bronkoskopide submukozal veya endobronşial lezyonlar sıktır ve erken evrelerde bu bölgelere yayılım göstermektedir. Bronkoskopik lavaj sonrası sitoloji bu nedenle pozitiftir. Postobstruktif pnömoni ve atelektazi sıktır [3]. Nadiren (<%5) tümör periferdedir ve coin lezyon olarak ortaya çıkar. Tümör büyüme hızı çok yüksek olup doubling time 33 gündür. KHAK kemiğe, karaciğere, sürrenale ve karşı akciğere sıklıkla metastaz yapar. Ayrıca KHAK %40 ı bulan beyin metastazı yapar. KHAK inde paraneoplastik sendrom yüksek oranda görülür [4,5]. Evreleme KHAK de TNM evreleme sistemi sadece cerrahi ya da cerrahi tedaviyi de içeren multimodal tedavileri içeren küçük hasta serilerinde uygulanmaktadır. Cerrahi şansının çok az olduğu ve tedavinin belirlenmesinde genellikle hastalığın bir hemitoraksa sınırlı olup olmamasının rol oynadığı bu kanser tipinde, sınırlı ve yaygın olarak iki- 2131
li evreleme sistemi klinik pratikte çok daha yaygın olarak kullanılmaktadır. KHAK de ilk evreleme sistemi 1958 yılında Veteran s Administration Lung Cancer Study Grup (VALSG) tarafından sınırlı ve yaygın hastalık olarak kullanılmıştır [6]. Tümör köken aldığı hemitoraksla sınırlı iken aynı taraf mediasten, supraklavikuler lenf nodlarında tutulum var ve ekstratorasik tutulum yoksa sınırlı hastalık, tümör bir hemitoraksa sınırlı değil ve uzak metastaz var ise yaygın hastalık olarak değerlendirilmiştir. 1989 yılında ise IASLC tarafından evrelemede değişiklik önerilmiştir (Modifiye VALG) [7]. Tümör bir hemitoraksa sınırlı; aynı ya da karşı tarafa hiler, mediastinal ve supraklavikular lenf bezi metastazı; aynı taraf plevral effüzyon (sitoloji +/-) ise sınırlı hastalık (TNM ye göre Evre I, II, III) olarak değerlendirilirken, sınırlı hastalık kapsamına girmeyen tümör ise yaygın hastalık (TNM ye göre Evre IV) olarak nitelendirilmiştir. KHAK için cerrahi rezeksiyon TNM sınıflamasında T1-2 N0 vakalarda VALG sınıflamasında ise lenf nodu tutulumu olmayan sınırlı hastalık durumunda uygulanabilir.(tablo 1) Tablo 1. Sınırlı ve yaygın evre kriterleri (VALG) SINIRLI EVRE YAYGIN EVRE -Primer tümör bir hemitoraksa sınırlı -Tümörle aynı tarafta hiler lenf bezlerine lokal yayılım olması -Karşı yada aynı tarafta mediastinal ve supraklavikuler lenf bezlerine yayılım -Plevral efüzyon Karşı akciğer metastaz Uzak organlara metastaz Plevral efüzyon, bazı araştırmacılar tarafından sınırlı evre olarak kabul edilmektedir. Son zamanlarda bu konuda fikir birliği olmamasına rağmen, özellikle malign plevral efüzyonun yaygın hastalık grubuna dâhil edilmesi eğilimi ağır basmaktadır. Karşı taraf supraklavikuler lenf bezlerinde sınırlı mı, yaygın evre mi, kabul edileceği konusunda da tartışma vardır. KHAK tanısı konduğu zaman hastaların %30 u sınırlı evre, %70 i ise yaygın evre grubundadır. 2007 yılında 7. Version TNM evrelemesine göre International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) tarafından 12,620 KHAK hasta analiz edildi. Bunlardan sadece 349 (% 2,8) hasta cerrahi olarak uygun olarak tespit edildi. Buradaki evrelemenin TNM ile yapılması ve yıllık cerrahi sağkalım oranlarının % 50 nin üstünde olması nedeniyle KHAK de de TNM sınıflamasının LD/ED sınıflamasından daha yararlı olduğunu öne sürmüşlerdir [8,9]. Cerrahi Öncesi Değerlendirme KHAK de cerrahi öncesi Mediastinoskopi,Video-assisted mediastinoskopi, Bronkoskopi, EBUS-TBNA (endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration) yapılan girişimsel işlemlerdir. Cerrahi tedavi öncesi değerlendirmede en önemli aşama lenf nodu tutulumunun değerlendirilmesidir. Günümüzde en kuvvetli tanı aracı PET_BT dir. PET-BT %93 sensitivite %100 spesifiteye sahiptir. Bu sebeple lenf nodu tutulumunu değerlendirmede PET-BT anahtar role sahiptir [10-13]. Mediastinal lenf nodu tespit edilen hastalarda patolojik olarak değerlendirmek için kullanılan geleneksel yöntem mediastinoskopidir. Mediastinoskopininin sensitivitesi %66.7, spesifitesi %100 kesin doğruluğu % 94.6 dır [14,15]. Video-assisted mediastinoskopi patolojik değerlendirme için güvenilir bir yöntem 214 2
215 3 Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Cerrahi Tedavi olarak kullanılmasına rağmen; sınırlı hastalıklı KHAK vakalarda mediastinoskopi hala en çok kullanılan ve en geçerli yöntemdir. Bir diğer yenilikçi sitopatolojik tanı yöntemide (endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration = EBUS-TBNA) endobronşial USG eşliğinde transbronşial iğne aspirasyonu yöntemidir. EBUS-TBNA yönteminin sensitivitesi %96.4 spesifitesi % 100 ve doğruluğu %97.2 olarak bildirilmiştir [16]. Khak nde Cerrahi Tedavi Amaçları 1- Hastalığı lokal olarak kontrol atında tutmak 2- mixt tip histolojiye sahip KHAK hastaların tedavisi 3- PET-BT Mediatinoskopi yada diğer tanı yöntemleri ile lenf nodu metastazı olmadığı ve tümörün tek taraf hemitoraksta sınırlı olduğu gösterilmiş olan KHAK hastaların tedavisi. (Tablo 2) Tablo 2. KHAK için cerrahi müdahale sonuçları [17] Çalışma grubu / yapıldığı yıl hasta sayısı Ortalama yaşam / tümör evresi Kemoterapi Radyoterapi BMRC (1973) 71 1YS: LD % 21 Yok yok TRT 50 Gy LCSG (1994) 70 2YS: LD %20 CPA/VCR/DXR 5 kür PCI 30 Gy TSSGO (2000) 91 5YS: c1a% 49, 1B % 47, p-1a % 56, 1B % 30 Various TRT/PCI JCOG (2005) 62 5YS: c-1a % 66, 1B % 65, p-1a % 73, 1B % 67 CDDP/VP16 4 kür yok GCCB (2006) 47 5YS: p-1a/1b % 36 Various PCI IASLC (2009) 349 5YS: P-1A % 53, 1B % 44 Various bilinmiyor SEER (2010) 247 5YS: C-1A/1B % 50 Various Various BMRC: British Medical Research Council, LCSG : Lung Cancer Study Group, TSSGO: Thoracic Surgery Study Group of Osaka niversity, JCOG : Japan Clinical Oncology Group, GCCB: Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery, IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer, SEER: Surveillance Epidemiology and End Results, LD : limiteddisease, YS: year survival, CPA: cyclophosphamide, VCR: vincristine, DXR: doxorubicin, CDDP: cisplatin, VP-16: etoposide, TRT: thoracic radiation therapy, PCI: prophylactic cranial irradiation Bu üç grup hastada cerrahi tedavi uygulanabilir. Bunun dışındaki KHAK hastalarına cerrahi tedavi uygulanamaz [17]. Sınırlı evrede cerrahi: Cerrahi sonrası adjuvan KT+RT Evre I-II de 5 yıllık Ortalama yaşam = %27-42 indüksiyon-kt sonrası cerrahi: Hastaların %60-88 cerrahi mümkün hale gelmektedir. p-evre I de 5 yıllık Ortalama yaşam = %70 Miks histolojik tümör: Cerrahi etkili olmaktadır [18]. 2012 yılında yayınlanan National Comprehensive Cancer Network (NCCN) KHAK Guidline nına göre sınırlı akciğer kanseri vakalarında nodal tutulum yoksa komplet rezeksiyon + 4-6 kür kemoterapi + toraksa ve mediastene radyoterapi + profilaktik kranial radyoterapi uygulanmaktadır. KHAK deki cerrahi uygulama alanı bu kılavuza göre kabul görmüştür ve yapılan cerrahi uygulamalar bu çerçevededir [19]. Japonya akciğer kanseri enstitüsü (The Japan Lung Cancer Registry Study =JLCRS) tarafından 2002 yılında yürütülen bir çalışmaya göre cerrahi uygulanan uygulanmayan tüm KHAK vakalarda 5 yıllık sağ kalım oranı % 14.7 olarak tespit edilmiştir. 2004 yılında aynı merkez tarafından yapılan çalışmada sınırlı evrede lenf nodu tutulumu olmaksızın yapılan cerrahi rezeksiyon sonrasında KHAK 5 yıllık ortalama sağkalım %52.6 olarak rapor edildi. Bu oran diğer rezeksiyon uygulanan akciğer kanser-
leriyle karşılaştırıldı. Squamoz cell ca da 5 yıllık sağ kalım %59.1, large cell ca da % 53.3, adeno-squamoz cell ca da % 50.8 olarak rapor edildi. Bu çalışma göstermiştir ki lenf nodu tutulumu olmayan sınırlı hastalık evresindeki KHAK vakalarında cerrahi tedavi sonuçları küçük hücreli dışı akciğer kanseri vakalarındakine yakın sonuçlar vermektedir [20,21]. NCCN Guidlines Version 2.2014 Small Cell Lung Cancer değerlendirmesine göre ;Evre 1 hastalık dışındaki hastalar cerrahiden fayda görmemektedir. Evre 1 de yakalanan hastalar tüm tanı konulan küçük hücreli akciğer kanserli hastalarda % 5 civarındadır. T1-2 N0 hastalar cerrahi için uygundur, Klinik olarak evre 1 olan (T1-2 N0) küçük hücreli akciğer kanserli hastalara beyin, göğüs, üst abdomen tomografisi ve PET BT yapıldıktan sonra cerrahi prosedür uygulanabilir. Cerrahi rezeksiyon yapılmadan önce hastalara occult lenf nodu tutulumunu araştırmak mediastinoskopi yada mediastionostomi gibi cerrahi işlemler uygulanmalıdır. Mediastinal lenf nodu diseksiyonu yada örneklemesi sonrasında hastalara komplet rezeksiyon uygulanabilir. Cerrahi rezeksiyon sonrasında hastalara mutlaka postoperatif kemoterapi uygulanmalıdır. Lenf nodu tutulumu olmayan hastalara postoperatif sadece kemoterapi yeterlidir. Ancak eğer lenf nodu tutulumu mevcutsa postoperatif mediastinal radyoterapi ve kemoterapi uygulanmalıdır [19]. Proflaktik kranial radyoterapi (PCI) hastalıksız dönemi ve ortalama sağ kalımı artırmaktadır. Bu nedenle komplete rezeksiyon yapılan hastalara PCI önerilmektedir. Ancak genel durumu kötü ve nörolojik fonksiyonları bozuk olan hastalara PCI önerilmemektedir [19]. KHAK de cerrahi komplikasyonlar küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalardan farklılık göstermemektedir. KHAK de rezeksiyon için genel olarak lobektomi kullanılmaktadır. Sublober rezeksiyonlarda nüks oranı fazla olduğundan önerilmemektedir. United States National Cancer enstitüsü tarafından yapılan çok merkezli çalışmada sınırlı hastalık evresinde opere edilen 2214 KHAK li hastanın sonuçlarında lobektominin standart rezeksiyon olduğu ileri sürülmüştür. Bu çalışmada wedge rezeksiyon ve segmentektominin cerrahi sağkalıma ciddi bir etkisinin olmadığı söylenmiştir [22]. Kaynaklar 1. Fraser RS, Muller NL, Colman N, Pare PD. Diagnosis of Diseases of the Chest Pulmonary Carcinoma. 4th edition. Philadelphia. 1999. 1070-1228 2. Fraser RS, Muller NL, Colman N, Pare PD. Diagnosis of Diseases of the Chest Pulmonary Carcinoma. 4th edition. Philadelphia. 1999. 1070-1228 3. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR, Senior RM. Pulmonary Diseases and Disorders. 3rd edition. Small cell lung cancer: Diagnosis, treatment and natural history. Johnson DH, Blanke CD. New york. 1998. 1819-1831 4. Page NC. Epidemiology of SCLC, ASCO 2002. 5. Ettinger DS. New drugs for hemotherapy-naive patients with extensive-disease small cell lung cancer. Semin Oncol 2001;28(2 Suppl 4):27-9. 6. Zelen M. Keynote address on biostatistics and data retrieval. Cancer Chemother Rep 1973;4:31-42. 7. Stahel R, Ginsberg R, Haveman K, et al. Staging and prognostic factors in small cell lung cancer: a consensus report. Lung Cancer 1989;5:119-26 8. Shepherd FA, Crowley J, Houtte PV, et al. The IASLC lung cancer staging Project: Proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (Seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:1067-77. 9. Vallieres E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging Project: Proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (Seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2009;4:1049-59. 10. Bradley JD, Dehdashti F, Mintum MA, Govindan R, Trinkaus K,Siegel BA, et al. Positron Emission Tomography in limited-stage small cell lung cancer: a prospective study. J Clin Oncol. 2004;22:3248 54. 11. Brink I, Schumacher T, Mix M, Ruhland S, Stoelben E, Digel W, et al. Impact of (18F) FDG-PET on the primary staging of small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31:1614 20. 12. Schumacher T, Brink I, Mix M, Reinhardt M, Herget G, Digel W, et al. FDG-PET imaging for the staging and follow-up 216 4
of small cell lung cancer. Eur J Nucl Med. 2001;28:483 8. 13. Fischer BM, Mortensen J, Langer SW, Loft A, Berthelsen AK, Petersen BI, et al. A prospective study of PET/CT in initial staging of small cell lung cancer: comparison with CT, bone scintigraphy and bone marrow analysis. Ann Oncol. 2007;18:338 45 14. Inoue M, Nakagawa K, Fujiwara K, Fukuhara K, Yasumitsu T. Results of preoperative mediastinoscopy for small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2000;70:1620 3. 15. Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, Watanabe Y, Yasumitsu T, Ishizuka N, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I IIIa small cell lung cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial (JCOG9101). J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:977 83. 16. Wada H, Nakajima T, Yasufuku K, Fujiwara T, Yoshida S, Suzuki M, et al. Lymph node staging by endobronchial ultrasound- guided transbronchial needle aspiration in patients with small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2010;90:229 34 17. Inoue M, Sawabata N, Okumura M. Surgical intervention for small-cell lung cancer: what is the surgical role? Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Jul;60(7):401-5 18. Lebeau B, Chastang C, Brechot JM, Capron F. A randomized trial of delayed thoracic radiotherapy in complete responder patients with small-cell lung cancer. Petites Cellules Group. Chest 1993;104(3):726-33. 19. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. small cell Lung Cancer ver.2.2014. http://www.nccn.org/index.asp). 20. Sawabata N, Asamura H, Goya T, Mori M, Nakanishi Y, Eguchi K, for Japanese Joint Committee for Lung Cancer Registry, et al. Japanese Lung Cancer Registry Study: first prospective enrollment of a large number of surgical and nonsurgical cases in 2002. J Thorac Oncol. 2010;5:1369 75. 21. Sawabata N, Miyaoka E, Asamura H, Nakanishi Y, Eguchi K, Mori M, for the Japanese Joint Committee for Lung Cancer Registration., et al. Japanese Lung Cancer Registry Study of 11,663 surgical cases in 2004: demographic and prognosis changes over decade. J Thorac Oncol. 2011;6:1229 35 22. Varlotto JM, Recht A, Flickinger JC, Medford-Davis LN, Dyer AM, DeCamp MM. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011 Sep;142(3):538-46. doi: 10.1016/j.jtcvs.2010.11.062 217 5