Akciğer Kanserinde Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Kullanımı

Transkript

1 İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri TÜRKİYEDE SIK KARŞILAŞILAN HASTALIKLAR II Sindirim Sistemi Hastalıkları Akciğer Kanserine Güncel Yaklaşım Sempozyum Dizisi No:58 Kasım 2007; s Akciğer Kanserinde Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Kullanımı Prof. Dr. Kerim Sönmezoğlu Flor (F)-18 izotopu ile işaretlenmiş deoksiglikoz (FDG) ile yapılan Pozitron Emisyon Tomografi (FDG-PET) ile malign tümörler, artmış glikoz metabolizmaları nedeniyle kolayca ve noninvaziv olarak görüntülenebilmektedir. Onkolojik görüntülemede 1990 lı yılların sonlarından itibaren rutine giren FDG-PET yöntemi bu alanda devrim yaratmıştır. Bu yöntem ile özellikle kanserlerin evrelenmesi, yeniden evrelenmesi, tedaviye yanıtın takibindeki tanısal doğruluk oranları önemli ölçüde iyileşmiştir. Daha sonra Bilgisayarlı Tomografi (BT) entegre edilmiş PET tarayıcıların (PET/BT) geliştirilmesi ile onkolojik PET uygulamaları önemli ölçüde yaygınlaşmıştır. Akciğer kanserleri de en sık PET veya PET/BT uygulamalarının başında gelmektedir. Soliter pulmoner nodüllerde malignite potansiyelinin değerlendirilmesi, tanı aldıktan sonra küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin evrelenmesi, tedaviye yanıtın belirlenmesi, takipte nüks araştırılması ve yeniden evreleme akciğer kanserlerindeki başlıca PET uygulamalarıdır. Ayrıca plevral malignitelerin tanısında, evrelenmesinde ve takibinde de PET önemli bir role sahiptir. Bu yazıda akciğer ve plevra malignitelerindeki PET kullanımı özetlenmiştir. 1. Soliter pulmoner nodüllerin değerlendirilmesi Özellikle spiral BT lerin devreye girmesi ile birlikte tesadüfi akciğer nodüllerinin görülme sıklığı önemli oranda artmıştır. Bu nodüller nadir olmayarak akciğer kanserlerinin bir bulgusu olabileceği için son derece önem taşımaktadırlar. Bu nodüllerin önemli bir kısmı hastaya bağlı risk faktörleri ve radyolojik özellikleri ile birlikte değerlendirildiğinde yüksek veya düşük risk grubu olarak sınıflanabilse de, önemli oranlarda (~1/3) belirsiz (indeterminate) olarak tanımlanmaktadırlar. Bu nodüllerde gerek transbronşial gerekse transtorasik biyopsilerde her zaman kesin sonuç elde edilememekte ve böylece soliter akciğer nodülü olan hastaların yarısından fazlası gereksiz yere torakotomi gibi ağır bir ameliyata 133

2 Prof. Dr. Kerim Sönmezoğlu maruz kalmaktadır ( 1 ). Glikoz metabolizmasının artışına paralel olarak malign pulmoner nodüllerde FDG tutulumu artmaktadır. Buna karşın FDG tutmayan nodüllerde malignite olasılığı son derece düşüktür. Birçok araştırmada FDG-PET ile soliter pulmoner nodüllerde malign-benign ayırımı açısından yüksek doğrulukta neticeler alınmıştır. Bu konuda yapılan geniş bir meta-analitik değerlendirmede fokal akciğer lezyonlarında (n=1474) FDG-PET in duyarlılığı % (ortalama=%96), özgüllüğü ise % (ortalama= %73.5) bulunurken; sadece 3 cm den küçük pulmoner nodüller (n=450) ele alındığında FDG-PET in duyarlılığı ortalama %93.9, özgüllüğü ise ortalama %85.8 bulunmuştur ( 2 ). Aynı zamanda FDG-PET, başta granülomatöz hastalıklar olmak üzere aktif makrofaj içeren bütün infeksiyonlar ve inflamasyonlarda yalancı pozitif sonuçlara (%10-25) yol açabilmektedir. En sık yanlış pozitiflik nedenleri arasında tüberküloz, sarkoidoz, koksidomikoz, aspergilloz ve diğer bazı infeksiyonların adı geçmektedir. Böylece pozitif prediktif değer açısından FDG-PET in çok etkili olamadığı ve FDG tutulumu gösteren her nodülde histolojik tanı gerektiğinin altı çizilmektedir. Öte yandan, FDG-PET ile bronkioloalveoler karsinom, karsinoid ve müsin içeriği yüksek olan bazı düşük metabolik aktiviteli tümörlerde; 1 cm den küçük lezyonlarda (özellikle < 6 mm) ve hiperglisemik hastalarda yalancı negatif sonuçlara rastlanabilmektedir (ortalama %5-8). Ancak bu yanlış negatifliklere rağmen FDG-PET in negatif prediktif değeri kabul edilebilir (>%90) düzeydedir ve FDG tutmayan akciğer nodüllü hastaların radyolojik izlem altında tutulmak şartıyla biyopsi ve/ veya torakotomi yapılmadan bir süre takip edilmesi (bekle-gör politikası) genel olarak kabul edilen bir görüştür. Öteyandan, FDG tutmayan ve radyolojik izlemde KHDAK kanseri olduğu anlaşılan olguların hemen hemen hepsinin evre IA da kaldıkları ve ayrıca bunlardaki prognozun FDG tutan evre IA lara göre daha iyi olduğu ortaya konmuştur ( 3 ). Soliter pulmoner nodüllerde malign-benign ayırımındaki diğer bir yaklaşım ise çift zamanlı PET uygulanmasıdır. Bu uygulamada FDG injeksiyonundan bir saat sonra yapılan standart PET görüntülemeye ilave olarak 2-3 saat sonra ikinci bir geç PET görüntüleme yapılması önerilmektedir. Nitekim sınırlı sayıdaki araştırmalarda malign nodüllerin geç dönemde metabolik aktivitelerinin arttığı; selim nodüllerde ise geç görüntülemede FDG tutulum yoğunluğunun azaldığı veya aynı kaldığı gösterilmiştir ( 4 ). 2. Küçük Hücreli Dışı Akciğer (KHDAK) kanserlerinde evreleme Akciğer kanserinden şüphelenilen ya da tanı konmuş hastalarda tümörün lokal yaygınlığı (T evreleme) yanısıra, mediastinal lenfatik yayılım (intratorasik veya N evreleme) ve uzak metastaz (ekstratorasik veya M evreleme) belirlenmesi, izlenecek tedavi stratejisinin seçilmesi ve prognozun tahmini açısından çok önemlidir. Beklenen yaşam süresi düşük olan ileri (IIIB ve IV) evreli olgularda gereksiz cerrahi girişimlerden kaçınılması ve diğer tedavi seçeneklerinin uygulanması fikir birliğine varılmış bir görüştür. KHDAK kanserlerinde teşhis anında hastaların %65-80 inin inoperabl olduğu tahmin edilmektedir. İleri derecede invaze tümör (T4) ve/veya kontralateral mediastinal lenf tutulumu (N3) ve/veya toraks dışı metastaz varlığı (M1) inoperabilite için tam fikir birliğine varılmış kriterlerdir. 134

3 Akciğer Kanserinde Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Kullanımı Klinik semptom ve bulgular sinsi ve yanıltıcı olabileceği için evrelemede görüntüleme yöntemleri primer rol oynar. Primer tümör evrelemede sınırlı bir role sahip olmasına rağmen, FDG-PET in devreye girmesi ile hem mediastinal hem de uzak evrelemede konvansiyonel görüntüleme yöntemlerinde karşılaşılan yetersizliklerin büyük çoğunluğunun üstesinden gelinmiştir. Primer tümör (T) evreleme T evreleme primer tümör kitlesinin morfolojik özelliklerini (boyut, ana bronş veya mediastinal vasküler yapılara komşuluk, plevra-perikard-göğüs duvarı tutulumu, beraberinde atelektazi varlığı vb) belirler. BT ve MR gibi mükemmel morfolojik detay verebilen görüntüleme yöntemleri T evrelemede vazgeçilemeyecek araçlardır. Tek başına PET, morfolojik detayı iyi gösteremediğinden T evrelemede primer yöntem olamaz. Ancak yine de PET, akciğer parankimindeki diğer tümör odaklarını, malign plevral efüzyonu, BT de farkedilmesi zor olan santral tümörleri ve atelektazik zeminlere gizlenmiş olan tümöral odakları ortaya koyarak T evreleme de rol oynayabilir. Ayrıca aynı anda morfolojik ve biyolojik verileri ortaya koyan entegre PET/BT sistemleri ile T evrelemede daha yüksek doğruluk değerleri elde edilmektedir ( 5 ). Mediasten (N) evreleme FDG-PET ile boyuttan bağımsız olarak bütün mediastinal ve hiler lenfatik istasyonlardaki invazyon durumu yüksek doğruluk oranları ile ortaya konabilmektedir. Hemen hemen bütün karşılaştırmalı serilerde mediasten evrelemede PET in BT ye göre daha yüksek doğruluk verdiği ortaya konmuştur ( 6 ). Bütün bu verilere rağmen glukoz metabolizmasının izleyicisi olan FDG nin inflamasyon ve infeksiyonlarda birikiminin yol açtığı önemli oranlarda (%13-22) yalancı pozitif sonuç oranı, mediasten evrelemede PET veya PET/ BT nin etkinliğini kısıtlamaktadır ( 7 ). Yanlış bir üst evrelemeden kaçınmak için PET pozitif olgularda mutlaka mediastinoskopi veya diğer invaziv işlemlerle konfirmasyon gerekmektedir. PET in negatif olması durumunda ise mediastinoskopi gerekip gerekmeyeceği konusunda ise tartışmalar sürmektedir. Kısıtlı uzaysal çözünürlük nedeniyle mikroskopik metastazlar tespit edilemediği için PET ile mediasten evrelemede %5-8 oranlarında yanlış negatif sonuç elde edilmektedir. Ancak mediastinoskopide de benzer oranlarda (%0-16) yanlış negatif sonuçlar verilmektedir. Dolayısıyla burada genel bir fikir birliğinden çok klinisyene göre değişen yaklaşımlar söz konusudur. Kimi klinisyenler evre I-II hastalarda PET in negatif olması durumunda mediastinoskopiye gerek duymadan direkt torakotomi önerirken, diğerleri mediastende büyümüş lenf nodu olduğunda PET negatif olsa bile mediastinoskopi yapılmasını savunmaktadırlar. Uzak (M) evreleme Yeni tanı almış akciğer kanserlerinin yaklaşık % 40 ında uzak metastaz bulunduğu tahmin edilmekte; rutin klinik ve laboratuar değerlendirme ile bunların ancak yarısının tespit edilebildiği öne sürülmektedir. Bir seferde tüm vücudu görüntülemesi ve malignitelerde 135

4 Prof. Dr. Kerim Sönmezoğlu yüksek lezyon kontrastı vermesi nedeniyle FDG-PET akciğer kanserlerinin toraks dışı uzak metastazlarının gösterilmesinde etkin bir yöntemdir. Üstelik FDG-PET, kemik sintigrafisinde olduğu gibi belli bir organ sistemine bağımlı kalmaksızın metastazları tespit eder. Karışık evreli hastaları içeren serilerde PET ile uzak metastaz bulma oranları %10-40 arasında değişmektedir. Bir araştırmada PET ile evre I tümörlerde %8, evre II tümörlerde %18 oranında beklenmeyen uzak metastazlar gösterilmiştir ( 8 ). Evre III 100 hastada yapılan bir çalışmada PET ile %24 oranında uzak metastaz bulunmuş ve bu metastazların sadece %19 unun iskelette lokalize olduğu gösterilmiştir ( 9 ). Lokalizasyona göre yapılan değerlendirmelerde beyin ve akciğer hariç bütün lokalizasyonlardaki metastazları ortaya koymada PET in konvansiyonel incelemelere üstün olduğu ortaya konmuştur. Akciğer metastazlarında PET, BT ye eşdeğer duyarlılık vermiştir. Beyinde ise gri korteksteki yoğun ve fizyolojik FDG tutulumundan dolayı PET metastazları göstermede yetersiz kalmaktadır. Özellikle adrenal ve kemik metastazlarının ortaya konmasında FDG-PET in etkinliği gösterilmiştir. Evreleme esnasında BT de tespit edilen adrenal kitlelerinde malignbenign ayırımında FDG-PET in duyarlılığı ve özgüllüğü sırasıyla %100 ve %80 olarak bildirilmiştir ( 10 ). Dolayısıyla FDG-PET in normal olduğu hastalarda perkütan biyopsiye gerek kalmamakta ve direk küratif akciğer cerrahisine geçilebilmektedir. FDG tutulumu gösteren adrenal kitlelerin ise biyopsi ile doğrulanması gerekmektedir. Ekstratorasik metastaz değerlendirilmesi için FDG-PET ile son dönemde yapılan bir çalışmada literatürdeki genel kanının (%4) aksine hastaların % 13 ünde kemik metastazı tespit edilmiş ve bunların yaklaşık % 75 i semptomsuz bulunmuştur ( 11 ). Karşılaştırmalı araştırmalarda FDG-PET in kemik metastazlarını tespit etmedeki duyarlılığı kemik sintigrafisine yakın, özgüllüğü ise daha yüksek bulunmuştur (9). PET, aynı zamanda akciğer kanserlerine eşlik edebilen senkron tümörleri de başarıyla ortaya çıkarabilmektedir. PET in evrelemeye etkisi Konvansiyonel evrelemeye PET eklendiğinde önemli oranlarda evrelemenin değiştiği birçok seride ortaya konmuştur hastalık 10 araştırmanın genel sonuçlarına göre konvansiyonel yaklaşıma göre küratif cerrahi girişim planlanan hastaların %14 ünde PET ile M1 hastalık olduğu ortaya konmuş; ayrıca 472 hastalık 5 araştırma sonucuna göre de konvansiyonel yaklaşımda M1 hastalık düşünülen hastaların %9 unda PET ile hastalığın küratif tedaviye aday olduğu gösterilmiştir ( 12 ). Prospektif randomize PLUS çalışmasında rezektabl olduğu düşünülen 188 hastada gereksiz torakotomi oranları karşılaştırılmış ve sadece konvansiyonel evreleme yapıldığında gereksiz torakotomi oranı % 41 bulunurken, evrelemeye PET eklendiğinde bu oranın %21 e düştüğü (p=0.003) ortaya konmuştur ( 13 ). 3-KHDAK kanserinde nükslerin belirlenmesi ve yeniden evreleme Gerek ameliyat gerekse radyoterapi sonrası ilgili organ sisteminin anatomik bütünlüğünün bozulması, atelektazi, pnömoni, nedbe ve nekroz gelişmesi nedeniyle bu zeminde oluşan nükslerin tanısında BT ve MR gibi anatomik görüntüleme yöntemleri çok 136

5 Akciğer Kanserinde Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Kullanımı zorlanmaktadırlar. FDG-PET burada da çok etkin bir rehber görevi yapabilmektedir. Nitekim, tedavi sonrası nükslerin belirlenmesinde FDG-PET in doğruluğu konvansiyonel yöntemlerden üstün bulunmuştur (doğruluk % 78-98, duyarlılık % , özgüllük %63-100) ( 14 ). Seri FDG-PET görüntüleme yapılarak hastaların izlenmesi ile lokal nüksler diğer yöntemlerden daha önce tespit edilebilmektedir. Radyoterapi sonrası oluşan inflamasyon FDG-PET de en sık görülen yanlış pozitiflik nedenlerinden birisidir. Bu nedenle radyoterapi sonrası kontrol PET çalışmalarının en az 2 ay, hatta ideal olarak 6 ay kadar geciktirilmesi önerilmektedir. Kemoterapiden sonra ise tümör hücrelerindeki olası stunning etkisinden kaçınmak için sadece 2 hafta beklemek yeterlidir. 4-KHDAK kanserlerinde tedaviye cevabın araştırılması Konvansiyonel olarak radyoterapi ve/veya kemoterapiden sonra tümör boyutundaki değişimlerin seri BT ve/veya MR larda belirlenmesi ile tedavinin etkinliği belirlenmeye çalışılır. Halbuki tümörün tedavi etkisiyle küçülmesi nispeten uzun sürmekte; ayrıca tedavi sonrası oluşan fibröz ve/veya nekrotik doku nedeniyle her zaman beklenen boyut küçülmesi oluşamamaktadır. Oysa moleküler düzeydeki metabolik aktivitenin bir göstergesi olduğu için sadece canlı tümör hücrelerinin bir göstergesi olan FDG tutulum yoğunluğu, tedaviye yanıtı belirlemede daha duyarlıdır. Dolayısıyla radyoterapi ve kemoterapiden sonra FDG uptake inin normale dönmesi tedaviye iyi cevap alındığının bir kanıtıdır. FDG tutulumunda nispi azalma ise tedaviye cevabın tam olmadığını işaret eder. Tedaviden sonra FDG tutulumunun normale döndüğü hastalardaki prognoz, rezidüel artmış FDG tutulumu olanlara göre anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur ( 15 ). Tabi ki burada tedaviye bağlı olarak gelişebilen inflamatuar olayların etkisini gözönünde bulundurmak gereklidir. Özellikle radyoterapi sonrası erken dönemde (özellikle ilk 6-12 hafta) gelişen inflamatuar reaksiyonlar PET görüntülerinde yalancı pozitif değerlendirmelere neden olabilmektedir. Bu nedenle radyoterapi tamamlandıktan sonra kontrol PET çalışmasının ideal olarak 6 ay (asgari 2-3 ay) sonra yapılması önerilmektedir. Kemoterapiden sonra PET imajlarında yanıltıcı olabilecek derecede inflamatuar reaksiyonlar çok daha nadir gelişmektedir. Burada kemoterapinin erken döneminde tümör hücrelerindeki stunning nedeniyle yalancı negatiflikler oluşabileceği için, kontrol PET çalışmasının tedavi tamamlandıktan 2 hafta sonra yapılması uygun olacaktır. Plevral malignitelerde FDG-PET FDG-PET in malign plevral hastalığı selim olanlardan ayırmada ve mezotelyomalı hastaların evrelemesinde faydalı olduğuna dair araştırmalar mevcuttur ( 16 ). Erasmus ve grubunun plevral efüzyonlu 25 hastada yaptıkları araştırmada; FDG-PET 22 malign efüzyonun 21 inde pozitif iken, habis olmayan 3 efüzyonun 2 sinde negatif sonuç vermiştir ( 17 ). Malign plevral hastalığı olan hastalarda PET, tümörün anatomik şeklini ve yaygınlığını belirler; biyopsi yeri için rehberlik edebilir, ancak mezotelyoma, lenfoma veya metastatik hastalık ayırımı yapamaz. Ayrıca inflamatuar hastalıklarda ve özellikle talk plörodez sonrası yanlış pozitif sonuç verebilmektedir ( 18 ). 137

6 Prof. Dr. Kerim Sönmezoğlu Küçük Hücreli Akciğer Kanserlerinde FDG-PET Tüm akciğer kanserlerinin % ini oluşturan küçük hücreli akciğer kanseri, daha agressif biyolojik davranışı ve klinik seyri ile KHDAK kanserlerinden farklılaşır. Evrelemede TNM sınıflaması geçerli olsa da, daha çok sınırlı hastalık ve yaygın hastalık olarak ikili sınıflama kullanılmaktadır. Burada sınırlı hastalık bir hemitoraksa (mediastinal, karşı hiler ve aynı taraf supraklaviküler lenf nodları dahil) sınırlı kalışı ifade ederken, bunun dışındaki tutulumlar yaygın hastalığı tanımlar. Hastaların %60-80 inde ilk teşhis anında yaygın hastalık bulunur. Yaygın hastalıkta en sık iskelet sistemi, karaciğer, plevra, retroperitoneal bölge, yumuşak doku, kemik iliği, beyin ve karşı akciğer tutulumları görülür. Dolayısıyla ilk evrelemede çok sayıda tanısal işleme gereksinim vardır. Yüksek glukoz afiniteleri nedeniyle FDG-PET küçük hücreli akciğer karsinomlarının da evrelemesi ve takibinde etkin rol oynamaktadır. Schumacher ve grubunun 30 hastalık serisinde FDG-PET ile 7 hastada hastalığın evresi yükselirken, 5 hastada ilave lezyonlar bulunmasına rağmen evre değişmemiştir. Bir hastada FDG-PET ile primer odak bulunmuştur. Tüm seride FDG-PET ile diğer yöntemlerin bulamadığı 17 tümör odağı görülmüştür ( 19 ). KAYNAKLAR 1. Mack MJ, Hazelrigg SR, Landreneau RJ, Acuff TE. Thoracoscopy for the diagnosis of the indeterminate solitary pulmonary nodule. Ann Thorac Surg 1993;56: Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, et al. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions. JAMA 2001;285: Marom EM, Sarvis S, Herndon JE, Patz EF. T1 lung cancers: sensitivity of diagnosis with fluorodeoxyglucose PET. Radiology 2002;223: Matthies A, Hickeson M, Cuchiara A, Alavi A. Dual time point 18F-FDG PET for the evaluation of pulmonary nodules.j Nucl Med. 2002;43: Lardinois D, Weder W, Hany TF, et al. Staging of non-smallcell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003; 348: Schrevens L, Lorent N, Dooms C, Vansteenkiste J. The Role of PET Scan in Diagnosis, Staging, and Management of Non-Small Cell Lung Cancer The Oncologist 2004;9: Toloza E, Harpole L, McCrory D. Noninvasive staging of nonsmall cell lung cancer. A review of the current evidence. Chest 2003;123:137S 146S. 8. MacManus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al. High rate of detection of unsuspected distant metastases by PET in apparent stage III non-small-cell lung cancer: implications for radical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50: Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ, et al. Staging non-small cell lung cancer with wholebody PET. Radiology 1999; 212: Erasmus JJ, Patz EF, McAdams HP, et al. Evaluation of adrenal masses in patients with bronchogenic carcinoma using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Am J Roentgenol 1997;168: Hicks R, Kalff V, MacManus M, et al. 18-F FDG PET provides high-impact and powerful prognostic stratification in staging newly diagnosed small-cell cell lung cancer. J Nucl Med 2001; 42: Dietlein M, Weber WA. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit 18F-Fluorodeoxyglukose in der Stadienzuordnung und Therapieentscheidung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. Stellenwert der PET und der PET/ CTKoregistrierung. Atemw.-Lungenkrkh. 2003;29: van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, et al. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359: Patz E. Imaging bronchogenic carcinoma. Chest 2000;117: 90S-95S 138

7 Akciğer Kanserinde Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Kullanımı 15. Hebert ME, Lowe VJ, Hoffman JM, et al. PET in the pretreatment evaluation and followup of NSCLC patients treated with radiotherapy. Am J Clin Oncol 1996;19: Benard F, Sterman D, Smith RJ, et al. Metabolic imaging of malignant pleural mesothelioma with fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Chest 1998;114(3): Erasmus JJ, McAdams HP, Rossi SE, et al. FDG PET of pleural effusions in patients with non-small cell lung cancer. Am J Roentgenol 2000;175: Murray JG, Erasmus JJ, Bahtiarian EA, Goodman PC. Talc pleurodesis simulating pleural metastases on 18F- fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Am J Roentgenol 1997; 168: Schumacher T, Brink I, Mix M, et al. FDG-PET imaging for the staging and follow-up of small cell lung cancer. Eur J Nucl Med 2001;28:

8 140