Down Sendromu ve Geçici Myeloproliferatif Hastalık Doç. Dr. Nurdan Dinlen Fettah Sağlık Bilimleri Üniversitesi Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları SUAM Yenidoğan Kliniği
Olgu 35 yaşındaki anneden G6P5Y5 NSVY ile 37 5/7 APGAR 7/9,2640 gr doğan erkek hasta GH Dış merkeze sarılık nedeniyle başvuran hasta, lökositoz saptanması üzerine sepsis ön tanısı ile postnatal 5.gününde hastanemize refere edildi
Olgu Prenatal öykü Düzenli gebelik takibi yok Soygeçmiş Anne baba sağlıklı, akrabalık yok
Fizik muayene Genel durumu iyi,hafif hipotonik,cilt rengi ikterik Burun kökü basık, hipertelorizm, düşük kulaklar, yukarı çekik palpebral fissürler, kısa ve kalın boyun Tek taraflı simian çizgisi
Fizik muayene Batın muayenesi Abdominal distansiyon + Hepatosplenomegali yok Kardiyovasküler sistem muayenesi Mezokardiak odakta 1/6 sistolik üfürüm Diğer sistem muayenesi doğal
Laboratuvar Tam kan sayımı o Lökosit: 32,72x10 3 /µl o Hemoglobin: 10,3 g/dl o RBC:2,86 X109/L o Htc : 34 % o Bebek kan grubu:0 rh+ o Anne kan grubu :0 rh+ o Direkt coombs:negatif o CRP:0.6 mg/dl (negatif ) o MCV: 118,7 fl o RDW : 22,7 o Trombosit:34 X10 3 /µl
Laboratuvar Periferik yayma değerlendirmesi %56 lenfosit,%12 nötrofil, %32 oranında bazofilik sitoplazmalı, bazılarında nukleolus seçilen, gevşek kromatin ağlı ve bazılarının çevresinde bleplerin izlendiği blastoid hücreler saptandı
Laboratuvar Kemik iliğiaspirasyonyaymadeğerlendirmesi Promyelosit: %10 Myelosit: %8 Metamyelosit: %15 Çomak: %5 Segment:%37 Lenfosit: %20 Eosinofil: %1 Blast: %2(<%5) Normoblast: %16
Laboratuvar Periferik kan flow sitometrik incelemesi myeloblastik aktivite ile uyumlu idi CD13: %85, CD33: %24, CD34: %80, CD7: %85, CD117: %85, myeloperoksidaz: %7, TdT: %0.85
Laboratuvar o Biyokimyasal tetkikler AST: 26( U/L), ALT: 13(U/L) Koagulasyon parametreleri PT zamanı: 13,9 sn o T. Bil/D. Bil : 7,2/0.4( mg/dl ) o Ürik asit: 4 ( mg/dl ) APTT: 31,8 sn PT INR:1,18 o LDH :773IU/L
Laboratuvar Ekokardiyografi değerlendirmesi Atriyoventriküler septal defekt Batın ultrasonografisi Normal Periferik kan kromozom analizi 47 XX, +21
Periferikdolaşımda blastlarıngörülmesi Kemik iliğinde blastik infiltrasyonun görülmemesi Trizomi 21 fenotipik özellikleri göstermesi Down sendromunun geçici miyeloproliferatif hastalığı (DS GMPH)
Beyaz Küre Sayısı/mm3 35000 32720 30000 25000 26040 23300 20000 15000 10000 11030 10340 5000 6050 0 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Trombosit Sayısıx10 3 /mm 3 Hastanın periferik yaymasındaki blastlar postnatal 40.gününde kayboldu 2 yıldır sorunsuz olarak izleniyor
Tartışma Down sendromlu vakaların %5 30 geçici anormal myelopoez olarak da bilinen geçici myeloproliferatif hastalık(ds GMPH) ile dünyaya gelmekte. DS GMPH trizomi 21 eşliğinde hematopoetik transkripsiyon faktörü olan GATA 1 geninin, exon 2 ve exon 3 de görülen insersiyon, delesyon veya nokta mutasyonu ile karakterize Alford K, Reinhardt K, Garnett C, et al. Blood. 2013;122,3908 3917.
21.Kromozom trizomisimegakaryosit eritroid progenitörlerin,hematopoetik kök hücrenin yapıca ve sayıca artışına neden olmakla,differansiyasyon bozulmakta ve anormal proliferasyon gerçekleşmekte
Tanı THE World Health Organization (WHO ) DS /Mozaik DS vakalarda GATA 1 mutasyonu+ periferik kanda artmış blastik hücreler Periferdeki blast yüzdesi ile ilgili bir eşik değer??? The Oxford Imperial Down Syndrome Cohort Study (OIDSCS) Periferik kanda blast sayısı eşik değeri >%10 (Duyarlılık %74,özgüllük %81) >%20 blast sayısı olan tüm DS yenidoğanlarda mutasyonu tespit edilmiş GATA1
Tanı DS veya mozaik trizomi 21 (GATA 1 mutasyonu ) Periferik kanda >%10 blast ve /veya GMPH ile ilgili klinik bulgularıngörülmesi GATA 1 MUTASYONU Sanger sekanslama High performance likid kromotografi (HPLC ) Yeni jenerasyon sekanslama (NGS )
Tanı * Yaşamın ilk haftasından sonra blast sayısı hızlıca azalır Periferik yayma, ideali ilk 3 gün olmak üzere ilk hafta içinde yapılması Intrauterin fetal kısıtlılığı (IUFR )/plasental yetmezlik olan hastalarda geniş GATA1 mutasyonuna rağmen periferde blast sayısı düşük olabilir
Bazofilik sitoplazmalı,bleblerin görüldüğü megakaryoblastlar
Tanı Sessiz GMPH OİDSCS GATA1 mutasyonu saptanan vakaların %26sında blast yüzdesinin < %10 ve GMPH ait klinik bulgularının olmadığı tespit edilmiş GATA1 mutasyonu ile birlikte yaşamın ilk haftasında periferik blast sayısının<%10olduğuds/mozaiktrizomi21 vakaları
Klinik Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children s Oncology Group Study A2971. Blood, 118, 6752 6759.
Klinik Hayatı tehdit eden semptomlar Hiperlökositoz (>100x10 9 /l) KC fonksiyon bozukluğu(>5 mg/dl D.bil,batında asit) Plevral/perikardial effüzyon Hidrops fetalis Kanama ile birlikte koagulopati Renal yetmezlik Multiorgan yetmezlik Organomegaliye bağlı gelişen solunum yetmezliği Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children s Oncology Group Study A2971. Blood, 118, 6752 6759.
Prognoz Birçok hastada (>%80) GMPH klinik ve laboratuvar olarak doğumdan sonraki 3 6 ay içinde spontan gerilediği görülmektedir Children s oncology group (COG) A2971 çalışmasında Blastlar ortalama 36 günde (2 126 gün ) Klinik bulgular ortalama 49 günde (5 745) kaybolmakta Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children s Oncology Group Study A2971. Blood, 118, 6752 6759.
Prognoz Vakaların birçoğu tedavisiz düzelmekte %15 30 u erken ölüm nedeni ile kaybedilmekte %20 23 ünde yaşamın ilk 4 yılı içinde akut myeloid lösemi gelişmekte Guidelines for the investigation and management of Transient Leukaemiaof Down Syndrome. Br.J. Hematology 2018;182(2):200 211.
Erken ölüm için risk faktörleri
Risk Grupları DS GMPH için 3 risk grubu tanımlamış Yüksek Risk Grubu (%21) 1 yıllık sağkalım% 45 Hayatı tehdit eden semptomları olan hastalar Orta Risk Grubu (%41) 1 yıllık sağkalım% 77 Hepatomegali ile birlikte hafif düzeyde hepatik disfonksiyonu olan hastalar Düşük Risk Grubu (%38) 1 yıllık sağkalım% 92 Hepatomegalisi olmayan, hepatomegalisi olup hepatik disfonksiyonu olmayan hastalar
TEDAVİ ve YAKLAŞIM Tedavi kime,ne zaman?? Berlin Frankfurt Münster(BFM) grubunun tedavi endikasyonları Klinik yanıtsız trombositopeni Kolestaz ve kc disfonksiyonu Lökositoz (>50x10 9 /l)
COG Tedavi Endikasyonları Hayatı tehdit eden semptomlar varlığında Hiperlökositoz Kc fonksiyon bozukluğu Plevral/perikardial effüzyon Hidrops fetalis Kanama ile birlikte koagulopati Renal yetmezlik Multiorgan yetmezlik
Sitarabin GMPH blastlarının yüksek duyarlılığı mevcut BFM Grubu GMPH ilişkili klinik semptomları olan vakalarda sitarabin 0.5 1.5 mg/kg günde bir kez [3 12 gün] TAM 10 çalışması (Muramatsu ve ark. ) sitarabin tedavi ile ciddi lökositozun(>100x10 9 /l) düzeldiği ve 1 yıllık sağkalım oranı %78.3 Muramatsu, H., Watanabe, (2015) Prospective study of 168 infants with transient abnormal myelopoiesis with down syndrome: Japan Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group, TAM 10 Study. Blood, 126, 1311.
Exchange transfüzyon ve lökoferez Ciddi lökositoz (>100x10 9 /l) COG çalışmasında GMPH vakalarından; 10 hastaya exchange transfüzyon veya lökoferez 2hastanın ek tedaviye ihtiyacı olmazken, 1 hastada 2.kez exchange yapıldı Hayasaka ve ark. 5 vakaya exchange transfüzyon ile lökosit 143X10 9 /l 21X10 9 / Hayasaka, I., Cho, K., (2015) Exchange transfusion in patients withdown syndrome and severe transient leukemia. Pediatrics International, 57, 620 625.
GMPH düşünülen veya tanı alan tüm hastalar; Hayatı tehdit edici semptomlar açısından düzenli olarak tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyonları testleri yapılmalı Grade 1B öneri Bulguları olan hastalar sitarabin tedavisi açısından değerlendirilmeli Grade 1B öneri
Tedavi gereken durumlarda sitarabin 1 1.5 mg/kg/gün ( 5 7 gün ) i.v veya subkutan Grade 1B öneri Sitarabin verilen hastaların sitarabin ilişkili sepsis ve nötropeni açısından takip edilmeli Grade 1B öneri
Ciddi lökositoz durumunda exchange transfüzyon /lökoferez faydalı olabilir Grade 2C öneri Tek başına AML gelişimini önlemek için düşük doz starabin tedavisi önerilmemektedir Grade 2A öneri
Hayatı tehdit edici semptomları olmayan GMPH hastalar spontanremisyonolana kadar tam kan sayımı ve KCFT (direkt hiperbillurubinemi)ile takip edilmeli Tam kan sayımındaki anormalliğin devam etmesi durumunda GATA 1 mutasyon analiz çalışılması düşünülebilir Grade2B
GMPH/Sessiz GMPH 3 ayda bir 2 yaşına kadar tam kan sayımı,periferik yayma,fizik muayene ile takibi 2 yaşına kadar klinik olarak stabil giden hastaların 6 ayda bir 4 yaşına kadar takibi Grade 2B öneri