HORMONAL TEDAVİLERDE GEÇ YAN ETKİLER Dr. Metin ÖZKAN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD Kayseri 14 Haziran 2008-Diyarbakır 1
Meme Kanserinde Hormonal Tedavi Adjuvan hormonoterapi, HR(+) meme kanserinde; Uzak ve lokal nüks oranlarını azaltır, Sağkalım süresini uzatır. Tamoksifen; Selektif ÖR modülatörü (SERM), 30 yıldır adjuvan hormonoterapinin köşe taşı. Aromataz inhibitörleri (3. jenerasyon) (Anastrozol, Letrozol, Ekzemestan); Randomize çalışmalarda tamoksifene üstünlükleri gösterildi. 2
3
4
5
6
Yan Etki Neden Etken Ajan Menapoz semptomları Östrojenin baskılanması TAM, AI Tromboemboli, jinekolojik YE ler Östrojenik etki TAM Kas iskelet semp., hiperkolesterolemi, kardiyovasküler hastalık Östrojenin koruyucu etkisinin kalkması AI 7
Kemik kaybı Östrojen kemik rezorbsiyonunu azalttığından ve AI leri periferik östrojen üretimini azaltarak bu koruyucu etkiyi ortadan kaldırırlar. 8
Kemik Mineral Dansitesi Takibi ASCO; - 65 yaş üzeri - 60-65 yaş arası osteoporoz için risk faktörü taşıyan - AI kullanan postmenapozal kadınlar - Premenapoz ve kanser tedavisi ile erken menapoza giren kadınlarda düzenli kemik mineral dansitesi (BMD) takibi önermektedir. 9
Kemik Mineral Dansitesi Takibi DEXA (Dual-energy X-ray absorptiometry) - İnvaziv olmayan bir yöntem olması, - Kısa sürede (yaklaşık 15 dk.) yapılabilmesi, - Yapılırken hastalara herhangi bir rahatsızlık vermemesi nedeniyle en çok tercih edilen yöntem, İlk tetkiki takiben bu yöntemin yılda bir tekrarlanması önerilmekte. 10
Meme Kanserinde Kırık riski 11
TAMOXIFEN EXEMESTANE LETROZOLE ANASTROZOL 12
AI çalışmalarında kırık insidansları 13
AI sonrası BMD azalışı devam ediyor mu? ASCO 2008 de ATAC 7 yıllık sonuçları açıklandı; Lumbal T skoru iyileşme gösterirken kalçada kötüleşme az da olsa devam ediyor. Anastrozol Tamoksifen Anastrozol Tamoksifen Tedavi 0-5 yıl 0-5 yıl 5-7 yıl 5-7 yıl N 57 51 24 29 Lumbal -6,1 +2,8 +4,0-0,2 Kalça -7,2 +0,7-0,9-2,4 14
15
16
Hormonoterapiye bağlı kemik kaybı TEDAVİ Tamoksifen kemik kaybı ve kırık riskinden hafif orta derecede koruyucu iken bu endikasyon için kullanımı önerilmemekte, Raloksifenin meme kanserinde tedaviye bağlı osteoporoz üzerine etkisi konusunda araştırma yok, Osteoporoz bulunan postmenapoz hastalarda 3 yıl raloksifen kullanımı BMD yi artırırken vertebral kırık riskini azaltmakta, vertebra dışı kırıklar üzerine etkisi gösterilememiştir. 17
Klodronat Klodronat (121 hasta); Antiöstrojen tedavi+klod. vs Antiöstrojenik tedavi Klod. Kolunda 2 yıllık tedavi sonrası vertebra ve femur boynu BMD de anlamlı artış (Sırasıyla; P=0.001, P=0.006) Ayrıca klodronat, premenapoz ve KT ile over yetmezliği gelişen hastalarda yapılan 2 randomize çalışmanın birinde BMD kaybını azaltırken diğerinde anlamlı değişiklik yapmamıştır. 18
Lumbar vertebra Femur boynu 19
Risedronat Risedronat, klodronata göre daha potent bir bifosfanat, Premenapoz KT veya RT sonrası over fonksiyon kaybı olan hastaların alındığı bir çalışmada siklik olarak oral kullanılmış, Lumbar ve femur boynu BMD kaybını anlamlı derecede azaltmıştır, 20
Risedronat SABRE çalışması; Postmenapoz, erken evre, HR(+) hastalar (n=234), Anastrozol vs anastrozol+risedronat (35mg/hf), 12 aylık bazal lumbar BMD değişikliği değerlendirilmiş, 1 yıl sonunda orta riskli hasta grubunda rised. kolunda sırasıyla lumbar ve kalça BMD %1.7 ve %1.3 artarken plasebo kolunda %0.4 ve %0.1 azalmıştır. 21
22
Aledronat Küçük çalışmalarda meme kanseri hastalarında BMD kaybını azalttığına dair veriler olup daha ileri çalışmalarla değerlendirilmesine gereksinim vardır. 23
İbandronat Aylık oral (150 mg) ibandronat postmenapoz erken evre anastrozol kullanan hastalar (n=131)değerlendirilmiş (ARIBON çalışması) Oral bifosfanatlar meme kanseri hastalarında BMD kaybı tedavisinde etkili bulunsa da; Biyoyararlanımlarının düşüklüğü, uzun dönem kullanımda uyum sorunu ve GİS yan etkileri nedeni ile kullanımları kısıtlı kalabilir. 24
İbandronat ARIBON çalışmasının 2 yıllık sonuçları ASCO 2008 de açıklandı; Ortanca BMD değişikliği (oran) Osteopeni Osteoporoz ibondranat plasebo ibondranat 1 yıl 2 yıl 1 yıl 2 yıl 1 yıl 2 yıl Lumbal +3,11 +2,98-2,35-3,22 +5,02 +3,52 Kalça +0,98 +0,60-2,27-3,90 +2,90 +2,49 25
Zolendronat IV bifosfanatlar uyum sorunun daha az olması nedeyle tercih edilebilirken etkinliği gösterilen ajan Zolendronik asid; Bir geniş çalışmada premenapozal goserelin+tamoksifen veya anastrozol verilen hastalarda plesebo koluyla karşılaştırılmış (n=401) (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), 6 aylık aralarla zolendronik asid verilen hastalarda BMD kaybı gözlenmez iken kontrol kolunda 3 yıllık BMD kaybı tamoksifen/goserelin ve anastrozol/goserelin kullanan hastalarda sırasıyla % 11.6 and % 17.3 bulunmuştur, 2 yıllık ilaç kesilmesi sonrası koruyucu etkinin devam ettiği yakın zamanda açıklanmıştır. 26
27
Zolendronat 3 büyük zolendronik asid çalışması yapılmıştır (Zometa/Femara Adjuvant Synergy Trials: Z-FAST, ZO-FAST ve E-ZO-FAST) Her 3 çalışmada da erken dönemde zolendronik asid tedavisinin başlanması anlamlı derecede BMD kaybını önlemekte, İlk iki çalışmada kemik metabolizması belirteçleri geç tedavi kolunda yükselirken zolendronat tedavisi ile anlamlı derecede azalma göstermiştir. 28
Zolendronat 29
Zolendronat 30
Zolendronat Tamoksifen sonrası 5 yıl letrozol kullanan osteoporozu olmayan postmenapoz meme kanseri hastalarında baştan yada gecikmiş (T- skoru <-2 olunca) ZA tedavisinin kemik kaybı üzerine etkisini değerlendiren bir çalışma ASCO 2008 de açıklandı; Baştan zolendronat verilen kolda lumbal %3.7 artış görülürken, gecikmiş kolda %1.7 azalma olmuştur. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (P=0.001) 31
AI lerine bağlı Osteoporoz Tedavisi SONUÇ Bifosfanatlar kemiklerin aktif metabolizma bölgelerine bağlanarak osteoklastik aktiviteyi inhibe edip kemik yıkımını azaltırlar, Oral bifosfanatlar, GİS yan etkileri, uzun süren uygulamalarda tolerabilitelerinin iyi olmaması ve biyoyararlanımlarının daha düşük olması nedeniyle daha az tercih edilmekte, Zolendronik asit kısa infüzyon şeklinde uygulanması ve etkinliğinin gösterilmesi nedeniyle AI lerine bağlı osteoporozdan korunmada tercih edilebilir. Tedavinin başından itibaren kullanılması daha avantajlıdır. 32
Jinekolojik Yan etkiler Randomize çalışmalara göre AI lerinde jinekolojik yan etkiler TAM e göre daha az görülmektedir, EBCTCG (1998) raporuna göre 5 yıl tamoksifen kullanan kadınlarda emdometrium kanseri riski 2,58 kat artmaktadır. 33
Jinekolojik Yan etkiler TAM, östrojenik etki ile vajinal kanama, akıntı ve endometrium kanseri riskinde artmaya neden olabilir, Endometrial biyopsi uygulanan hastalarda uterin patolojilere %15-61 oranında rastlanabilir, Bunların çoğu östrojen etkisi ile oluşan benign lezyonlardır; leimyom, adenomyozis, glandüler hiperplaziyle veya olmadan endometrial polipler, Bunların oluşma riski de malign lezyonlar gibi tamoksifene maruziyet süresi ile ilşkilidir. 34
Jinekolojik Yan etkiler Tamoksifen ilişkili endometrial malignensiler; Düzenli takip yapılamasına karşın; - daha fazla ileri evrede, - kötü diferansiye, - daha yüksek oranda P53 pozitifliği ve ER (-) liği göstermektedir, Bazı serilerde kötü prognostik histolojilerin (seröz, clear cell, undiferansiye endometrioid, MMMT) tüm olguların 2/3 ünü, kontrol kolunda ise %24 ünü oluşturduğu gösterilmiştir, Bu bulgular göstermektedir ki tamoksifene bağlı endometrial kanserlerin bir kısmı östrojenik etkinin dışında karsinojenez mekanizmaları ile oluşmaktadır. 35
Jinekolojik Yan etkiler Bu hastaların takibinde transvajinal US (TVUS), endometrial biyopsi ve histeroskopi kullanılmakta, Sadece TVUS non-vaziv yöntem olup sınırlı değer taşımakta yalancı pozitiflik oranı yüksektir, Bu yöntem ile endometrium kalınlığı %75-98 hastada saptanırken (10 mm üzeri-normali postmenapozal kadında 4-5 mm) histopatoloji bunların %46-72 sinde normal bulgular, geriye kalanların çoğu da anlam taşımayan benign lezyonlar olarak tanımlanmıştır, 36
Jinekolojik Yan etkiler TVUS ile takip yapılan serilerde maligniteye semptomu olan hastalara göre çok az rastlanmıştır, Bir seride 1265 olguda 1 kanser yakalanırken bir çok seri endometrium kalınlığı ile kanser arasında ilişki olmadığını bildirmiştir, Bunların birisinde 3m kalınlığı ve kanaması olan bir hastada malignite saptanmıştır, NSABP P1 çalışmasında TVUS nin sensitivitesi %43, spesifitesi %41 olarak bildirilmiştir. 37
Jinekolojik Yan etkiler İnvaziv yöntemler hastalar arasında daha az kabul görmekte ve perforasyon gibi önemli komplikasyon riski taşısa da sensitivite ve spesifiteleri TVUS e göre oldukça yüksektir, Asemptomatik hastalarda bu yöntemler ile patoloji yakalama oranı yine de oldukça düşüktür, Son yıllarda malign ve benign endometrial patolojileri ayırmada salin infüzyon sonohisterografi ve MRI oldukça ümit vaad etmektedir. 38
Jinekolojik Yan etkiler American College of Obstetricians and Gynecologists 1996 yılında 1 yıllık US takiplerini önerirken Japan Society of Obstetrics and Gynaecology 6-12 aylık TVUS takibi önermektedir, Anormal US bulgusu saptanırsa invaziv yötemlerin kullanılması önerilmekte olup düzenli takibin sağkalım üzerine katkısı gösterilememiştir, Takipte en önemli sorunlardan birisi tamoksifenin gereksiz yere kesilmesi olup, atipik endometrial hiperplazi ve kanser saptanması kesilme için kabul edilen patolojilerdir, Bu durumda histerektomi yapılmalı, arkasından kanser bile saptansa tamoksifen kullanımına devam edilebilir. 39
40
Jinekolojik Yan etkiler Tamoksifene bağlı endometrium kanseri riskinin azaltılması için uygulabilecek diğer yöntemler: Riskli grubun ortaya konması- Yaşlı, önceden benign patolojisi olanlar Progestinlerin tedaviye eklenmesi- Güvenilirliği tam olarak gösterilememiş Yeni grup SERM lerinin kullanımı- Raloksifen de risk daha az Aromataz inhibitörlerinin kullanımı 41
Jinekolojik Yan etkiler SONUÇ Tamoksifen bu açıdan daha riskli bir ilaç, Endometrial patolojileri saptamada TVUS yapılması yıllık yada 6 aylık aralarla önerilse de sensitivite ve spesifitesi düşük, Salin infüzyon sonohisterografi ve MRI bu açıdan daha duyarlı ve ümit vaad eden yöntemler, Tamoksifen tedavisinin kesilmesinde atipik endometrial hiperplazi ve kanser saptanması başlıca endikasyonlar olup bunlarda ise cerrahi sonrası devam edilebilir. 42
Kognitif Fonksiyonlar Beyinde öğrenme ve hafıza ile ilgili bölümler olan hipokampüs ve amygdale bölgelerinde öströjen reseptörlerinin olduğu gösterilmiştir, Dolaşımdaki östrojen düzeylerinin kongnitif fonksiyonlarda öneminin olduğuna dair veriler vardır, Postmenapoz hastalarda kongnitif fonksiyonların gerilemesi, demans ve alzheimer hastalığı riskinin artması bunu desteklemektedir, Bu konuyla ilgili gözlemsel çalışmaların sonuçları çelişkilidir. 43
Kognitif Fonksiyonlar Tamoksifenin ve AI lerinin kognitif fonksiyonlar üzerine olumsuz etkilerini bildiren küçük çaplı raporlar vardır, ATAC çalışmasında küçük bir grupta izlem koluna göre çalışma kollarında bazı olumsuz etkiler saptanmıştır, Diğer AI leri bu konuda değerlendirilmemiştir, FACE (Femara versus Anastrozole Clinical Evaluation) çalışmasında östrojen yokluğunun beyin dokusu üzerine etkisi değerlendirilmektedir. 44
Kognitif Fonksiyonlar SONUÇ Tamoksifenin ve AI lerinin kognitif fonksiyonlar üzerine olumsuz etkilerini bildiren küçük çaplı raporlar olup daha ileri değerlendirmelere ihtiyaç vardır 45
Lipid profili Menapozla hiperlipidemi ve KVH riski artmakta, LEAP çalışması sonuçları; Anastrozole göre, - Letrozol daha fazla trigliserit düzeyini yükseltiyor (12 haftada) - Ekzamestan HDL-C düzeyini daha fazla düşürüyor (24 haftada), Bunların dışında her 3 ajan arasında lipid profili açısından fark gösterilemedi. 46
Lipid profili ATAC çalışmasında tamoksifene kıyasla anastrozol kullananlarda daha yüksek oranda hiperkolesterolemi (%9 vs %3, P=0.0001) ve hipertansiyon (P=0.04) gözlenmiştir, BIG-1 98 çalışmasında tedavinin herhangi bir döneminde daha fazla hastada hiperkolesterolemi gösterilirken (%43.6 vs %19.2), bunların çoğunluğu her 2 kolda da grade 1 düzeyinde kalmıştır (%35.1 vs %17.3). Ortanca total kolesterol düzeyi başlangıca göre anlamlı değişiklik göstermezken tamoksifen kolunda %13.5 oranında azalma göstermiştir, 47
Lipid profili Kolesterol artışları switch çalışmalarında da gösterilmiştir, ITA çalışmasında lipid yüksekliği anastrozole kolunda %9.3 iken tamoksifen kolunda %4 gözlenmiştir (P=0.04) IES çalışmasında bu oranlar %8.8 vs %7.6 olarak bildirilmiştir (P=0.14), MA-17 çalışmasının son verilerinde letrozol kolu ile plasebo arasında lipid yüksekliği açısından fark gözlenmezken (her 2 kol %16) bu bulgular lipid alt grup çalışmasında doğrulanmıştır. 48
Lipid profili ATENA çalışmasının (Uzatılmış ekzamestan çalışması) ön sonuçlarına göre de MA-17 çalışması gibi lipid parametrelerinde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir, 49
Lipid profili SONUÇ Lipid profilinin bozulmaya eğilimli olduğu postmenapoz hastalarda AI kullanımı ile lipid profilinin bozulması arasında bir miktar ilişki bildirilmiştir, Bu durum tamoksifenin koruyucu etkisinin olmamasına bağlanabilir, Bu hastalarda lipid profili değişikliklerinin kardiyovasküler olay gelişimi üzerine etkisi tam olarak bilinmemektedir. 50
Kardiyovasküler olaylar İki yıl tamoksifen veya 5 yıl tamoksifen verilen 2129 meme kanseri hastası çalışmasında 5 yıl verilen grupta KAH dan ölüm daha az görülmüştür (HR 0.67,95% CI 0.47 0.94; P=0.022), Randomize çalışmalardan oluşan bir metaanalizde ise tamoksifen MI dan ölüm riskini anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir (RR 0.62, 95%CI 0.41 0.93), 51
Kardiyovasküler olaylar Aromataz inhibitörleri ve KVH riski Çalışma Araştıma ilacı Kontrol kolu Sonuç ATAC Anastrozol TAM %4.1 vs %3.4 P=0.1 (KVO) BIG1-98 Letrozol TAM %4.1 vs %3.8 P=0.001 ARNO 95 Anastrozol (Switch) TAM %9.2 vs %8.8 p belirtilmemiş (Vask. olay) MA-17 Letrozol TAM %5.8 vs %5.6 ;P=076 (KVO) IES Examestan (Switch) TAM %1.3 vs %0.8 P=0.08 (KVO) 52
Kardiyovasküler olaylar 53
Kardiyovasküler olaylar BİG1-98 çalışmasının 51 haftalık sadece monoterapi alan hastaların değerlendirildiği alt grup analizinde kardiyak olay her iki kolda benzer bulunmuştur (134 (%5.5) letrozol, 122 tamoksifen (%5.0)), IES çalışmasında anlamlı olmasa da MI insidansı ekzamestan kolunda daha yüksek bulunmuştur (%1.3 vs %0.8; P=0.08) 54
Kardiyovasküler olaylar SONUÇ Postmenapozal hastalar yaş gereği zaten KVO riski ile karşı karşıyadır, AI lerinin lipid profili ve KVO yönünden olumsuz etkileri çeşitli çalışmalarda gösterilmiş ancak bu risk anlamlılık düzeyine ulaşmamıştır, Bu risk öncelikle tamoksifenin koruyucu etkisinin kalkmasına bağlanmaktadır, Risk azaltımı için beslenme alışkanlıklarının düzenlenmesi, eksersiz, düzenli kolesterol takipleri gerekirse ilaç tedavisi önerilmelidir. 55