Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi

.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s. 199-214 Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi Prof. Dr. Lebriz Yüksel Soycan Çocuklarda trombofili ve nedenleri ancak 1990 sonras gündeme gelmifl, tan ve tedavisi ile ilgili çal flmalar ise son y llarda yo unluk kazanm flt r. Tromboz oluflumuna e ilim anlam na gelen trombofili, herediter veya edinsel risk faktörleri ile ilgili olabilmektedir. Tromboz terimi Yunanca "thrombos" sözcü ünden kaynaklan r ve küme, y n veya yumru anlam na gelir. T bbi olarak ise arter veya venlerin p ht ile t kanmas n anlatmak için kullan l r. Trombozlar yerleflimlerine göre yap sal, etiyolojik ve epidemiyolojik farkl l klar gösterirler. Arteriyel trombozlar öncelikle endotel hasar sonucu geliflir ve trombositlerden zengindir. En önemli etkileri t kanma sonucu geliflen infarktlard r. Venöz trombozlar ise fibrinden zengindir, geliflimlerinde kan ak m nda yavafllama ve p ht laflma faktörlerinin afl r uyar lmas öncelikle sorumludur ve en önemli sonuçlar tromboembolik olaylard r. EP DEM YOLOJ Çocuklarda tromboz, eriflkine göre çok daha düflük s kl kta görülmekle birlikte, tromboza e ilim yaratan prematürite, kalp hastal klar, kanser gibi hastal klarda sa kal m n artmas, görüntüleme yöntemlerindeki geliflmeler ve klinik flüphe sonucu daha çok inceleme yap lmas saptanan tromboz insidans n artt rm flt r. Almanya'da 1990 y l nda yap lan retrospektif bir çal flmada insidans 100.000 çocukta yaklafl k 1.9 bulunmufl, 1995-1996 y llar nda yap lan iki y ll k prospektif bir çal flmada ise yenido anlarda s kl n 100.000'de 5.1'e ç kt gösterilmifltir. Yenido an dönemindeki yüksek riskin nedeni olarak ATIII, protein C ve S gibi do al antikoagülanlar n ve plazminojen düzeyinin düflük olmas n n yan s ra, santral venöz kateter kullan m ve asfiksi, sepsis, dehidratasyon gibi edinsel faktörler de gösterilmektedir. Kanada tromboemboli kay tlar nda hayat n ilk ay nda tromboz riski çocukluk ça n n di er dönemlerine göre 40 kat fazla bulunmufltur. Tromboz riski ergenlikte tekrar artar. Ülkeden ülkeye de iflmekle birlikte, yenido an dönemi ile birlikte ergen- 199

Lebriz Yüksel Soycan likte tromboembolik olaylar n yaklafl k %70'inin geliflti i bildirilmektedir. De- iflik ülkelerde yenido anlarda kateter kullan m s kl ve tromboz tan s nda kullan lan yöntemler farkl olabilmekte ve yafl da l m n etkilemektedir. Bat kaynaklar nda venöz tromboemboli saptanan çocuklarda ortanca yafl 2.3 ay ile 6.5 yafl aras nda de iflmektedir ve yenido anlar n oran %45'e kadar ç kmaktad r. Buna karfl l k Türk Pediatrik Hematoloji Derne i Hemostaz-Tromboz Alt Komitesinin derledi i seride ülkemizde olgular n %4'ünü yenido anlar, %17'sini ergenler oluflturmaktad r. ET YOPATOGENEZ Tromboz ile bafll ca fibrin p ht s kastedilmekle birlikte, damarlar n kan n hücresel elemanlar, örne in trombositler, lökositler veya eritrositler taraf ndan t kanmas da tromboz kavram na dahildir. Vazospazm, damar d fl bas nedeni ile t kanma ve kanama gibi durumlar ise de erlendirme d fl b rak l r. Etiyolojide rol oynayan çeflitli faktörler, bafll ca damar duvar, kan ak m ve kan n içeri i ile ilgilidir. Arteriyel trombozlarda damar duvar ve endotel ile ilgili faktörler ön planda iken, venöz trombozlarda kan ak m ve kan n içeri i daha önemlidir. Tromboza e ilim yaratan risk faktörleri kal tsal veya edinsel olabilir. Damar duvar veya kan ak m ile ilgili de ifliklikler daha çok kateter uygulamas, infeksiyon gibi edinsel faktörlerle ilgili iken, herediter risk faktörleri ço unlukla p ht laflma sisteminde tromboza e ilim yarat r. Trombozlar n yaklafl k %40' n n idiopatik oldu u eriflkinlerden farkl olarak, tromboz geliflen çocuklar n hemen hepsinde altta yatan kal tsal veya edinsel en az bir risk faktörü bulunur. Birden fazla kal tsal risk faktörünün birlikte olmas veya kal tsal protrombotik risk faktörü olan çocuklarda infeksiyon, operasyon, ilaç kullan m, kateter gibi bir veya birkaç edinsel risk faktörünün eklenmesi, trombozun ortaya ç kmas n kolaylaflt r r. Bu durumlarda trombozlar daha erken yaflta geliflir ve daha a r seyreder. Yay nlanan çal flmalarda de iflik yafl gruplar n n ve de iflik tip ve yerleflimde trombozlar n incelenmesi, etiyopatogenezde rol oynayan faktörlerin da l m aç s ndan çeliflkili sonuçlara yol açmakta ve farkl l klar n aç klanmas n zorlaflt rmaktad r. Örne in baz çal flmalarda yenido an döneminin ve santral venöz kateter kullan lan hastalar n de erlendirme d fl b rak lmas, baz lar nda ise serebral infarktlar n (stroke) veya arteriyel trombozlar n incelemeye kat lmamas, genel da l m, risk faktörleri ve nedenler aç s ndan ortak veriler elde edilmesini engellemektedir. Bu nedenle serebral infarktlar ve yenido an trombozlar ayr ca ele al nacakt r. Trombozun saptanmas amac ile kullan lan tan yöntemleri de farkl sonuçlar aç klayabilir. Lösemi tedavisi veya TPN amac ile uzun süreli santral venöz kateteri olan çocuklarda klinik bulgulara dayanarak ancak %1-2 oran nda tromboemboli saptan rken, venografi gibi geliflmifl yöntemlerle asemptomatik olgularda %75'e varan oranlarda 200

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi tromboz gösterilmektedir. Kateterli yenido anlardaki arteriyel trombozlarda da asemptomatik olgular benzer flekilde fazlad r. Etiyolojide genellikle kalp ve damar sistemi ile ilgili edinsel faktörler söz konusu oldu u için, arteriyel trombozlar trombofili ile ilgili ço u yay nda de- erlendirme d fl b rak lmaktad r. Arteriyel trombozlar daha çok vasküler hasara neden olan hastal klar n zemininde geliflir (Tablo 1). En s k nedenlerden biri yenido anlarda umbilikal arter kateterizasyonudur. Yo un bak m ünitelerinde yatan bu hasta yenido anlarda ek olarak infeksiyon, flok, dehidratasyon ve polisitemi gibi tromboza e ilim yaratan baflka faktörler de bulunur. Yenido an dönemi d fl nda da arteriyel tromboza e ilim yaratan risk faktörleri aras nda bafll ca damar, kalp ve kan hastal klar ile metabolik baz hastal klar bulunur. De iflik sistemlerle ilgili bu hastal klar konjenital veya edinsel olabilmekle birlikte, trombofili etiyolojisinde klasik olarak yer alan herediter protrombotik nedenlerden sadece hiperhomosisteinemi ve hiperlipidemi arteriyel trombozlara da neden olur. Bu nedenle do umsal/kal tsal ve edinsel hastal klar tabloda birarada verilmifltir. Tablo 1. Çocuklarda arteriyel tromboz nedenleri A. Vasküler hasar 1. Travma 2. Arteriyel kateterler 3. nfeksiyonlar (Varicella) 4. fiok 5. Dissemine intravasküler koagülasyon 6. Hemolitik üremik sendrom 7. Trombotik trombositopenik purpura 8. Sistemik lupus eritematosus 9. Periarteritis nodosa 10. Marfan sendromu B. Hematolojik hastal klar 1. Orak hücreli anemi 2. Hiperlökositoz (akut lösemi) 3. Kronik miyeloid lösemi 4. Esansiyel trombositemi 5. Hipereozinofilik sendrom C. Kardiak hastal klar 1. Prostetik kalp kapaklar 2. Kawasaki hastal 3. Atrial fibrillasyon 4. Konjenital kalp anomalileri 5. Kardiak kateterizasyon D. Metabolik hastal klar 1. Lipoprotein (a) art fl 2. Hiperhomosisteinemi 3. Hiperkolesterolemi 4. Diabetes mellitus 5. Nefrotik sendrom 201

Lebriz Yüksel Soycan Venöz tromboz etiyolojisinde yer alan risk faktörleri aras nda ise kal tsal protrombotik faktörler önemli yer tutmakta, ancak bunlar n s kl de iflik serilerde çok farkl olabilmektedir (Tablo 2). Venöz trombozlarda, incelenen yafl grubu, etnik özellikler ve t bbi uygulama e ilimleri gibi çeflitli faktörlere ba l olarak etiyolojide farkl faktörler ön plana ç kmaktad r. Örne in Kanada'da yap lan bir çal flmada yenido anlar olgular n %45'ini oluflturmakta ve santral venöz kateter kullan m yenido anlarda %83, daha büyük çocuklarda %77 oran nda bulunmaktad r. Bu serideki hastalarda herediter bir protrombotik risk faktörü sadece %13 oran nda saptanm flt r ve yaflla, aile öyküsü veya yenido anlarda tromboz geliflimi ile iliflkili bulunmam flt r. Yazarlar, venöz tromboemboli gelifliminde en önemli risk faktörünün santral venöz kateter kullan m oldu u sonucuna varm fl ve hatta herediter risk faktörlerinin taranmas n n gereksizli ine iflaret etmifllerdir. Buna karfl l k ayn seride daha büyük çocuklarda geliflen spontan tromboembolik olaylarda heretider risk faktörleri %60 ile, altta yatan bir hastal olanlardaki %10 oran ndan anlaml olarak yüksek saptanm flt r. Tüm grupta santral venöz kateter kullan m d fl nda, ay- Tablo 2. Çocuklarda venöz tromboz nedenleri A. Edinsel 1. Travma 2. Venöz kateterler 3. nfeksiyonlar 4. A r dehidratasyon 5. fiok 6. mmobilizasyon 7. L-asparaginaz tedavisi 8. Akut lösemiler 9. Oral kontraseptifler 10. Gebelik 11. Siyanotik kalp hastal klar 12. Diyabetik anne çocu u 13. Antifosfolipid antikorlar B. Do umsal/kal tsal 1. Faktör V Leiden 2. Protrombin 20210A 3. Protein C eksikli i 4. Protein S eksikli i 5. Antitrombin III eksikli i 6. Faktör VIII art fl 7. Faktör IX, XI art fl 8. Faktör XII eksikli i 9. Hiperhomosisteinemi 10. Lipoprotein (a) art fl 11. Plazminojen eksikli i 12. Disfibrinojenemi 13. Heparin kofaktör II eksikli i 202

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi r ca %91 oran nda altta yatan bir hastal k bulunmakta, bunlar s ras ile konjenital kalp hastal klar, prematürite, infeksiyon ve di er nedenlerden oluflmaktad r. De iflik çocuk venöz tromboemboli serilerinde santral venöz kateter kullan m oran %0 ile %77 aras nda, spontan tromboembolik olay geliflimi ise %2 ile %68 aras nda bulunmaktad r. Son befl y lda yay nlanan sekiz çocuk venöz tromboemboli serisinden dördünde herediter risk faktörleri %12 ile %19 aras nda, di er dördünde ise %42 ile %79 aras nda bulunmufltur. Hollanda ve Arjantin'den de Kanada'ya benzer düflük herediter protrombotik faktör oranlar bildirilmekte iken, Almanya'da s kl k %78.6'ya ç kmaktad r. Yüksek oranlar, ortanca yafl büyük serilerde daha fazlad r. Etnik farkl l klar da bu sonuçlar etkileyebilir. Faktör V Leiden Afrika ve do u Asya kökenlilerde hiç bulunmazken, s kl Akdeniz bölgesinde %15'e kadar ç kmaktad r. Daha önce sözü edilen Türkiye pediatrik tromboz serisinde arteriyel ve venöz trombozlar birlikte de erlendirilmifltir. Baflta %30 ile infeksiyonlar olmak üzere bu olgular n %86's nda edinsel risk faktörleri, %45'inde ise kal tsal risk faktörleri bulunmaktad r. Kal tsal risk faktörleri aras nda %21.4 oran nda heterozigot ve %5.6 oran nda homozigot olmak üzere, en s k faktör V Leiden saptanm flt r. Bunu %6.6 ile protrombin mutasyonu izlemifltir. Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dal 'ndan yay nlanan kateter ile iliflkili olmayan tromboz olgular nda da benzer flekilde faktör V Leiden ve protrombin mutasyonu birlikte %32.5 oran nda, infeksiyon varl ise %68 oran nda saptanm flt r. Hastalar n %98'inde en az bir risk faktörü oldu u bildirilmifltir. Edinsel Risk Faktörleri Kateterler: Edinsel risk faktörleri içinde kateterlerin önemi yukar da vurgulanm flt r. Kateterlerin çocukluk ça nda tromboembolik olaylar n ortalama 1/3-1/4'ünden sorumlu oldu u söylenebilir. Yabanc bir yüzey oluflturan kateterler endoteli zedeler, kan ak m n bozar, infeksiyon riski tafl r ve içinden verilen s v lar n içeri i nedeni ile de tromboz riskini artt r r. Kalp Hastal klar : Konjenital kalp hastal olan çocuklarda venöz tromboemboli, pulmoner emboli ve serebral emboliler görülebilir. Kalp hastal olan çocuklarda kardiak kateterizasyon, mekanik prostetik kalp kapakç klar, ak m kusurlar, polisitemi ve dilate kardiyomiyopati tromboz riskini artt r r. Profilaksi uygulanmazsa, özellikle kateterizasyon sonras ve prostetik kalp kapakç olanlarda risk yüksektir. Böbrek Hastal klar : Nefrotik sendromda protein kayb antitrombin düzeyinde azalmaya, p ht laflma faktörleri ve lipoprotein yap m nda art fla neden olur. Düflük onkotik bas nç ve damar içi volüm kan ak m n bozar. Rekürran nefrotik sendromda pulmoner emboli s kt r. Hemolitik-üremik sendromda en- 203

Lebriz Yüksel Soycan dotel hasar ile birlikte mikrotrombozlar ve hemoliz geliflir. Hemodiyaliz s ras nda etkin profilaksi yap lmazsa, yerlefltirilen kateterlerde üçte bir oran nda tromboz geliflmektedir. Vaskülit: Kawasaki hastal nda koroner arterlerde anevrizma veya tromboz hastalar n %15-30'unda geliflir, 6 aydan küçük bebekler daha risklidir. SLE'li hastalarda görülebilen antifosfolipid antikor sendromunda özellikle ergenlikte tromboz riski artar. Antifosfolipid antikoru idiopatik serebral iskemili çocuklar n üçte ikisinde gösterilmifl olmakla beraber, neden de il, efllik eden bir bulgu olabilece i düflünülmektedir. Trombozlar arteriyel veya venöz olabilir. SLE ve Behçet hastal nda doku faktörü yolu inhibitöründe azalma saptanm flt r. nflammatuar barsak hastal klar nda da tromboz riski yüksektir. Malignite: Lösemilerin erken döneminde hiperlökositoz yan s ra hemostatik sistemdeki de ifliklikler tromboza e ilim yaratabilir. Tedavi edilmemifl ALL'li hastalarda baz p ht laflma proteinleri, trombin üretimi, fibrinolitik aktivite ve FDP ile D-dimer miktar artar. Tedavinin ilk aylar nda steroid ile L- asparaginaz n birlikte kullan m n n pro ve antikoagülan faktörler aras ndaki dengeyi bozmas sonucu tromboz riski artar. Kal tsal protrombotik risk faktörü olanlarda tromboz daha fazla görüldü ü için, santral venöz kateter tak lmadan önce bunlar n ekarte edilmesi önerilmektedir. Cerrahi ve Travma: Kal tsal protrombotik risk faktörü bulunsa bile küçük çocuklarda cerrahi giriflimler riski çok fazla artt rmaz. Kal tsal risk faktörü olan ergenlerde operasyonlar, özellikle de appendektomi tromboz geliflimini artt rmaktad r. Yine ergenlikte yap lan osteotomilerde tromboz riski artmaktad r. Kafa travmalar ndan sonra intrakraniyal trombozlar saptanm flt r. Oral Kontraseptifler ve Gebelik: Östrojen içeren oral kontraseptifler tromboz riskini 4 kat artt rmakta, faktör V Leiden ve protrombin mutasyonu olanlarda ise risk s ras ile 35 ve 16 kat na ç kmaktad r. Gebelikte, yüksek vwf, V ve VIII. faktörler ve fibrinojen, azalm fl protein C ve fibrinolitik aktivite ile venöz staz sonucu tromboz riski 5 kat artar. nfeksiyon: Suçiçe i geçiren çocuklarda görülen trombozlardan antiprotein S antikorlar sorumlu tutulmaktad r. D K ve purpura fulminansa kadar gidebilen bu durumda lupus antikoagülan da saptanm flt r. Kal tsal Risk Faktörleri Kal tsal risk faktörleri özellikle altta yatan bir hastal veya risk faktörü olmayan, ailede 40 yafl ndan önce veya gebelikte venöz tromboz, miyokard infarktüsü veya beyin infarkt öyküsü olan, rekürran tromboemboli geçiren, hepatik, mezenterik, serebral sinus gibi atipik lokalizasyonlarda tromboz saptanan, oral antikoagülan kullan m sonras cilt nekrozu geliflen veya purpura fulminans tan s alan çocuklarda önem tafl r. Prenatal öyküde tekrarlayan düflükler veya intrauterin geliflme gerili i, HELLP sendromu, venöz tromboz, 204

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi preeklempsi ve maternal diyabet ile çocukta anal atrezi ve porensefali varl da artm fl riski düflündürmelidir. Bunlara ra men, tek bafl na bir heterozigot protrombotik risk faktörü çocukluk ça nda nadiren tromboza neden olmakta ve tromboz geliflimi 20 yafl ndan önce %10'un alt nda kalmaktad r. Edinsel risk faktörlerinin eklenmesi, bu hastalarda ergenlikte veya nadiren daha erken tromboz geliflimine neden olabilmektedir. Baz ailelerde saptanan yüksek genetik tromboz riski, yani trombofili, birden fazla protrombotik faktörün birlikte varl na ba l d r. Rekürran tromboemboli riski de, protrombotik risk faktörü say s ile artar. Bir kal tsal risk faktörü olanlarda bu risk 4.6 kat iken, birden fazla risk faktörü olanlarda 24 kat olarak bildirilmifltir. Faktör V Leiden: Beyaz rkta, özellikle de Akdeniz bölgesinde en s k saptanan kal tsal risk faktörü faktör V Leiden'dir. lk olarak 1993'te tan mlanm fl olan bu mutasyon, plazmada aktif protein C'ye direnç oluflturmaktad r. Heterozigotlarda tromboz riski 5-10 kat, homozigotlarda ise 80 kat artar. Fonksiyonel testlerde aktif protein C direnci olan hastalar n %5'inde bu mutasyon gösterilememektedir. Protrombin 20210A: S kl k olarak ikinci s rada yer alan protrombin genindeki bu mutasyon anormal derecede yüksek protrombin düzeylerine neden olur ve trombin üretimini artt rarak tromboza e ilim yaratt düflünülmektedir. Akdeniz toplumlar nda s kl n n %4-5 oldu u, tromboz riskini 2.8 kat artt rd tahmin edilmektedir. Oral antikoagülan kullan m nda aktiviteleri azal r. Protein C Eksikli i: Protein C K-vitamiminine ba ml bir do al p ht laflma inhibitörü olup, faktör Va ve VIIIa'y inaktive eder. Protein C eksikli i otozomal dominant geçifl gösterir ve kantitatif veya fonksiyonel eksikli i olabilmektedir. Heterozigot eksikli inin toplumlarda genelde s kl %0.2 civar ndad r. Homozigot veya bileflik heterozigot eksikli i yenido an döneminde purpura fulminans ile seyredebilir Protein S Eksikli i: Protein S de K-vitamimine ba ml d r ve protein C'nin kofaktörüdür. Kanda serbest bulunan k sm aktif, ba l olan k sm inaktiftir. Kantitatif ve fonksiyonel eksikliklerinin yan s ra, serbest k sm n n eksikli i de söz konusudur. Protein C'ye benzer flekilde homozigot veya bileflik heterozigot eksikli i yenido an döneminde purpura fulminans ile seyredebilir Antitrombin III (ATIII) Eksikli i: ATIII baflta trombin olmak üzere aktif serin proteazlar n inhibitörüdür. Heparin etkisini en az 1000 kat artt r r. Eksikli inin tromboz riski ile iliflkisi en eski, 1965'te yay nlanan antitrombotiktir. Birinci tip eksikli inde kantitatif ve fonksiyonel eksiklik birlikte, ikinci tipinde sadece fonksiyonel eksiklik bulunur. Faktör VIII, IX ve XI Art fl : Faktör VIII düzeyinde art fl son y llarda trombozlu hastalarda %25'e varan oranlarda ve ailelerinde saptanmakta, ancak tromboz ile iliflkisi ve nedeni henüz tam olarak bilinmemektedir. 205

Lebriz Yüksel Soycan Di er: Baz disfibrinojenemilerde kanama yerine tromboz e ilimi olur. Ayr ca plazminojen eksikli i gibi fibrinoliz ile ilgili çeflitli anomalilerde de tromboz riski artabilir. Çift Mekanizmal Faktörler Hiperhomosisteinemi: Klasik homosistinüri sistation beta-sentetaz enzim eksikli i sonucu ortaya ç kar, arteriyel tromboz ve serebral infarkt nedenidir. Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geni polimorfizmi beyaz rkta %5-15 oran nda homozigot olarak bulunmakta ve homosisteinin metionine dönüflümünü azaltarak homosistein art fl na neden olmaktad r. Genetik yol d fl nda, homosistein düzeyi folat, B12 vitamini ve B6 vitamini düzeylerinden de etkilenmektedir. Lipoprotein a art fl : Yüksek lipoprotein a düzeyleri (>30mg/dL olarak kabul edilmekted), fibrin veya hücre yüzeylerine ba lanmada plazminojen ile yar flarak fibrinolizi engeller. Asparaginaz ve inflammasyon da düzeyini etkilemektedir. Baz serilerde venöz tromboembolilerin yar s nda artm fl bulunmaktad r. Orak hücreli anemi: Oraklaflma d fl nda trombin üretimi ve trombosit aktivasyonunun da orak hücreli anemideki damar t kan kl klar na katk s oldu u gösteren deliller vard r. Faktör VIII ve vwf artmakta, protein C ve serbest protein S azalmaktad r. Bu çocuklar n %10'unda beyin infarkt geliflir, ancak tedavide antikoagülanlar de il kan transfüzyonu ve de iflimi kullan l r. KL N K BULGULAR Arteriyel Tromboemboliler Solukluk, so ukluk, nab z kayb, a r (ekstremite arterleri) Hematüri (renal arter) Dispne, gö üs a r s, pnömoni (pulmoner arter) Hemiparezi (internal serebral arter) Beyin sap semptomlar, paralizi (baziler arter) Venöz Tromboemboliler A r, ödem, flifllik, morarma, venöz dolgunluk (ekstremite venleri) Vücut alt yar s nda bu bulgular (inferior vena kava) Hepatomegali, asit (hepatik ven) Kar n a r s, ileus, portal hipertansiyon bulgular (splenik, portal, mezenterik, venler) Konvülsiyonlar, hemiparezi, bafl a r s, koma (serebral venöz sinuslar) 206

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi SEREBRAL NFARKT (STROKE= NME) Serebral infarkt arteriyel veya venöz sinüs trombozlar sonucu geliflebilir. Çocuklarda insidans 100.000'de 0.67 ile oldukça düflük olmakla beraber, morbidite ve mortalitesi yüksektir. Arteriyel trombozlar n yar s ve venöz trombozlar n en az %30'u yenido an ve süt çocuklar nda görülür. En önemli neden yenido anlarda en önemli neden asfiksi ve dehidratasyon gibi perinatal faktörler, küçük çocuklarda otit ve mastoidit gibi bafl-boyun infeksiyonlar d r. Venöz sinüs trombozlar n n yaklafl k üçte birinden bir kal tsal protrombotik faktör sorumludur. Arteriyel trombozlarda ise en önemli neden kalp hastal - na ba l embolilerdir. Tetikleyen olay kateterizasyon, operasyon, polisitemi veya anemi olabilir. YEN DO ANDA TROMBOZ Yenido anlarda arteriyel trombozlar en s k olarak umbilikal arter kateterlerine ba l olarak geliflir. Arteriyel kateter ile iliflkili tromboz ço u hastada aortada, ve s kl kla ek olarak renal ve iliak arterlerde t kanmaya neden olur. Kateter yerlefltirilen herhangi bir arterde, örne in femoral, radial veya pulmoner arterlerde de tromboz oluflabilir. Semptomlar t kanan bölgede so ukluk, solukluk, zay f nab z, kapiller dolma süresinin uzamas, hipertansiyon, kalp yetersizli i, periferik kangren ve intestinal dolafl m bozuklu u bulgular d r. Renal arter trombozu kal c olarak böbrek fonksiyonlar n n kayb na, renal hipertansiyona, hatta ölüme neden olabilir. Yenido anlarda aort trombozlar n n sonucu tam düzelme, kal c sekeller veya ölüm olabilir. Arteriyel kateterlerle ilgili birçok tromboz ise asemptomatik kal r ve rastlant sal olarak tan al r. Arteriyel trombozlar n gösterilmesinde aortografi ile deneyim daha fazla ise de, yenido anlarda Doppler ultrasonografi daha s k kullan l r. Kateter bulunmayan arterlerde spontan tromboz geliflimi nadir olmakla birlikte, hasta yenido- anlarda görülebilir. Kateteri bulunmayan bir yenido anda sistemik hipertansiyon renal arter trombozunun belirtisi olabilir. Pulmonar arterlerdeki tromboemboliler klinik olarak RDS ile kar flt için, ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi yap lmad kça tan almayabilir. Yenido anlarda venöz trombozlar en s k olarak vasküler kateterler, santral venöz veya umbilikal venöz kateterler ile ilgili olarak geliflir. Tromboz bu durumlarda genellikle sa atriumda bulunur. Ekokardiyografi bu nedenle tan ve takipte çok yararl d r. Ek olarak solunum semptomlar ve trombositopeni görülebilir. Venöz trombozlar ayr ca inferior ve superior vena kava, portal ven ve renal venlerde olabilir. T kal venin gerisinde, bafl, boyun, gö üs veya ekstremitede ödem geliflir. Spontan venöz trombozlar ise en çok renal vende görülür. Umbilikal venöz kateter yan s ra sepsis, asfiksi, maternal diyabet, polisitemi ve dehidratasyon risk faktörleridir. Hematüri, trombositopeni, hipertansiyon, ve kitle palpe edilmesi renal ven trombozunu düflündürür. Doppler ultrasonografi tan ve takip için yararl d r. Serebral venöz trombozlar yenido- 207

Lebriz Yüksel Soycan anlarda daha çok internal serebral venlerde görülür. Fontanel kabar kl, konvülsiyonlar, irritabilite, dalg nl k ve pareziler görülebilir. Tan için MR ve MR venografi önerilir. Yenido anda purpura fulminans ATIII, protein C, protein S eksiklikleri ve faktör V Leiden mutasyonunun çift heterozigot veya homozigot varl n düflündürür. Kapiller trombozlar ve interstisyel kanamalar ekimozlar ve gangrene giden nekrozlar izler. GÖRÜNTÜLEME Tromboembolik olaylardan flüphelenildi i durumlarda öncelikle görüntüleme yöntemlerine baflvurulur. Özellikle küçük çocuklarda üst venöz sistemdeki trombozlar n gösterilmesinde alt n standart oldu u düflünülen venografinin birçok olguyu atlad, birlikte mutlaka Doppler ultrasonografinin de kullan lmas gerekti i saptanm flt r. Anjiyografi, venografi, Doppler ultrasonografi, CT, CT venografi, MR, MR anjiyografi veya venografi trombozlar göstermede kullan labilecek yöntemlerdir. Serebral venöz trombozlarda MR venografi en baflar l görüntüleme yöntemidir. LABORATUAR Tromboz düflünülen bir hastada öncelikle öyküye önem vermek ve o yaflta tromboz etiyolojisinde s k görülen edinsel risk faktörlerini öncelikle araflt rmak gerekir. Öncelikle kan say m, periferik yayma, PT, aptt, TT ve D-dimer ölçümü yap lmal d r. Kal tsal protrombotik risk faktörlerinin hangi hastalarda araflt r lmas gereklili i henüz tart flma konusudur. Yenido anda kateter gibi bir risk faktörü varl nda bunun gerekmedi i savunulmaktad r. Ancak, ülkemizde kateter uygulamalar n n düflük oranda, buna karfl l k aile içi evliliklerin s k oldu u göz önüne al narak, kal tsal risk faktörünü düflündüren özellikleri olan hastalarda ve spontan trombozlarda protrombotik risk faktörlerinin taranmas önerilir. Bunlar aras nda purpura fulminans veya büyük damar trombozu olan yenido anlar ile spontan veya rekürrün tromboz geliflen hastalar baflta gelir. Bu taramada öncelikle en s k görülen faktör V Leiden ve protrombin mutasyonlar ile protein C, S ve ATIII, faktör VIII ve homosistein ile lipoprotein a düzeyi yer almal d r. Antifosfolipid antikorlar ve orak hücreli anemi aç s ndan hemoglobin elektroforezi özellikle arteriyel trombozlarda incelenmelidir. Tetkikler için kan örne i, plazma veya bir antikoagülan vermeden al nmal, tromboz gelifliminin birinci haftas nda örnek al nan testler güvenilir kabul edilmemeli, de erler yafla göre normaller ile karfl laflt r lmal d r. PCR ile yap lan DNA bazl tetkikler tromboz veya tedaviden etkilenmez, ancak protein C ve S gibi faktörler tromboz sonucu da düflük ç kabilir. Bu nedenle düflük bulunan de erler en az 3 ay sonra ve ATIII için heparin kesilerek ve protein C ve S için antikogülan kesilerek tekrarlanmal d r. fiüpheli faktörler için aile taramas yapmak ta yard mc bir yöntemdir. 208

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi ANT TROMBOT K TEDAV Yenido an ve çocuklarda antikoagülan tedavi uzun süre eriflkindeki uygulama ve deneyimlere göre yönlendirilmifl, bu konu ile ilgili çal flmalar ancak son y llarda h z kazanm flt r. Yeterli olgu say s n sa lamadaki güçlükler nedeni ile profilaksi ve tedavi ile ilgili baz çal flmalar ancak Amerika, Avustralya ve Avrupa ülkelerinden birçok merkezin kat l m ile yürütülebilmifltir. Antitrombotik tedavinin ilkeleri edinsel risk faktörü olan hastalarda k sa veya uzun süreli profilaksi, tromboz saptanan olgularda tedavi ve nüksü önlemek için k - sa süreli profilaksi (sekonder tedavi) ile protrombotik risk faktörleri fazla olanlarda uzun süreli profilaksi bafll klar alt nda toplanabilir. TROMBOZ ÖNCES PROF LAKS En önemli ve etkili profilaksi risk faktörlerini tan mak ve s n rlamakt r. Bunlar aras nda kateter kullan m endikasyonlar n s n rl tutmak, ciddi polisitemili siyanotik kalp hastalar nda erken operasyon ve demir eksikli i tedavisi, hiperlökositozlu lösemilerde kan de iflimi ve blast say s n n yavafl düflürülmesi, operasyonlardan sonra erken mobilizasyon say labilir. Oral kontraseptif kullan m özellikle sigara içenlerde ve kal tsal risk faktörü flüphesi olanlarda engellenmelidir. Arteriyel kateter uygulamalar s ras nda, hemodiyaliz uygulanan hastalarda ve ergenlerin osteotomilerinde heparin ile k sa süreli profilaksi yap l r. Kardiak kateterizasyonu s ras nda 100-150 Ünite/kg bolus dozu ile profilaksi yap l r. Uzun süren ifllemlerde, PTT kontrolu ile doz tekrarlanabilir. Kateterlerin heparin ile y kanmas sistemik heparinizasyon ve kanama riski nedeni ile ancak çok dikkatle ve düflük konsantrasyon ile (3-10 U/mL) yap lmal d r. Mekanik prostetik kalp kapakç klar olan çocuklardaki çal flmalar, oral antikoagülan kullan m lehinedir. INR de erinin 2.5 ile 3.5 aras nda tutulmas yeterli bulunmufltur. Aort veya pulmoner arter yerleflimlerinde aspirin bir alternatif olarak önerilmektedir. Blalock-Taussig flant s ras nda tedavi dozunda heparin, ard ndan düflük doz (1-10 mg/kg/gün) aspirin s kl kla kullan lmaktad r. Fontan operasyonlar sonras nda halen sürmekte olan bir araflt rmada 5mg/kg aspirin, heparin ve ard dan kumadin (hedef INR 2-3) ile karfl laflt r lmaktad r. Biyolojik prostetik kapaklar, damar içi stentler ve atrial fibrillasyon gibi durumlarda deneyim s n rl oldu u için eriflkine benzer tedavi, s kl kla aspirin uygulanmas söz konusudur. Önemli bir risk faktörü olan santral venöz kateter kullan m s ras nda tromboz geliflimini engellemek için bir düflük molekül a rl kl heparin olan reviparin ile yap lan çok merkezli PROTEKT çal flmas nda düflük doz DMAH ile profilaksi güvenilir bulunmufl, ancak yarar gösterilememifltir. Bu nedenle, santral venöz kateteri olan çocuklarda, uzun süreli TPN d fl nda primer profilaksi önerilmemektedir. Kal tsal bir veya birkaç trombofilik bozuklu u oldu- 209

Lebriz Yüksel Soycan u bilinen çocuklarda örne in immobilizasyon, cerrahi, travma gibi yüksek riskli durumlarda, k sa süreli düflük doz primer profilaksi düflünülebilir. TROMBOZ TEDAV S Akut tromboz tedavisinde altta yatan hastal k ve e ilim yaratan risk faktörlerine göre, hiperviskozite ve hiperlökositozun düzeltilmesi, bu amaçlarla kan de iflimi yap lmas, veya trombosit, taze donmufl plazma, kriyopresipitat, protein C veya ATIII konsantreleri verilmesi gerekebilir. Bunun d fl nda bafll - ca heparin tedavisi, oral antikoagülan tedavi ve trombolitik tedavi yap l r. STANDART HEPAR N Akut trombozda çocuklarda kullan m en al fl lagelmifl olan standart heparindir. Trombozun büyümesini engellemesi ve tekrar n önlemesi amaçlan r. Antitrombini aktive ederek etki edir. Akut trombozlarda 5-10 gün, a r olgularda 15 gün süre ile kullan l r. Oral antikoagülan ile tedaviye en az 3 ay devam etmek gerekti inden ve cilt nekrozlar n engellemek amac ile, ilk bir-iki günden sonra kumadin heparinin yan na eklenir. ntravenöz kullan m, kanama riski ve bu nedenle yak n takip gere i uygulama zorlu u yarat r. Yar ömrü çok k sa, 60-90 dakika oldu u için, kanama durumunda tedavinin kesilmesi genellikle yeterlidir. Ciddi kanama veya acil giriflim durumlar nda, al nan heparin dozuna göre miktar ayarlanan protamin sülfat ile etkisi ortadan kald r l r (Tablo 3). Protami sülfat n maksimum dozu 50 mg, maksimum konsantrasyonu 10 mg/ml, maksimum infüzyon h z 5 mg/dakikad r. Tablo 3. Protamin nötralizasyon dozlar Son heparin dozundan sonra geçen süre Protamin sülfat dozu/heparin dozu <30 dakika 1mg/100ü 30-60 dakika 0,5-0,75mg/100ü 60-120 dakika 0,375-0,5 mg/100ü >120 dakika 0,25-0,375 mg/100ü Çocuklarda heparin klirensi yafl küçüldükçe artar. Yükleme dozu 75 (100) Ünite/kg i.v. 10 dakikada verilir, ve süt çocu unda 28 ünite/kg/saat, 1 yafl n üzerinde 20 ünite/kg/saat infüzyonla tedaviye devam edilir. Dört saat sonra aptt ölçülerek %10'luk de iflikliklerle doz ayarlamas yap l r. Hedeflenen aptt 60-85 saniye, buna ulaflana kadar aptt ölçüm aral 4 saattir. APTT 50 saniyenin alt nda ç karsa 50 ünite/kg'l k bir yükleme dozu tekrarlan r, 95 saniyenin üzerinde ç karsa 30 dakika, 120 saniyenin üzerinde ç karsa 60 dakika infüzyona ara verilir ve %15 doz azalt larak devam edilir. deal heparinizasyonda anti-faktör Xa aktivitesinin 0.3-0.7 ünite/ml oldu u kabul edilir. Hepa- 210

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi rine ba l trombositopeni, eriflkine göre çok daha az görülür. Buna ra men heparin tedavisi süresince günlük kan say m ve aptt takibi gerekir. Uzun süreli kullan mda osteoporoza neden olabilir. DÜfiÜK MOLEKÜL A IRLIKLI HEPAR NLER (DMAH) Düflük molekül a rl kl heparinler, subkutan uygulama olana, yak n moniterizasyon gerektirmemesi, diyet ve kullan lan di er ilaçlarla etkileflimi olmamas, daha düflük trombositopeni ve osteoporoz riski nedeni ile standart heparin ile bafllay p oral antikoagülan ile devam eden antitrombotik tedaviye tercih edilir. Çocuklarda doz araflt rmas yap lan iki DMAH enoxaparin (Clexane) ve reviparindir. Uygulamadan 2-6, ortalama 4 saat sonra maksimum anti-xa etki elde edilir. Hedeflenen anti-xa etki 0.5-1.0 ünite/ml'dir. Bu etki 2-3 ay ve 5 kg'dan küçük çocuklarda 150 ünite/kg x 2/gün, daha büyük çocuklarda 100 ünite/kg x 2/gün dozlar ile elde edilir. 100 ünite 1 mg'a karfl l k gelir, maksimum doz 2mg/kg'd r. Tromboz tedavisinde DMAH uygulamas n n en az 3 ay sürdürülmesi gerekir. DMAH ile de kanama riski az da olsa vard r ve lomber ve epidural ponksiyonlarda spinal hematomlar görülmüfltür. Bu tip giriflimlerden önce iki DMAH dozunun atlanmas önerilir. Doz ve etki takibinde aptt ölçümünün yarar yoktur. Kanama durumda tedavi kesilir ve gere- inde son dozun 100 ünitesi (1 mg) için 1 mg olacak flekilde ve 10 dakikal k yavafl infüzyonla protamin sülfat verilir. ORAL ANT KOAGÜLAN TEDAV (KUMAD N) Kumadin K vitamini antagonistidir. K vitamini al m ve düzeyleri s n rda oldu u için yenido anlarda kumadin kullan m ndan kaç n l r. Heparin ile hedeflenen aptt'ye ulafl ld ktan sonra, 1.-2. günlerden itibaren kumadin yan na eklenir. Kumadinin etkisi PT ve günümüzde bunun standardizasyonu için kullan lan INR (International Normalized Ratio) ile izlenir. Hedef INR özel durumlar d fl nda 2.0-3.0 olarak kabul edilir. En az 5 gün heparin kullan lm fl ve en az iki gün 2.0 INR elde edilmifl ise, heparin kesilebilir. Kumadin ile hedef INR'ye ulafl lan dozun ayarlanmas genellikle 3-5 gün sürmektedir. Prostetik kalp kapa olan çocuklarda hedef INR 2.5-3.5'tur. Akut bir trombozda oral antikoagülan tedaviye genellikle 3 ay devam edilir. Yak n zamana kadar tromboz tedavisinde standart kabul edilen 7-10 gün heparin ile 3 ay kumadin tedavisi çok merkezli REVIVE çal flmas nda 3 ay reviparin ile karfl laflt r lm fl, heparin-kumadin ile %10 tromboz tekrar ve %12.5 kanama, reviparin ile ise %5.6 tromboz tekrar ve %5.6 kanama görülmüfltür. Bunun bir nedeni olarak kumadin tedavisi s ras nda INR'nin ancak zaman n %46's nda hedef s n rlar içinde tutulabildi i gösterilmifltir. Çocuklarda yükleme ve idame dozu ayarlamas için nomogramlar haz rlanm flt r. Bafllang ç INR kontrol edilir ve 1.3'ün üzerinde de il ise birinci gün 0.2 mg/kg tek doz yükleme yap l r. kinci-dördüncü günlerde INR'deki her 211

Lebriz Yüksel Soycan 0.5 art fla karfl l k yükleme dozu %25 azalt l r, INR 3.5'in üzerine ç karsa, 3 ün alt na inene kadar ara verilir ve tekrar yar dozda bafllan r. dame döneminde ise doz ayarlamalar %10-20'lik de iflikliklerle yap l r. dame s ras nda süt çocuklar nda 0.3 mg/kg'a kadar günlük doz gere inin ç kabildi i, ancak ergenlerde 0.1 mg/kg dozun yeterli oldu u bildirilmifltir. Ancak, gereken doz kifliden kifliye çok de iflmektedir. Bu s rada K vitamini içeren TPN uygulamas, vitamin kompleksi gibi di er ilaçlar n kullan m da dikkatle izlenmelidir. TROMBOL T K TEDAV Trombolitik ajanlar plazminojeni plazmine çevirerek fibrinolizi uyar r. Trombolitik tedavi, streptokinaz n allerjik etkileri, ürokinaz n da viral kontaminasyon riski nedeni ile, bafll ca rekombinan t-pa ile yap lmaktad r. Semptomatik, ciddi boyutlu arteriyel veya venöz trombozlarda gerek yenido an, gerekse daha büyük çocuklarda rekombinan t-pa ile trombolitik tedavi baflar ile uygulanm flt r. Serebral arteriyel infarktlarda çocuklarda hastaneye baflvurunun ortalama 25., tan n n ortalama 37. saatte gerçekleflti i saptanm fl, bu sürenin, fibrinolitik tedavinin baflar l oldu u ilk 3-6 saatin d fl nda kalmas önemli bir sorun olarak gösterilmifltir. Trombolitik tedavi ayr ca Hickman veya port tipi santral venöz kateterlerin t kanma durumlar nda da kullan l r. Rekombinan t-pa için klasik olarak önerilen doz 6 saat süresince 0.1-0.6 mg/kg/saat olmas na ra men, daha düflük dozlar ile uzun süreli tedavi konusunda yap lan çal flmalar baflar l ve kanama aç s ndan daha güvenilir bulunmufltur. Birlikte veya ard ndan bafllanan heparin ile antikogülasyonun sürdürülme gere i, kanama komplikasyonunu daha da önemli k lmaktad r. Ayr ca trombolitik tedavinin intrarteriyel olarak lokal uygulanmas da sistemik fibrinolizi artt rmadan trombozun eritilmesini sa layabilir. Tromboliz s ras nda fibrinojenin 100 mg/dl'nin alt na düflmemesine özen gösterilmelidir. Yak n zamanlardaki yay nlar rt-pa ile 0.2-0.5mg/kg'l k yükleme dozunu izleyerek 1-2 mg/kg/gün veya do rudan 0.01-0.06 mg/kg/saat dozda uzun süreli trombolizi önermektedir. Saatlik doz ile ayn miktar yükleme dozunu izleyerek, 6-12 saat boyunca, ürokinaz dozu 4400 ünite/kg/ saat, streptokinaz dozu 2000 ünite/kg/saattir. TROMBOZ SONRASI PROF LAKS lk defa tromboz geliflen hastalarda ilk üç aydan sonra altta yatan risk faktörü ortadan kalkm fl ise kumadin veya DMAH kesilebilir. E er geçici bir risk faktörü var, ancak halen devam ediyor ise, örne in kateter veya nefrotik sendrom gibi, risk faktörü ortadan kalkana kadar tedavinin sürdürülmesi yararl olur. E er kal tsal bir trombofilik bozukluk varsa, a rl ve aile öyküsüne bakarak ömür boyu profilaksi düflünülür veya edinsel risk faktörleri eklendi inde k sa süreli profilaksi önerilir. lk 3 ayl k tedaviden sonra rekürran tromboz 212

Çocuklarda Trombofili ve Antikoagülan Tedavi geliflen hastalarda da ömür boyu profilaksi düflünülmelidir. Profilakside klasik olarak kumadin dozu, tedavideki gibi 2.0-3.0 INR'yi hedefler. Ancak, bu konu henüz tart flmal d r. lk 3 aydan sonra uzun süreli profilaksi gereken, düzenli takibi olanaks z olan veya kanama riski olan çocuklar için düflük doz kumadin tedavisi de kullan lmaktad r. Bu durumda INR 1.5-2.0 olacak flekilde doz ayarlamas yap l r. Eriflkinlerde yürütülen PREVENT çal flmas nda bu düflük doz ile eriflkinlerde rekürran tromboembolilerin %60 azalt ld ve kanama gözlenmedi i saptanm flt r. DMAH de uzun süreli profilaksi için kullan labilir. Profilakside hedeflenen anti-faktör Xa etkisi 0.1-0.3 ünite/ml'dir. Profilaksi dozu enoxaparin için küçük süt çocuklar nda 75 ünite (0.75 mg)/kg x 2/ gün, daha büyük çocuklarda 50 ünite (0.5 mg)/kg x 2/gün olarak bilinmektedir. Ancak süt çocuklar nda reviparin için yeni tamamlanan doz araflt rma çal flmalar nda küçük ve büyük yafl gruplar için s ras ile 50 ve 30 ünite/kg x 2/gün yeterli bulunmufltur. Uzun süreli kullan mlarda osteoporoz riskine dikkat etmek gerekir. YEN DO ANLARDA TEDAV VE PROF LAKS Arteriyel kateterlerin aç k tutulmas ve trombozlar n önlenmesi için düflük doz heparin ile profilaksi yayg n olarak kullan lm fl olmakla birlikte, yarar hakk nda çeliflkili yorumlar yap lm fl, hatta intraventriküler kanamalar artt rd bildirilmifltir. Tedavide asemptomatik trombozlarda destek tedavisi ve trombozun dikkatle izlenmesi yeterli görülmektedir. Organ veya ekstremite kayb tehlikesi olan veya büyüyen trombozlarda ise kesin önerilerde bulunmak yeterli çal flma olmamas nedeni ile zordur. Bu durumlarda cerrahi yaklafl m teknik olarak genellikle riskli bulunmakta, trombolitik tedavi veya heparin tercih edilmektedir. Trombolitik tedavi için s n rlama ilk 3-6 saatte tan ve tedavinin gerçeklefltirilmesi gere i ve kanama riskidir. Buna ra men, rt-pa ile küçük hasta gruplar nda çal flmalar yap lm fl, ve düflük doz rt-pa tedavisinin etkin ve güvenilir oldu u bildirilmifltir. Yenido anlar için önerilen doz 0.2-0.4 mg/kg'l k bafllang ç dozunu izleyerek 0.06 mg/kg/saat i.v. infüzyondur. Beraberinde heparin uygulamas kanama riskini artt rabilmekte, ancak trombozun tekrar n önlemek için fibrinolitik tedavi sonras heparin ile devam önerilmektedir. Fibrinolitik tedavi ile birlikte yeterli plazmin sa lamak için eriflkin plazmas infüzyonu da önerilmektedir. Tromboz tedavisinde klasik heparin de kullan labilir ve s kl kla tercih edilir. Yenido anlarda infüzyon dozu 50-100 Ünite/kg'l k yükleme dozunu izleyerek 28Ü/kg/saattir, ve genellikle 10-15 günlük tedavi yeterli bulunmaktad r. zlemde aptt 60-85 sn aras nda tutulur. Düflük molekül a rl kl heparinler de yenido an dönemi için güvenilir, doz gereksinimi benzer flekilde yüksek, örne in enoxaparin için 2x1.69mg/kg/gün bulunmufltur. Heparin tedavi- 213

Lebriz Yüksel Soycan si alt nda tromboz büyürse oral antikoagülan tedaviye geçmek gerekebilir. Yenido anlarda ayn INR'yi elde etmek için eriflkine göre kilo bafl na daha yüksek doz antikoagülan kullanmak gerekebilir. KAYNAKLAR 1. Sutor AH. Screening children with thrombosis for thrombophilic proteins. Cui bono? Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003; 1: 886-888. 2.Revel-Vilk S, Chan A, Bauman M, Massicotte P Prothrombotic conditions in an unselected cohort of children with venous thromboembolic disease. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2003;1: 915-921 3. Massicotte P, Julian JA, Gent M, et al. The REVIVE Study Group. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin compared to heparin and coumadin for the treatment of venous thromboembolic events in children: the REVIVE trial. Thrombosis Research 2003; 109:85-92. 4. Massicotte P, Julian JA, Gent M, et al. the PROTEKT Study Group. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial. Thrombosis Research 12003; 09:101-108. 5. Sutor AH. Antikoagulation bei Thrombosen im Kindesalter. New York: Schattuer, 1997. 6. Kavakl K. Türkiye'de pediatrik trombozlar n da l m. IV. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi, 10-13 Eylül 2003, Trabzon. Özet kitab, 116-120. 7. Hoppe C, Matsunaga. Pediatric thrombosis. Pediatr Clin N Am 2002; 49:1257-1283. 8. Monagle P, Andrew M. Acquired disorders of hemostasis. In: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski's hematology of infancy and childhood. 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2003; 1631-1667. 9. Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. 3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000; 287-331. 10. Revel-Vilk S, Massicotte P. Thromboembolic diseases of childhood. Blood Reviews 2003; 17: 1-6. 11.van Ommen CH, Heijboer H, Büller HR, Hirasing RA, Heijmans HSA, Peters M.Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in The Netherlands. J Pediatr 2001;139:676-681. 12.Monagle P, Adams M, Mahoney M et al.outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian childhood thrombophilia registry. Pediatr Res 2000; 47: 763-766. 13.Gürgey A, Aslan D.Outcome of noncatheter related thrombosis in children: Influence of underlying or coexisting factors. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23:159-164. 14.Massicotte MP, Dix D, Monagle P, Adams M, Andrew M.Central venous catheter related thrombosis in children: analysis of the Canadian registry of venous thromboembolic complications. J Pediatr 1998; 133:770-776. 15.Nowak-Göttl U, Strater R, Heinecke A et al.lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood 1999; 94:3678-3682. 16. Auletta MJ, Headington JT. Purpura fulminans: a cutaneous manifestation of severe protein C deficiency. Arch Dermatol 1988; 124:1387-1391. 17.Kraaijenhagen RA, Anker PS, Koopman MMW et al.high plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factors for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83:5-9. 18.Celkan T, Özkan A, Apak H, Kuruoglu S, Yüksel L, Y ld z.increased factor VIII activity and dural sinus thrombosis. Medical and Pediatric Oncology 2002; 39:70-72. 19.von Depka M, Nowak-Göttl U, Elsert R et al.increased lipoprotein (a) levels as an independent risk factor for venous thromboembolism. Blood 2000; 96:3364-3368. 20.Mitchell L, Chait P, Ginsberg J, Hanna K, Andrew M.Comparison of venography with ultrasound for detection of venous thrombosis in the upper body in children: results of the PARKAA study. Blood 1999; 94:588a. 21.Berube C, Mitchell L, Silverman E et al.the relationship of antiphospholipid antibodies to thromboembolic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study. Pediatr Res 1998; 44:351-356. 22.Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KWM et al.medical progress: oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344:1527-1535. 23.Monagle P, Michelson AD, Bovill E, Andrew M.Antithrombotic therapy in children.chest 2001; 119:344-370. 24.Gupta AA, Leaker M, Andrew M et al.safety and outcome of thrombolysis with tissue plasminogen activator for treatment of intravascular thrombosis in children. J Pediatr 2001; 139:682 688. 25. Wang M, Hays T, Balasa V, et al. Low dose tissue plasminogen activator thrombolysis in children. J Ped Hem Oncol 2003; 25:379-386. 214