Chapter 10 Summary (Turkish)-Özet
Özet Vücuda alınan enerjinin harcanandan fazla olması durumunda ortaya çıkan obezite, günümüzde tüm dünyada araştırılan sağlık sorunlarından birisidir. Obezitenin görülme sıklığındaki artışla birlikte, obezetiye paralel olarak gelişen tip-2 diyabet ve alkol e bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalıklarında (non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı: NAYKH) da artış görülmektedir. NAYKH dünya genelinde en sık görülen karaciğer hastalığıdır. NAYKH nin erken safhalarında karaciğer yağlanması (hepatik steatozis) olarak tanımlanan karaciğer dokusunda iltihabi infiltrasyonun olmadığı bir yağ birikimi görülür. Bu ilk başlarda zararsız ve geri dönüştürülebilir NAYKH durumu zamanla non-alkolik steatohepatit (NASH) olarak bilinen iltihaplanmanın da eşlik ettiği bir hal alır. NASH nin ilerleyen evrelerinde karaciğer fibrozu, siroz ve karaciğer kanseri (hepatosellüler karsinoma, HCC) dahi görülebilir. Bu tezin 1. kısmında, obezite, tip-2 diyabet ve NAYKH nin oluşumunda etkili olan mekanizmalar anlatılmaktadır. Bununla birlikte karaciğer yağlanmasının NASH ye ilerlemesinde etkili olan çevresel ve genetik temelli mekanizmalar ele alınmıştır. NAYKH'nin başlamasında ve NASH'ye ilerlemesinde etkili olan muhtemel mekanizmalar arasında yer alan yaşlanma ve epigenetik faktörlerden de bu bölümde bahsedilmiştir. Yağ asidi taşıyıcı protein olarak bilinen CD36 nın NAYKH gelişimindeki rolü de bu bölümde anlatılmıştır. Yaşlanma NAYKH'nin oluşması için bir risk faktörüdür. Ancak yaşlanmanın NAYKH nin NASH ye ve en sonunda HCC ye ilerlemesindeki rolü henüz anlaşılamamıştır. Bu yüzden bu tezin 2. kısmında yaşlanma, NAFLD, NASH ve HCC arasındaki ilişki ele alınıp; yaşlanmanın karaciğer hastalıklarında gerçek bir risk faktörü olup olmadığı sorgulanmıştır. Bununla birlikte karaciğerin hasar gelişimine dirençli hale geldiği bir yaş aralığı olup olmadığı tartışılmıştır. Karaciğer hastalıkları ve insan yaşı arasındaki etkileşimin iyi anlaşılabilmesi için daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır. Obeziteye çoğunlukla, yağ dokusu (adipoz doku) ve karaciğer gibi periferal dokularda ortaya çıkan metabolik iltihaplanmaya ikincil olarak gelişen, düşük düzeyde, sistemik bir iltihaplanma eşlik eder. Obeziteye paralel olarak görülen bu iltihaplanma, insülin direncinin gelişmesiyle ilişkilendirilirken, yağ ve karaciğer dokularında görülen iltihaplanmanın insülin direnci oluşumuna katkısı bilinmemektedir. Tezin 3. kısmında obezitede görülen metabolik iltihaplanmanın kaynağını araştırmayı hedefledik. İnsülin direnci gelişimine katkıda bulunan yağ dokusu ve karaciğer iltihaplanması arasındaki zamana bağlı bu ilişkiyi aydınlatmak için; 24, 30 veya 52 hafta süresince C57BL/6 farelerini farklı miktarlarda yağ içeren diyetlerle (düşük yağ içerikli diyet-10% kcal yada yüksek yağ içerikli diyet 45% kcal) besledik. Sonuçlarımız obezitenin tetiklediği yağ dokusundaki metabolik iltihaplanmanın karaciğer iltihaplanmasına kadar ilerlediğini göstermektedir. Bu 10 181
Chapter 10 durum, iltihaplanmanın insülin direnci oluşmasında bir etken değil de insülin direnci gelişiminin bir sonucu olduğunu ortaya çıkarmıştır. Tezin 4. kısmında, bir risk faktörü olan yaşlanmanın NAYKH gelişiminde nazal bir rol oynayıp oynamadığını araştırdık. Yaşlanma ve NAYKH gelişimi arasındaki ilişkiyi, yüksek yağ (HFD, 60% kcal yağ) içerikli bir diyeti takiben chow diyeti ile beslediğimiz farelerde değerlendirdik. Yaşlanmanın chow diyeti ile beslenen farelerde NAYKH gelişimini hızlandırmadığını gözlemledik. Ancak, yaşlanma, yüksek yağ içerikli diyet ile gelişen obezite durumunda karaciğer yağlanmasını (hepatik steatozis) ve iltihap oluşumunu önemli ölçüde hızlandırdı. Yine tezin bu kısmında, yağ asidi taşıyıcı bir protein olan CD36 nın yaşlanma ile ilişkili NAYKH gelişimindeki rolünü de araştırdık. Sonuçlarımız yaşlanmanın hem fare hem de insan karaciğer hücre (hepatosit) membranındaki CD36 gen ekspresyon düzeyinin arttığını göstermektedir. Bununla birlikte, yaşlanma ve yüksek yağ içerikli diyet, farelerin hepatosit membranında bulunan CD36 düzeylerinde bir artışa neden olmaktadır. Bu sonuçlar, NAYKH de görülen yüksek yağ alımının ve basit bir karaciğer yağlanmasının NASH'ye dönüşümünün CD36 aracılığıyla ile gerçekleştiğini göstermektedir. Bu yüzden bizim bulgularımız, artan CD36 gen ekspresyonunu ve hepatosit membranında artan CD36 yerleşmesini önleyecek tedavi yaklaşımlarının, NAYKH gelişimini engelleyebileceğini ileri sürmektedir. Tezin 5. kısmında CD36 nın NAYKH nin gelişmesi ve ilerlemesindeki rolünü araştırdık. Farelerdeki CD36 eksikliğinin artan hepatik steatozis ile ilişkili olduğu, bu durumun VLDL-TG nin hem üretiminin hem de kan dolaşımına verilen CD36 miktarının azalmasıyla gerçekleştiği saptanmıştır. İltihaplanma düzeyleri CD36'sı eksik olan farelerde değişmemiştir. Bu durum CD36 eksikliğinin, karaciğerdeki yağ metabolizması sinyal yollarını, karaciğerde oluşan iltihaplanma düzeyini değiştirmeden etkilediğini ortaya koymaktadır. Elde edilen bulgular CD36 nın, karaciğerdeki yağ dengesinin sürdürülmesinde önemli bir rol oynadığını ve NAYKH nn gelişmesine karşı koruyucu olduğunu göstermektedir. Obezitede, epigenetik mekanizmalar hücreye özgü kromatin esnekliğini (chromatin plasticity) kontrol ederek besinlere karşı gen ekspresyonunusürekli kılar. MacroH2A1 bir tip histon H2A olup, kromatin düzenleyici olarak hücre çoğalması ve farklılaşması sırasında küçük besin maddelerinin algılamasında kilit bir rol üstlenir. MacroH2A1'in hücre metabolizması, çoğalması ve farklılaşması gibi gen ekspresyon programlarını düzenlediğine dair in vitro ortamda kesin kanıt olmasına rağmen, organizma düzeyinde, özellikle de obezite ve besinsel stres koşullarındaki rolü bilinmemektedir. Bu tezin 6. kısmında MacroH2A1 eksikliği olan fareler 12 hafta süresince obeziteyi tetikleyecek bir diyete tabi tutuldular. 182
Özet Sonuç olarak makrohiston H2A1 in genetik olarak uzaklaştırıldığı fareler yüksek yağ içerikli besinlere maruz bırakıldığında, bu farelerde aşırı kilo kaybı ile enerji harcama ve glikoz toleransında artış görülmüştür. Bu durum gösteriyor ki histonun genetik olarak uzaklaştırılması besin yüklemesi ile tetiklenen obezite ve buna bağlı olarak gelişen metabolik düzensizliklerden korunmada önemlidir. Bu çalışmanın sonuçları MacroH2A1 in engellenmesi obezitenin epigenetik açıdan tedavisinde önemli olduğuna işaret etmektedir. Tezin 7. kısmında tezdeki bulgular tek tek ele alınarak konu ile ilgili gelecek stratejilere yer verilmiştir. Sonuç olarak bu tezde yer alan bulgular kronik obezite, yaşlanma, yağ-asidi taşıyıcısı CD36 ve macroh2a1 gibi parametrelerin NAYKH nin gelişmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte NAYKH nin gelişmesinde geniş ölçüde genetik ve çevresel faktörler etkili olup, bu faktörlerin kendileri ve etki mekanizmaları günümüz bilim dünyasında tam olarak bilinmemektedir. NAYKH ye karşı daha etkin tedavi yöntemleri geliştirilmesi için bu alanda daha detaylı araştırmalara ihtiyaç vardır. NAYKH nin oluşumu ve tedavisi için yeni yöntemler geliştirilmesinde, bu tezde sunulan yaklaşımlara ek olarak, genetik, diyet ve bağırsak mikrop florası arasındaki ilişkilerin araştırılması yakın gelecekte önemli yaklaşımlar arasında yer alacaktır 10 183