Romatoid Artrit Tedavisi

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 167-174 Romatoid Artrit Tedavisi Dr. Yusuf SAVRAN*, Prof. Dr. Nurullah AKKOÇ** * Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, ** Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dal, İZMİR Treatment of Rheumatoid Arthritis Anahtar Kelimeler: Romatoid artrit, tedavi Key Words: Rheumatoid arthritis, therapy Romatoid artrit (RA), tipik olarak sinovyal eklemleri tutan, simetrik, progresif, erozif poliartrit ile seyreden, sebebi bilinmeyen kronik, otoimmün bir hastal kt r. Erişkin popülasyonda prevalans %0.5-1 olarak bildirilmektedir (1). En s k 30-60 yaş aras nda görülür ve kad nlarda erkeklere göre daha s kt r. Ülkemizdeki s kl ğ %0.36 olup, diğer Akdeniz ülkelerindekine benzerdir (2). Hastal ğ n iki ana karakteri sinovit ve eklem hasar d r. Hastalar n %70 inde ilk iki y l içinde radyolojik olarak erozyonlar n görülmesi, eklem hasar n n erken başlad ğ n gösterir (3). Eklem hasar genellikle ilerleyicidir ve zamanla şekil bozukluklar na, deformitelere ve fonksiyonel kayba yol açar. Normal popülasyona göre RA l hastalarda mortalite yaklaş k 1.5-2 kez daha yüksektir (4). Ancak tedavi ile hastal klar kontrol alt na al nan hastalardaki mortalite, hastal k aktivitesi devam edenlere göre daha düşüktür (5). Bu nedenle, RA tan s konan her hastada, mümkün olan en k sa zamanda etkin bir tedaviye başlanmal d r (6,7). GENEL TEDAVİ STRATEJİSİ Bugün, elimizde hastal k belirti ve bulgular n iyileştirerek hastal ğ n doğal seyrini değiştiren ve böylece hayat kalitesini artt ran pek çok yeni ilaç mevcuttur. Bu ilaçlar n ak lc bir şekilde kullan m ile baz hastalarda remisyon elde etmek mümkünse de, bu çoğu zaman gerçekleştirilemez; tam kür ise bugün için mümkün değildir (8). Remisyon kriteri olarak American College of Rheumatology (ACR) taraf ndan tan mlanm ş kriterler kullan l r (Tablo 1) (9). Genellikle tam remisyon sağlanamad ğ için tedavide amaç, semptom ve bulgular bask lamak, fiziksel fonksiyonu düzeltmek ve günlük yaşam aktivitelerinin sürdürülebilmesini sağlamakt r (8). Bu hedeflere ulaşmak için, güncel yaklaş m hastal ğ n erken ve agresif bir şekilde tedavi edilmesidir. Ancak erken RA n n nas l tan nacağ ve agresif tedaviden ne anlaş lmas gerektiği çok aç k değildir. Unutmamak gerekir ki, RA heterojen bir hastal kt r. Hastal k baz lar nda hafif seyredebilir. Klinikte gördüğümüz hastalar n bir k sm henüz inflamatuvar belirtilerin belirgin olduğu başlang ç döneminde, kimisi ise ileri derecede fonksiyonel kay p gelişmiş, fakat infla- Tablo 1. American College of Rheumatology (ACR) remisyon kriterleri* (9). 1. Sabah katılığı < 15 dakika 2. Halsizlik yok 3. Ağrılı eklem yok 4. Basmakla veya hareketle ağrıyan eklem yok 5. Şiş eklem yok 6. Eritrosit sedimentasyon hızı kadınlar için < 30 mm/saat, erkekler için < 20 mm/saat * Bu kriterlerden 5/6 sı iki ay boyunca var olmalıdır. 167

Savran Y, Akkoç N masyonun art k çok silik olduğu hastalard r. Bu iki grup hastada farkl tedavi yaklaş mlar seçilmelidir. Yaklaş k %10 hastada ilk ataktan sonra uzun süren remisyonlar görülebilir; %15-30 hastada hastal k intermittant seyreder (10). Tedavi seçeneklerini değerlendirirken bu noktalar da dikkate almak gerekir. Ak lc bir yaklaş m, sinovit bulgular devam ettiği sürece ve bir yan etki görülmedikçe tedavi intensitesinin artt r lmas d r. Tedavi süreklidir ve tam remisyon elde edilse bile azalt lm ş dozlarda devam edilmelidir. Erken hastal k yaş, yüksek sedimentasyon h z ve C-reaktif protein (CRP), yüksek titrede romatoid faktör pozitifliği, başlang çta 20 den çok şiş eklem, ekstraartiküler tutulum varl ğ bildirilmiş prognostik faktörlerden baz lar - d r (11). Prognostik göstergelerle hastal k, ancak %40-80 doğru klasifiye edilebilir. Dolay s yla bireysel tedavi kararlar prognostik faktörlere dayand r larak yap lamaz (11). RA DA NONFARMAKOLOJİK ve PREVENTİF TEDAVİ RA n n optimal tedavisi farmakolojik tedaviden fazlas n gerektirir. Eğitim, egzersiz, diyet, kemik ve eklemleri korumaya yönelik genel önlemler her hasta için geçerlidir. Hastalar n başlang çtan itibaren; hastal ğ n sonuçlar, tedavi hedefleri, tedavi seçenekleri ve yan etkileri konusunda bilgilendirilmesi gerekir. Bu yap lmazsa, tedaviye uyum zorlaş r. Bu bağlamda; romatologlar, iç hastal klar uzmanlar ve diğer branş hekimleri hasta ve ailesinin hastal k ile ilgili eğitiminde ve uzun dönem destek hizmetinde aktif rol oynayabilir. Eklem hareket aç kl ğ n koruyucu ve güçlendirici egzersizlerden oluşan ev içi egzersiz programlar eklem fonksiyonlar n n korunmas aç - s ndan oldukça faydal d r. Dinamik ve hatta aerobik kondisyon egzersiz programlar na aktif kat l m, eklem hareket aç kl ğ n, kas gücünü, hastan n psikolojik iyilik hissini ve eklem şikayetlerini iyileştirir (8). Omega-3 yağ asitlerinden zengin diyetin ve Akdeniz mutfağ n n hastalar n semptomlar n n azalmas na yard mc olduğu gösterilmiştir (12). Glukokortikoid kullanmayan hastalarda bile sitokinlerin etkisiyle zamanla kemik kitlesinde bir azalma görülebilir. Bu nedenle, hastalar n diyetle veya ek olarak günde 1000-1500 mg elemental Ca ve 400-800 U D vitamini almas sağlanmal d r. RA l hastalarda artm ş ateroskleroz riski göz önüne al narak sigara, hiperlipidemi, hipertansiyon ve sedanter hayat tarz gibi risk faktörleri elimine edilmeye çal ş lmal d r. RA DA FARMAKOLOJİK TEDAVİ RA tedavisinde kullan lan ilaçlar nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler, hastal k modifiye edici ajanlar (DMARD) ve biyolojik ajanlardan oluşmaktad r. Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar Bu grup ilaçlar hastan n eklem ağr s n ve şişliğini azaltmak ve eklem hareket kabiliyetini iyileştirmek amac yla kullan l r. Bu ajanlar n analjezik ve antiinflamatuvar özellikleri olmas na rağmen, hastal k seyrini değiştiremez ve eklem harabiyetini önleyemezler. Bu nedenle RA tedavisinde tek başlar na kullan lamazlar. Uygun ajan n seçimi, yeterlilik, güvenilirlik ve maliyet hesaplamalar n n gözden geçirilmesini gerektirir. İleri yaş (> 60 yaş), ülser veya gastrointestinal kanama öyküsü, normalden yüksek dozda NSAİİ ve birlikte kortikosteroid veya oral antikoagülan kullan m ciddi bir gastrointestinal olay riskini 5-10 kez artt r r (13). Gastrointestinal komplikasyon yönünden risk taş yan hastalarda bir spesifik/selektif COX-2 inhibitörü tercih edilebilir (8). Spesifik COX-2 inhibitörlerinden rofekosib dünyada, selekoksib ise ülkemizde kardiyovasküler yan etkiler konusundaki endişeler nedeniyle 2004 y l nda pazardan çekilmiştir. Bu nedenle risk taş yan hastalarda selektif bir COX-2 inhibitörü olan meloksikam seçilebilir. Eğer konvansiyonel bir NSAİİ kullan lacaksa, birlikte bir gastroprotektif ajan (oral PGE 2 analoglar, yüksek doz H 2 blokerleri, proton-pompa inhibitörleri) verilmelidir (8). Konjestif kalp yetmezliği, nefrotik sendrom ya da siroz gibi ödem veya ileri derecede azalm ş intravasküler volüm ile seyreden durumlarda ve serum kreatinin > 2.5 mg/dl olan hastalarda klasik veya selektif NSAİİ kullan m ndan sak n lmal d r. Yak n zamanda, kardiyovasküler ölümlerin klasik NSAİİ lere bağl olarak da artt ğ bildirilmiştir (14); bu nedenle uzun süre NSAİİ kullanmas gereken hastalarda kardiyovasküler risk faktörleri elimine edilmeye çal ş lmal d r. Kortikosteroidler RA ya bağl semptom ve bulgular n bask lanmas nda şimdiye kadar bulunmuş en etkin ilaç halen kortikosteroidlerdir. Eklem yak nmalar NSAİİ lerle kontrol edilemeyen hastalarda, yavaş etkili ilaçlar n etkisi başlay ncaya kadar steroidler bir köprü tedavisi olarak kullan l r. Vaskülit, akciğer tutulumu veya sklerit gibi ciddi eklem d ş tutulumu olan hastalarda; diğer ilaçlarla tedaviye yan t vermeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen aktif RA l hastalarda steroid tedavisi kaç n lmazd r (15). Ayr ca, hamilelerde ve diğer tedavilerin riskli olduğu ileri yaştaki hastalarda da kortikosteroidler tercih edilir. Ciddi eklem d ş tutulumu olan hastalarda kortikosteroidler hastal ğ n şiddetine göre yüksek dozlarda (0.5-1 mg/kg/gün pred- 168

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 167-174 nizolon) kullan l r. Hastal ğ n aktivitesi iyice bask - land ktan sonra, doz yavaşça azalt larak kesilir. Eklemlerle ilgili yak nmalar n giderilmesi için 7.5-15 mg/gün prednizolon genellikle yeterli olur. Nadiren baz hastalar daha yüksek dozlara ihtiyaç gösterir. Tedaviye 7.5-10 mg/gün prednizolon eşdeğeri bir dozla başlan p, yan ta göre doz artt r l p veya azalt - larak minimum etkili doz bulunabilir (15). Hedef, birkaç ay içinde temel etkili ilac n etkisi başlay nca steroidleri yavaşça azaltarak kesmektir. Eğer hastan n semptomlar kortikosteroidlerin kesilmesine olanak tan m yorsa, hastay sürekli kortikosteroid tedavisine mahkum etmeden önce temel etkili ilaçlarla olan tedavisini optimize etmek gerekir. Yak n zamanda elde edilen kan tlar düşük doz steroidlerin eklem hasar n yavaşlatt ğ n ve bu nedenle hastal ğ modifiye edici potansiyelleri olduğunu da ortaya koymuştur (16). Ancak steroidlerin k sa ve uzun dönemdeki çok çeşitli yan etkileri göz önüne al narak dikkatlice ve seçici olarak kullan lmalar gerekir. Osteoporoz gelişimi, hipertansiyon, kilo al m, s v retansiyonu, hiperglisemi, katarakt gelişimi, deri frajilitesinde artma ve prematüre ateroskleroz başl ca yan etkilerdir (15). Kullan lan doz ve süre artt kça, bu yan etkiler de artar. Bu nedenle tedavide her hasta için etkili olan minimum doz bulunmal ve mümkün olan en k sa sürede ilaç kesilmelidir. 5 mg/gün kadar düşük dozlarda steroid kullanmakta olan hastalarda bile artm ş osteoporoz riski mevcuttur ve steroid kullan ld ğ sürece belirli aral klarla kemik kayb n n derecesini ölçmek amac yla kemik dansitometresi yap lmal d r. Üç-alt aydan uzun süre steroid tedavisi almas planlanan bütün hastalara diyetle veya suplementer olarak 1500 mg/gün elemental Ca ve 400-800 IU/gün vitamin D verilmelidir (17). T skoru < -1.5 olan ve uzun süredir kortikosteroid alan hastalarda antirezorptif tedavilerin, özellikle bifosfonatlar n kullan m düşünülmelidir (17). Bazen, hastal k aktivitesi yaln zca bir veya birkaç eklemde olduğunda, eklem içi kortikosteroid enjeksiyonu yap larak sistemik yan etkilerden kaç n labilir (15). DMARD lar Bu grup ilaçlar hastal k aktivitesini kontrol alt na alarak eklem hasar n azalt r ya da önler; eklem hareket aç kl ğ n ve fonksiyonlar n korur. Bu ilaçlar n etkisi birkaç ay içinde başlad ğ için yavaş etkili ilaçlar olarak da bilinirler. RA da erozyonlar ve kal c eklem hasar özellikle hastal ğ n ilk iki y l nda gerçekleştiği için, yeni tan alan RA hastalar n n tümüne ileri yaşl l k, hamilelik ve komorbidite gibi engelleyici bir durum olmad kça tan konduktan sonraki ilk üç ay içinde DMARD başlanmal d r (6,8). En s k kullan lan DMARD lar aras nda hidroksiklorokin (HCQ), klorokin (CQ), sülfasalazin (SSZ), metotreksat (MTX) ve leflunomid (LEF) say labilir. Azatioprin (AZA), D-penisilamin, alt n tuzlar, minosiklin ve siklosporin daha az kullan lan DMARD lard r. Bu ilaçlar n birbirinden farkl etki mekanizmalar ve yan etkileri vard r. DMARD kullanan hastalar tedaviye yan t ve toksik yan etkiler yönünden belirli aral klarla izlenmelidir. HCQ ve CQ: Yap lan pek çok çal şma HCQ ve CQ nun RA tedavisinde hafif ve erken olgularda semptomatik fayda sağlad ğ n ortaya koymuştur (8). Tek baş na antimalaryal ilaçlar radyolojik hasar yavaşlatamasa da, uzun dönemde etkilidir. İlac n etkisinin ortaya ç k ş üç-alt ay kadar gecikebilir. Hafif RA olgular nda veya kombinasyon tedavilerinde tercih edilirler. S k olmasa da döküntü, kar n kramplar ve ishal gibi istenmeyen yan etkileri vard r. CQ, HCQ dan biraz daha toksik, ancak biraz daha etkilidir (18). Genel olarak her ikisi de iyi tolere edilir ve rutin laboratuvar takibi gerektirmez, ancak oluşabilecek retinal toksisite yönünden her bir-iki y lda bir periyodik göz muayenesi yap lmal d r (18). Retinal toksisite riski yüksek dozlarda (> 6 mg/kg) ve uzun süre (> 6 y l) kullan l nca bile nadiren ortaya ç kar (19). SSZ: SSZ, RA da etkinliği çok say da çal şmada gösterilmiş bir ilaçt r (20). Kesin etki mekanizmas bilinmemektedir. SSZ etkisi HCQ ya göre daha h zl ortaya ç kar. Bu süre bazen bir ay kadar k sa olabilir. RA da radyolojik hasar gerilettiği gösterilmiştir. Birçok ülkede RA tedavisinde ilk tercih edilen ilaçt r (20). Klinik cevab n üç-dört ay içinde elde edilmesi gerekir; bu süreden sonra hala yan t al namam şsa tedavi değişikliği düşünülmelidir. Genelde iyi tolere edilir, ancak bulant ve kar n ağr s gibi daha çok tedavinin ilk aylar nda görülebilen yan etkileri vard r. Bu yan etkiler, ilaca düşük dozda başlay p, dozun kademeli olarak artt r lmas yla azalt labilir. En önemli yan etkisi lökopeni olup, tedavinin herhangi bir döneminde görülebilir ve bu nedenle periyodik laboratuvar monitörizasyonu gerektirir. Emniyetli bir ilaç olduğu için kombinasyon tedavilerinde de s kl kla kullan l r. MTX: 1960 l y llar n baş nda kanser tedavisinde kullan lan ilaçlar RA hastalar n n tedavisinde denemek yönünde önemli bir eğilim ortaya ç km şt r. Siklofosfamid, azatioprin ve klorambusil gibi ajanlar n hepsi denenmiş ve etkili bulunmuş, ancak çok ciddi yan etkiler ve uyum problemleri ile karş laş ld ğ için kullan mlar refrakter ogularla s n rl kalm şt r. Buna 169

Savran Y, Akkoç N karş l k, diğer kemoterapötik ajanlardan farkl olarak, haftal k olarak verilen düşük dozda MTX tedavisi hem etkili hem de uygun tolerabilite profiline sahip bulunmuştur (21). Birçok randomize kontrollü çal şmada, MTX in ağr ve şişlik gibi klinik aktivite bulgular n n bask lanmas n n ötesinde, radyolojik progresyonu da engellediği veya yavaşlatt ğ gösterilmiştir (8). MTX etkinlik yönünden HCQ ve oral alt ndan daha üstündür. SSZ, LEF ve parenteral alt n n benzer etkinlikte olduğu baz çal şmalarda iddia edilse de, günümüzde RA tedavisinde ajanlar için alt n standart karş laşt rma ilac MTX dir ve aktivitesi yüksek hastalarda, MTX yayg n bir şekilde ilk DMARD olarak kullan lmaktad r (22,23). Gözlemsel çal şmalar MTX kullanan hastalar n %50 den fazlas n n ilaca üç y ldan daha uzun süre devam ettiğine işaret etmektedir. Bu süre bütün DMARD lar içinde en uzunudur (24,25). MTX kullanan hastalar ilac n etkisizliğinden çok, gelişen yan etkiler nedeniyle tedaviyi b rakmaktad r (24). Stomatit, bulant, diyare ve alopesi gibi yan etkiler, eşzamanl folik asit veya folinik asit kullan larak ilac n yararl etkilerinde herhangi bir azalmaya yol açmaks z n azalt labilir (8). Ancak iki randomize çal şman n sonuçlar n n yak n zamanda yap lan analizi folik asitin MTX e klinik yan t azaltabileceğine işaret etmektedir (26). MTX kullan m için göreceli kontrendikasyonlar; bilinen karaciğer hastal ğ, böbrek yetmezliği, ağ r akciğer hastal ğ ve alkolizmdir. En s k yan etkisi karaciğer enzim düzeylerinde yükselme olduğu için karaciğer fonksiyonlar her dört-sekiz haftada bir monitörize edilmelidir, ancak ciddi karaciğer toksisite riski düşüktür (8,27). Tedavi kesilmesine rağmen gerilemeyen karaciğer enzim yükseklikleri ortaya ç karsa karaciğer biyopsisi yap lmas düşünülmelidir (8). Yine nadir, ancak ciddi olabilen yan etkiler aras nda pulmoner toksisite ve lenfoproliferatif hastal k gelişimi say labilir (28). MTX potansiyel olarak teratojenik olduğundan tedavi süresince uygun kontrasepsiyon uygulanmal d r (29). LEF: LEF 1980 li y llar n baş nda geliştirilen immünomodülatuar bir ilaçt r. Pek çok randomize kontrollü klinik çal şman n sonuçlar monoterapide MTX e alternatif olarak kullan labileceğini göstermektedir (23). LEF ile elde edilen hastal k aktivitesinde azalma ve radyolojik progresyonda yavaşlama uygun doz MTX e eşdeğer gözükmektedir (30). Ancak LEF MTX e göre daha pahal bir ilaçt r. Bu nedenle, MTX i tolere edemeyen veya MTX ile tedaviye yan t yetersiz kalan hastalarda veya maksimum dozda MTX kullanmas na rağmen tam klinik cevap al namayan hastalarda tercih edilmelidir. MTX e refrakter olan hastalarda, MTX ile kombine olarak da kullan - labilir (31). Ancak bu durumda LEF normal önerilen günlük dozun yar dozunda (10 mg/gün) başlanmal ve yan t yoksa 20 mg/gün doza ç k lmal d r. MTX ve LEF kombine kullanan hastalar n yaklaş k 1/3 ünde karaciğer enzimleri yükselmektedir (31). Bu nedenle hastalar dikkatle izlenmelidir. LEF, metabolizmas nda enterohepatik resirkülasyon önemli rol oynad ğ için uzun yar lanma ömrüne sahiptir. Önerilen kolestiramin reçinesi ile y kama protokolü olmadan ilac n eliminasyonu iki y la kadar uzayabilir. Potent teratojeniktir ve LEF kullanan ancak gebe kalmak isteyen kad nlar gebelik öncesi ilac b rakmal ve kolestiramin reçinesi ile y kama protokolü uygulanmal d r. LEF kullan m için şu durumlar kontrendikedir: Obstrüktif biliyer hastal k, karaciğer hastal ğ, viral hepatitler, ağ r immünyetmezlik durumlar, yetersiz doğum kontrolü ve birlikte rifampisin tedavisi (LEF serum düzeylerini artt r r). DMARD Seçimi Bir hastada DMARD seçimini etkileyen pek çok faktör vard r. Hastan n tercihi, hekimin tecrübesi, hastan n yaş, komorbidite, hastal k aktivitesi, ilac n göreceli etkinliği, etkinin ortaya ç kma süresi, al m kolayl ğ, monitörizasyon s kl ğ, maliyeti, yan etkiler gibi faktörler göz önüne al narak başlang ç tedavisinin hangi ajanla yap lacağ belirlenir. Bu nedenle, tedavi plan n oluşturmak aşamas nda DMARD başlarken mümkün olan koşullarda bir romatoloğun görüşünün al nmas gerekir. Doğurganl k çağ ndaki kad nlarda hamilelik testi yapmadan DMARD başlanmamal ve başland ktan sonra etkin bir doğum kontrol yöntemi kullan lmal d r. Üç ayl k tedaviye rağmen kabul edilemez düzeyde hastal k aktivitesi devam eden hastalarda seçilen DMARD ve tedavi rejimi gözden geçirilmeli ve gerekli tedavi değişiklikleri yap lmal d r (Şekil 1) (8,32,33). Güvenilirlik, uygunluk ve maliyeti göz önüne alarak birçok romatolog başlang ç tedavisinde hafif olgularda HCQ veya SSZ seçmektedir, ancak ciddi hastal k aktivitesi olan durumlarda MTX veya kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir (8). MTX, RA tedavisinde ciddi aktivitesi olan hastalarda alt n standart tedavidir ve gittikçe daha yayg n kullan lmaktad r. RA l bir hastada ilk kullan lan DMARD a rağmen tatmin edici yan t al namam şsa ve eğer ilk verilen DMARD MTX değilse, MTX başlanmal ve yan ta göre doz maksimum doza kadar artt r lmal (25 mg/haftaya kadar); yine yan t yoksa kombine tedaviye geçilme- 170

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 167-174 RA tan s alan hasta Hafif hastal k Ağr l ve şiş eklem say s üçten az Radyolojik erozyon yok Orta-ağ r hastal k HCQ 2 x 200 mg/g veya NSAİİ + CQ 1 x 250 mg/g veya SSZ 1-3 x 1 g/g MTX 7.5-10 mg/hafta başlan r NSAİİ + yan ta göre üç ay içinde ± KS 20-25 mg/hafta ç k l r Yeterli klinik yan t Hay r Yeterli klinik yan t Evet Ayn tedaviye devam edilir, üç-alt ayda bir hastal k aktivitesi değerlendirilir, y ll k radyografi ile kontrol Evet Hay r MTX e (SSZ ± HCQ/CQ veya LEF veya CysA eklenir Evet Yeterli klinik yan t Hay r TNF ANTAGONİSTİ Şekil 1. RA da tedavi yaklaş m (32,33). lidir. Bu tedavi yaklaş m na rağmen yeterli yan t al - namayan hastalarda biyolojik ajanlar n başlanmas düşünülmelidir. Baz hastalarda tekli DMARD tedavisi klinik semptomlar kontrol alt na almakta veya hastal k progresyonunu önlemekte yetersiz kalmaktad r. Bu nedenle giderek artan s kl kta romatologlar kombine DMARD tedavisi başlamaktad r (34). Bu kapsamda pek çok ajan birbiri ile kombine kullan labilmektedir. Randomize kontrollü bir çal şma MTX, HCQ ve SSZ den oluşan üçlü DMARD kombinasyonunun, tek baş na MTX ve HCQ ve SSZ kombinasyonu ile karş laşt r ld ğ nda artm ş toksisiteye neden olmadan daha iyi klinik yan t elde edildiğini göstermiştir (35). Yine başka bir çal şma hem erken evre hem de ilerlemiş RA da, MTX, HCQ ve SSZ den oluşan üçlü DMARD kombinasyonunun, MTX ve SSZ veya MTX ve HCQ kombinasyonlar ndan üstün olduğunu göstermiştir (36). Kombine tedaviyi etkili bulan çal şmalar n bir k sm nda kombinasyon protokolü içine kortizonun dahil edilmiş olduğuna dikkat çekmek gerekir (37,38). Baz çal şmalarda ise başlang çtan itibaren verilen (paralel) kombine terapi ve monoterapi aras nda bir fark bulunamam şt r; bu nedenle (paralel) kombine terapinin, monoterapiye üstünlüğü halen tart şmal d r (39). RA tedavisiyle ilgili yay nlanm ş ACR tedavi k lavuzuna ve Avrupa konsensus aç klamas na göre RA tedavisine monoterapi olarak başlanmal, ancak klinik yan t al namad ğ takdirde kombine tedavi (stepup combination therapy) kullan lmal d r (8,40). Bir hastan n monoterapiye dirençli olduğunu söylemek için, hastan n yeterli dozda MTX (15-25 mg/hafta) ile tedavi edilmiş olmas gerekir. MTX optimal dozda kullan ld ğ nda hastalar n %75 inde klinik bir yan t elde edilir. Mayo klinikte yap lan aç k bir çal şmada hastalara NSAİİ ve düşük doz prednizolona ek olarak önce HCQ, yan t olmamas halinde MTX 171

Savran Y, Akkoç N verilmiş ve yine yan t yoksa kombine tedaviye geçilmiştir. Böyle bir yaklaş mla 24. ayda hastalar n %90 nda yeterli klinik yan t elde edilirken, sadece %10 hastada kombine tedavi gerekli olmuştur. Stepup kombine tedavi yaklaş m yla, monoterapiye yan t verecek olan birçok hasta gereksiz yere diğer ilaçlar n toksisite riskine maruz kalmayacakt r. RA Tedavisinde Biyolojik Ajanlar n Kullan m RA hastalar n n sinovyalar nda yüksek düzeylerde bulunan tümör nekroz faktörü (TNF)-α ve interlökin (IL)-1 in RA da görülen inflamasyon ve eklem hasar nda önemli rol oynad ğ bilinmektedir (41). Bu sitokinler k k rdak rezorbsiyonunu uyar r ve proteoglikan sentezini inhibe eder (41-43). Ayr ca, sinovyal fibroblastlar, kondrositleri ve osteoklastogenezi uyar r ve matriks metalloproteazlar n n sal n m n sağlarlar; buna karş l k sinovyal fibroblastlardan metalloproteazlar inhibe edecek enzimlerin sal n m n inhibe ederler. Bu nedenlerle IL-1 ve TNF-α RA tedavisinde hedef olarak al nabilir. IL-1 antagonisti, anti-tnf ajanlara göre daha az etkilidir ve ülkemizde bulunmamaktad r. Etanersept, infliksimab ve adalimumab halen RA ve diğer birçok inflamatuvar hastal ğ n tedavisinde kullan m için çeşitli ülkelerde endikasyon alm ş anti- TNF ajanlard r. Genel özellikleri Tablo 2 de özetlenmiştir (44). Bu ajanlar, monoterapi veya MTX ile kombine olarak kullan labilir (45). Antikimerik antikor gelişme riskini azaltmak için infliksimab yaln zca MTX ile kombine kullan lmal d r. Erken dönemde bu ajanlar n MTX ile kombine edilmesiyle hastalar n yaklaş k üçte birinde hastada remisyon elde edilebilir (46). Bu ilaçlar hastalar n fonksiyonel durumunu iyileştirir ve radyolojik progresyonu engeller (47). İlaçlar n ciddi yan etkileri nadirdir. Tüberküloz ve diğer ciddi infeksiyonlar biyolojik ajan alan hastalarda artm şt r (47). Lenfoproliferatif hastal klar, sitopeniler, demiyelinizan hastal klar diğer endişe edilmesi gereken yan etkilerdir. Bu ilaçlar n diğer önemli bir dezavantaji yüksek maliyetleridir (20-25.000 YTL/y l). Bu nedenlerle anti-tnf ajanlar, biri MTX olmak üzere en az iki DMARD yeterli dozda ve sürede kullanmalar na rağmen hastal k aktiviteleri devam eden hastalara verilmelidir (45). SONUÇ RA, fonksiyon kay plar ve ekonomik kay plarla ilişkili çeşitli sistemik belirtileri olabilen kronik ilerleyici bir poliartrittir. Eklem hasar n ve fonksiyonel kay plar engellemek amac yla erken tan koymak ve zaman nda DMARD başlamak başar l bir tedavi için gereklidir. Tedavinin amac, hastal k aktivitesini durdurmak ve remisyon sağlamakt r. Tam remisyon elde etmek çoğunlukla başar lamasa da hastalar nonfarmakolojik, farmakolojik ve gereğinde cerrahi tedavilerden fayda görebilir. Tedavinin temel bileşenleri, hastal k aktivitesinin sistematik ve düzenli izlenmesi, hasta eğitim ve rehabilitasyonu, DMARD kullan m, gereğinde düşük doz steroid eklenmesi ya da lokal steroid enjeksiyonlar, yap lacak t bbi ve sosyal müdahaleler ile hastan n hayat kalitesinin maksimum düzeyde tutulmaya çal şmas n içerir. Hastal klar aktif olan RA l hastalarda tedaviye MTX ile başlanmal ve doz art m na rağmen yan t al nmazsa, kombine tedavi ve biyolojik ajanlar denenmelidir. Tablo 2. Anti-TNF ajanlar n genel özellikleri. Etanersept Infliksimab Adalimumab Yapı İnsan füzyon proteini Fare/insan Mak Tam insan Mak Hedef molekül Solubl ve membran TNF-α; Solubl ve membran TNF-α Solubl ve membran TNF-α Lymphotoxin-α Kompleman fiksasyonu Hayır Evet Evet Hücre lizisi Hayır Evet Evet Bağlanma afinitesi Kd= 1 x 10-10 M Kd= 4.6 x 1 0-11 M Kd= 2.76 x 1 0-4 M Moleküler büyüklük 150.000 kda 149.100 kda Yaklaşık 150.000 kda Verilme yolu SC IV SC/IV Doz 2 x 25 mg/hafta 3-10 mg/kg/4-8 hafta; 40 mg/2 iki hafta 50 mg/hafta MTX ile kombine Yarı ömür 4 gün 8-10 gün 14 gün Antikorlar < %5; nonnötralizan %10; nötralizan %1-12; nötralizan Mak: Monoklonal antikor, SC: Subkütan, IV: İntravenöz, TNF: Tümör nekroz faktörü. 172

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 167-174 KAYNAKLAR 1. Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2005; 4: 130-6. 2. Akar S, Birlik M, Gurler O, et al. The prevalence of rheumatoid arthritis in an Urban population of Izmir-Turkey. Clin Exp Rheumatol 2004; 22: 416-20. 3. Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan LF, et al. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. J Rheumatol 1989; 16: 585-91. 4. Goodson NJ, Marks J, Lunt M, et al. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with an onset in the 1980 s and 1990 s. Ann Rheum Dis 2005. 5. Krause D, Schleusser B, Herborn G, et al. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 14-21. 6. Wolfe F, Cush JJ, O Dell JR, et al. Consensus recommendations for the assessment and treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 1423-30. 7. Emery P. Evidence supporting the benefit of early intervention in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 2002; 66: 3-8. 8. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328-46. 9. Pinals RS, Baum J, Bland J, et al. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis 1982; 32: 7-10. 10. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001; 358: 903-11. 11. Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39 (Suppl 1): 24-9. 12. Stamp LK, James MJ, Cleland LG. Diet and rheumatoid arthritis: A review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2005; 35: 77-94. 13. Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2037-46. 14. Sudbø J, Lee J, Lippman S, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of oral cancer: A nested case-control study. Lancet 2005; DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67488-0. 15. Akkoç N. Romatoid artritte steroid kullan m. Hamuryudan V (editör). Romatoid Artrit. 1. Bask. Ankara: MD Yay nc l k, 2002: 95-101. 16. Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 142-6. 17. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines. Arthritis Rheum 1996; 39: 1791-801. 18. Avina-Zubieta JA, Galindo-Rodriguez G, Newman S, et al. Long-term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 1998; 57: 582-7. 19. Mavrikakis I, Sfikakis PP, Mavrikakis E, et al. The incidence of irreversible retinal toxicity in patients treated with hydroxychloroquine: A reappraisal. Ophthalmology 2003; 110: 1321-6. 20. Plosker GL, Croom KF. Sulfasalazine: A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2005; 65: 1825-49. 21. Cronstein BN. Low-dose methotrexate: A mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev 2005; 57: 163-72. 22. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 1990; 33: 1449-61. 23. Strand V, Cohen S, Schiff M, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999; 159: 2542-50. 24. Alarcon GS, Tracy IC, Blackburn WD Jr. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment. Arthritis Rheum 1989;32: 671-6. 25. Morand EF, McCloud PI, Littlejohn GO. Life table analysis of 879 treatment episodes with slow acting antirheumatic drugs in community rheumatology practice. J Rheumatol 1992;19:704-8. 26. Khanna D, Park GS, Paulus HE, et al. Reduction of the efficacy of methotrexate by the use of folic acid: Post hoc analysis from two randomized controlled studies. Arthritis Rheum 2005; 52: 3030-8. 27. Kremer JM, Alarcon GS, Lightfoot RW Jr, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 1994; 37: 316-28. 28. Moder KG, Tefferi A, Cohen MD, et al. Hematologic malignancies and the use of methotrexate in rheumatoid arthritis: A retrospective study. Am J Med 1995; 99: 276-81. 29. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum 1996; 39: 723-31. 30. Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: Results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum 2000; 43: 495-505. 173

Savran Y, Akkoç N 31. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137: 726-33. 32. Smolen JS, Sokka T, Pincus T, et al. A proposed treatment algorithm for rheumatoid arthritis: Aggressive therapy, methotrexate, and quantitative measures. Clin Exp Rheumatol 2003; 21(5 Suppl 31): 209-10. 33. Rindfleisch JA, Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician 2005; 72: 1037-47. 34. Pincus T, O Dell JR, Kremer JM. Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: A preventive strategy. Ann Intern Med 1999; 131: 768-74. 35. O Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996; 334: 1287-91. 36. Calguneri M, Pay S, Caliskaner Z, et al. Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 699-704. 37. Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: A randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999; 353: 1568-73. 38. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 309-18. 39. Smolen JS, Aletaha D, Keystone E. Superior efficacy of combination therapy for rheumatoid arthritis: Fact or fiction? Arthritis Rheum 2005; 52: 2975-83. 40. Emery P. Is it time for a European consensus on the pharmacological management of early RA? J Rheumatol Suppl 2002; 66: 1-2. 41. Maini RN, Taylor PC. Anticytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu Rev Med 2000; 51: 207-29. 42. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1552-63. 43. Pettipher ER, Higgs GA, Henderson B. Interleukin 1 induces leukocyte infiltration and cartilage proteoglycan degradation in the synovial joint. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 8749-53. 44. Akkoç N. Tüm TNF antagonisti ajanlar ayn m d r? Akkoç N, İnanç M (editörler). Romatolojide TNF Antagonistleri. 1. Bask. İstanbul: Deomed Medikal Yay nc l k, 2004: 39-58. 45. İnanç M. Romatoid artrit tedavisinde tümör nekroz faktörü (TNF) antagonistleri. Akkoç N, İnanç M (editörler). Romatolojide TNF Antagonistleri. 1. Bask. İstanbul: Deomed Medikal Yay nc l k, 2004: 7-28. 46. van der Heijde D, Klareskog L, Boers M, et al. Comparison of different definitions to classify remission and sustained remission: One year TEMPO results. Ann Rheum Dis 2005. 47. Direskeneli H. TNF antagonistlerinin uzun dönem kullan m nda beklenen olas risk ve faydalar. Akkoç N, İnanç M (editörler). Romatolojide TNF Antagonistleri. 1. Bask. İstanbul: Deomed Medikal Yay nc - l k, 2004: 29-38. YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Nurullah AKKOÇ Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dal 35340 İnciralt /İZMİR 174