PERİTON DİYALİZİNİ UZUN SÜRE SÜRDÜRMEK MÜMKÜN MÜ? Aydın ÜNAL Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

PD zamanla periton membranında yapısal hasara neden olabilir Bu da solüt klirensinde azalma (nadir) ve UF yetmezliği gibi işlevsel sorunlara neden olabilir Bu sorunlarda hem hasta hem de teknik sağkalım ile yakından ilişkilidir Rumpsfeld M, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:271-8.

PERİTON MEMBRANINDAKİ YAPISAL DEĞİŞİKLİKLER Plum J, et al. Kidney Int. 2001;59(Suppl78):S42-7. Williams JD, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13:470-9. Mezotelyumun dejenesyonu ve kaybı Submezotelyal kalınlaşma (fibrozis veya sklerozis olarak da tanımlanır) Kan damarlarının yapısında değişikler (hyalinize vaskülopati) Kan damarlarının sayısında artış (neoanjiyogenez)

SUBMEZOTELYAL KALINLAŞMA (PERİTONEAL FİBROZİSİN BOYUTU) Williams JD, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13:470-9. Honda K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:720-8. Submezotelyal tabakanın kalınlaşması membrandan suyun hareketini fiziksel olarak engeller; ozmotik iletkenlik azalır ve belirli bir ozmotik gradyent ile normalde elde edilenden daha düşük UF elde edilir

PERİTONEAL HYALİNİZE VASKÜLOPATİ Progresif subendotelyal hyalinizasyon + Damar lümeninde daralma/obliterasyon

Vaskülopatinin sadece sıklığı değil, ciddiyeti de zamanla artıyor

KAN DAMARLARININ ARTIŞI (NEOANJİYOGENEZ) Williams JD, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13:470-9. Mateijsen MAM, et al. Perit Dial Int. 1999;19;517-25. Zamanla vasküler proliferasyon (neoanjiyogenez) meydana gelir Efektif periton yüzey alanı artar, hasta "yüksek geçirgen (high transporter)" olur Glukozun hızlı emilimi ile ozmotik gradyent azalır, UF kapasitesi azalır Davies et al. Kidney Int. 2004;66:2437-45.

Mezotel altı tabaka kalınlığı (fibrozis) 4b grubunda 4a grubuna kıyasla belirgin olarak daha fazla Diyalizin ilk 7 yılı süresince diyaliz süresi ile bu membran kalınlığı arasındaki ilişki incelenmiş; *4b grubunda (membran yetmezliği) PD süresi uzadıkça bu kalınlığın arttığı saptanmış *4a grubunda (fonksiyonel problemi olmayan) PD süresi arttıkça bu kalınlıkta artış saptanmamış PD ile ilgili herhangi bir sorun yaşamayan hastalarda mezotel altı kalınlaşma da kayda değer artış ve belirgin vaskülopati gelişimi söz konusu olmayabilir ***SONUÇ: PERİTON MEMBRAN KALINLAŞMASI VE VASKÜLOPATİ GELİŞİMİ PD HASTALARININ HEPSİ İÇİN KAÇINILMAZ BİR SON DEĞİLDİR

Eğer hastada övolemi sağlanabiliyor ve yeterli diyaliz elde edilebiliyorsa, bahsedilen membran değişiklikleri olsa bile, bu değişiklikler PD yi sonlandırmak için geçerli bir neden değildir gibi görünüyor Uzun süre PD yapan hastaların bir kısmında yeterli solüt klirensi ve UF sağlanamaz ve PD sonlandırılır Ama çoğunda yeterli solüt klirensi ve UF sürdürülebilir

PD DE PERİTON MEMBRANINDA MEYDANA GELEN HASARA KATKIDA BULUNAN FAKTÖRLER Biyouyumsuz PD solüsyonlarının kullanımı; asidik ph (5.0-5.8), laktat varlığı (35-40 mmol/l), hiperozmolarite (320-520 mosm/kg), glukoz konsantrasyonu, glikoz yıkım ürünleri (GYÜ) Peritonitler (özellikle ciddi ve yineleyen) Üremi PD kateteri Diabetes mellitus Cho Y, Johnson DW. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:192-7. Nessim SJ, Bargman JM. Nat Rev Nephrol. 2013;9:302-6. Honda K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:720-8.

Kümülatif glukoz yükü ile mezotel altı fibröz doku kalınlığı arasında pozitif bir ilişki mevcut

PERİTON MEMBRANINDAKİ YAPISAL DEĞİŞİKLİKLERİN KLİNİK SONUÇLARI Neoanjiyogenez Obezite Efektif yüzey alan artışı SOLÜT GEÇİRGENLİĞİNDE ARTIŞ Hiperlipidemi İnsülin direnci Hiperinsülinemi AQP1 yetersizliği Ultrafiltrasyon yetersizliği İştahsızlık Malnütrisyon Submezotelyal fibröz doku kalınlaşması Hipertansiyon HİPERVOLEMİ İnflamasyon Kalp yetmezliği

PERİTON HASARINI AZALTAN VEYA ÖNLEYEN GİRİŞİMLER

PERİTONİTLERİN ÖNLENMESİ VE PERİTONİT ATAKLARININ UYGUN BİR ŞEKİLDE TEDAVİ EDİLMESİ GLUKOZ MARUZİYETİNİN AZALTILMASI (TUZSUZ DİYET, DİÜRETİK KULLANIMI, ARTAN DOZDA DİYALİZ) BİYOUYUMLU SOLÜSYON KULLANIMI RAAS BLOKERLERİ PERİTONUN DİNLENDİRİLMESİ (PERITONEAL RESTING) HEMODİYALİZ İLE BİRLİKTE KULLANIM

BİYOUYUMLU SOLÜSYONLARIN KULLANIMI Standart PD solüsyonları biyouyumsuz Glukoz bazlı standart PD solüsyonlarının ısı sterilizasyonu sırasında glukoz yıkım ürünleri (GYÜ) oluşur (metilglioksal, formaldehid, 3-deoksiglikozon, asetaldehid, 2-furaldehid, 5-hidroksimetil furaldehid) Hem GYÜ ler hem de yüksek glukoz konsantrasyonu ileri glikozilasyon son ürünlerinin (İGSÜ) oluşumuna neden olur Hem GYÜ ler hem de İGSÜ ler apopitoza, inflamasyona ve fibrozise neden olur Schwenger V, et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17;199-207. Welten AG, et al. Perit Dial Int. 2003;23:213-21.

Biyouyumlu solüsyonlar daha az glukoz yıkım ürünü içermektedir Tomo T. Perit Dial Int. 2008;28:S123-7.

Biyouyumlu solüsyonların periton membranı üzerine olumlu etkileri mevcut Nötral ph, düşük GYÜ içeren solüsyon alan hayvanlarda, standart solüsyon alanlara kıyasla, periton kalınlığı anlamlı olarak daha düşük saptanmış Ikehara O, et al. Nephron Exp Nephrol. 2005;100:e30-9.

Biyouyumlu solüsyonlar ile elde edilen daha yüksek CA 125 düzeyleri ve daha düşük hyaluran düzeyleri mezotelyal ve intertisyel hasarın daha az olduğunu ve bu solüsyonların uzun dönemde periton membranı üzerinde pozitif etkisinin olduğunu gösterir

Daha biyouyumlu solüsyonlar (ikodekstrin dahil) mezotelyal hücre kütlesini (diyalizat CA125 düzeylerini) artırır

Biyouyumlu solüsyonlar APD hastalarında da mezotelyal hücre kütlesini (diyalizat CA125 düzeylerini) artırır

Nötral ve asidik PD solüsyon grupları arasında damar açıklığı ve mezotel hücre tabakası nötral PD solüsyonu kullanan hastalarda daha iyi

Biyouyumlu PD solüsyonları peritonit ve çıkış yeri enfeksiyon oranlarında kayda değer bir azalma ile sonuçlanmış Peritonit oranları; biyouyumlu solüsyon alan grupta 47.6 ayda bir iken, standart solüsyon alan grupta 20 ayda bir Çıkış yeri enfeksiyonu oranları; biyouyumlu solüsyon alan grupta 33.9 ayda bir iken, standart solüsyon alan grupta 23 ayda bir

Çok merkezli, açık uçlu, parelel grup, randomize kontrollü RRF olan 185 yeni PD hastası 2 kola ayrılıyor; biyouyumlu solüsyonlar (nötral ph, düşük GDP) veya standart solüsyonlar Takip süresi 2 yıl Primer sonlanım ölçüsü (primary outcome measure) böbrek işlevlerinde azalma eğimi (GFR de düşüş hızı) Sekonder sonlanım ölçüleri anüri gelişene kadar geçen süre, volüm durumu göstergeleri, peritonitsiz sağkalım, teknik sağkalım, genel sağkalım ve advers olay

İki grup arasında GFR de düşüş hızı açısından anlamlı fark yok; İlk yılda sırasıyla biyouyumlu kolda ayda -0.22 ve standart kolda ayda -0.28 ml/dk/1.73 m2 lik düşüş (p: 0.17) İkinci yılda sırasıyla ayda -0.09 ve -0.10 ml/dk/1.73 m2 lik düşüş (p: 0.90)

Biyouyumlu solüsyon alan koldaki hastalarda daha düşük oranda anüri gelişmiş Biyouyumlu solüsyon kolunda 6 (%7), standart solüsyon kolunda 18 (%20) hastada anüri gelişimi Biyouyumlu solüsyon kullanımı %64 daha düşük anüri gelişimi riski ile ilişkili Randomizasyondan anüri gelişimine kadar geçen süre de, biyouyumlu grupta anlamlı olarak uzun (p: 0.009)

Biyouyumlu solüsyon kolunda hastaların %30 unda, standart solüsyon kolunda %49 unda peritonit gelişmiş (p: 0.006) Peritonit oranları da biyouyumlu grupta daha düşük (0.30 atak/yıla karşın 0.49 atak/yıl; p: 0.01) Randomizasyondan ilk peritonit atağına kadar geçen süre, biyouyumlu solüsyon kullanan grupta anlamlı olarak uzundu (492 güne karşın 323 gün; p: 0.01)

*Biyouyumlu solüsyonların periton membran geçirgenliği üzerine olumlu etkileri mevcut *D/P kreatinin oranı 1. ayda biyouyumlu kolda anlamlı olarak yüksekken (0.67±0.10 a karşın 0.62±0.10, p:<0.05), çalışma boyunca biyouyumlu kolda stabil seyrederken, standart kolda zamanla artmıştır (0.70±0.08) (fark: -0.004/ay; p<0.001)

PD solüsyonlarındaki GYÜ ler sistemik dolaşıma da geçebilir Çeşitli hücreler ve dokularda sitotoksik etkileri vardır GYÜ ler doğrudan ve İGSÜ oluşumu ile dolaylı olarak sistemik sağlam kalan böbrek fonksiyonlarını da bozmaktadır Renal tubul epitel hücrelerinde apopitozu indüklediği ve bu hücreler için toksik olduğu gösterilmiş Yani biyouyumsuz PD solüsyonları RRF için de önemli bir tehlikedir Seo EY, et al. Perit Dial Int. 2014;34;724-31. Muller-krebs S, et al. Perit Dial Int. 2010;30:35-40. Justo P, et al. Diabetes 2005;54;2424-9. Welten AG, et al. Perit Dial Int. 2003;23:213-21. Linden T, et al. Kidney Int. 2002;62:697-703.

Biyouyumlu yeni PD solüsyonlarının uzun süreli (>12 ay) kullanımının RRF için olumlu etkilerinin olduğu gösterilmiş

Biyouyumlu solüsyonların kullanımı * Daha iyi idrar volümü ve RRF lerde iyileşme * PD solüsyonunu batına doldurma sırasında gelişen ağrı sıklığında azalma ile ilişkili Hastaneye yatış, solüt transport hızı, peritoneal küçük solüt klirensi, peritonit oranları, teknik yetersizlik, hasta sağ kalımı ve yan etki sıklığı açısından anlamlı bir etkisi yok

RAAS BLOKERLERİ Lokal RAAS "peritoneal remodeling"te önemli bir rol oynar Bu lokal RAAS için en önemli uyaranlarından biri yüksek konsantrasyondaki glukozdur; mezotel hücrelerinin yoğun glukoza maruziyeti ATII yapımını indükler ATII, TGF-β vasıtasıyla peritoneal fibrozisi, VEGF vasıtasıyla neoanjiyogenezi indükler Nessim SJ, et al. Kidney Int. 2010 ;78:23-8. Ditsawamon P, Aramwit A. J Clin Phar Ther. 2015;40:508-16.

Duman S, et al. Perit Dial Int. 2001;21:219-24.

RAAS blokajı uzun dönem PD hastalarında D/P kreatinin oranlarının stabil kalmasını sağlamış, teknik sağkalım üzerine de olumlu etkisi saptanmış

RAAS BLOKERLERİ Periton membranını korumak için her hastaya RAAS blokeri önermek çok iddialı Özellikle RRF sahip ve antihipertansif ilaç gereksinimi olan hastalarda bu ajanları kullanmak mantıklı gibi görünmektedir (KE yoksa ve tolere edilebiliyorsa)

PERİTONUN DİNLENDİRİLMESİ (PERITONEAL RESTING) Hedef kitle: Periton membranı yüksek geçirgen ve UF kapasitesi azalan hastalar Membran bütünlüğüne olumlu etkileri mevcut * Periton membranının glukoza geçirgenliğinin azalması * UF kapasitesinin artışı * Hipertonik solüsyon kullanım ihtiyacının azalması 100-200 ml %1.5 diyalizat + 3500 Ü heparin batına verilir ve 2 hafta süreyle periton boşluğunda kalır Heparin çıplak periton membranı üzerine fibrin birikimini kısıtlar ve İGSÜ leri uzaklaştırır de Alvaro F, et al. Adv Perit Dial. 1993;9:56-61. Kim YL, et al. Perit Dial Int. 1999;19 Suppl 2:S384-7. Sajwani SH, Bargman JM. Adv Perit Dial. 2012;28:37-41.

PD VE HD NİN BİRLİKTE KULLANIMI Haftada 1 gün HD, 5-6 gün PD Özellikle RRF lerin kaybolduğu yüksek geçirgen hastalarda kullanışlı olabilir Daha iyi volüm kontrolü, daha iyi solüt klirensi ve glukoza maruziyetin azaltılması önemli avantajları İki erişim yolu gerekmesi (artmış enfeksiyon ve diğer komplikasyon riski) dezavantajı

EN BÜYÜK KORKU ENKAPSÜLE PERİTONEAL SKLEROZ PD nin en ciddi komplikasyonlarından birisidir Visseral periton membranının belirgin sklerotik kalınlaşmasının eşlik ettiği, kısmi ya da tam bağırsak tıkanması ile karakterizedir Ciddi intestinal enkapsülasyonun koza benzeri görünümü Pelvik lezyonların lokal fibröz yapışıklıkları Damardan zengin görünümü ile elastik biyomembran oluşumu

PD SÜRESİNİN UZAMASI EPS için en önemli risk faktörüdür Fizyolojik olmayan konsantrasyonlarda glukoza peritonun kümülatif maruziyeti (+ PD solüsyonlarının diğer biyouyumsuz özellikleri) Brown MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1222-9. Rigby RJ and Hawley CM. NDT 1998;13:154-9.

Submezotelyal kalınlık artışı parietal membranda visseral membrandan daha belirgin (505 μm vs. 20 μm) Vaskülopati sıklığı ve ciddiyeti parietal membranda visseral membrandan daha belirgin Enteresan bir şekilde EPS neredeyse yalnızca visseral periton membranının patolojisidir Bundan dolayı basit periton membran değişiklliklerinin EPS ye ilerlemesinden ziyade, farklı patogenetik bir mekanizma söz konusu gibi görünmektedir Williams JD, et al. Kidney Int. 2003;64(Suppl88):S43-49.

ENKAPSÜLE PERİTONEAL SKLEROZ ÖNGÖRÜCÜ (PREDICTIVE) BELİRTEÇLER EPS gelişimi için belki de en büyük handikap; güvenilir bir öngörücü bir belirtecin olmayışı Uzun süre PD yapan hastalarda; hangi hastada klasik membran değişikliklerinin geliştiğini, hangi hastaların asemptomatik olacağı ve hangi hastalarda EPS gelişeceğini belirleyecek bir yönteme sahip değiliz Bu yüzden PD yi belirli bir zamanda sonlandırmak akılda tutulmalı PD Yİ SONLANDIRMAK İÇİN EN UYGUN ZAMAN???

***PD yi sonlandırma kararı alınırken peritonit öyküsü, vasküler erişim yolu, kardiyovasküler durum, psikososyal etmenler (iş, eğitim, HD merkezine uzaklık) de göz önünde bulundurulmalı Sadece hasta aşağıdaki özelliklere sahip ise PD ye devam edilmelidir

Sadece hasta aşağıdaki özelliklere sahip ise PD ye devam edilmelidir Stabil D/P kreatinin oranına sahip ve "düşük, düşük-orta, yüksek-orta" geçirgenliğe sahipse Sık hipertonik solüsyon kullanımına ihtiyaç duymuyorsa İştahı iyi, vücut ağırlığı stabil, hipervolemi bulgusu yok ve hasta iyi hissediyorsa CRP düzeyleri stabil seyrediyorsa Tekrarlayan peritonit gelişimi yoksa VE Hasta EPS riskindeki artışı kabul ediyorsa (=bilgilendirilmiş olur)

Uzun süreli PD uygulayan hastalarda, 12 aydan daha uzun süre kalıcı olarak D/P kreatinin oranlarında art arda artış saptanmış ve membran "yüksek (high) geçirgen hale gelmişse, periton membranının bozulmaya başladığından şüphelenilmeli ve PD nin kesilmesi düşünülmelidir

EPS korkusu nedeniyle bir tedavi seçeneği olarak PD den sakınmak için herhangi bir kanıt yoktur EPS riskinden kaçınmak için PD tedavisinin optimal uzunluğu hakkında yeterince kanıt yoktur Her hasta kişisel olarak ele alınmaya ihtiyaç duyar; *Hastanın yaşı ve prognozu *PD tedavisinin süresi, özellikle total glukoz yükü ve peritonit öyküsü *Nakil için uygunluk ve verici olup olmaması *HD nin potansiyel riskleri (damara ulaşım yolu, hemodinami) *Hastanın yaşam kalitesi

Bir kez UF yetmezliği ortaya çıkmışsa yapılacaklar kısıtlı En iyi strateji: KORUMA Peritonitler önlenmeli Glukoza maruziyet azaltılmalı -Sıkı volüm kontrolü -Diüretik kullanılmalı -RRF korunmaya çalışılmalı - Icodextrin ve aminoasit bazlı solüsyonların kullanımı -Artan dozda diyaliz Baştan itibaren biyouyumlu solüsyonlar kullanılmalı Gerekirse PD zamanında sonlandırılmalı

SAYGI VE RAHMETLE ANIYORUZ

*Kanada 1998-2006 tarihleri arasında yapılmış *4 aydan daha uzun süre prediyaliz eğitim almış 6573 elektif diyaliz başlanan hasta (2035 PD, 4538 HD) *%50 si diyabetik, ortalama yaş 63 *PD için erken dönemde sağkalım avantajı yok *Zamanla PD için geç dönemde sağkalım dezavantajı yok (diyabetiklerde bile) *PD de HD ye elektif transfer için bir zaman limiti zorunlu olmayabilir *Hemen hemen tüm PD hastaları planlı diyaliz başlanan hastalar *HD hastalarının çoğu daha ivedi diyaliz başlanan hastalar *Bu yüzden daha önceki çalışmalarda PD nin erken dönemde sağkalım avantajı var, çünkü acil olarak HD başlanan hastalar kaybediliyor (kateterle HD başlanan, KV komplikasyonu ve komorbid hastalığı daha fazla, daha sıkıntılı hastalar) *Geç dönemde HD de sağkalım avantajı ortaya çıkıyor; çünkü bu dönemde kalan HD hastaları hayatta olan en iyi hastalar

3,4 DGE şu ana kadar PD solüsyonlarında bulunan dozlarda belirgin akut sitotoksisite yol açtığı saptanan tek GYÜ dür. Linden T, et al. Kidney Int. 2002;62:697-703.