2. TRİMESTER GEBELERDE ANEMİNİN DEMİR EKSİKLİĞİ ÖLÇÜMLERİ VE YENİDOĞAN DOĞUM KİLOSU İLE İLİŞKİSİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ 2. TRİMESTER GEBELERDE ANEMİNİN DEMİR EKSİKLİĞİ ÖLÇÜMLERİ VE YENİDOĞAN DOĞUM KİLOSU İLE İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ DR. ASLI COŞKUN ŞEVKET TEZ DANIŞMANI: OP. DR. LEVENT YAŞAR İSTANBUL - 2009

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca engin bilgi, beceri ve deneyimlerinden yararlandığım, hiçbir zaman destek ve imkanlarını esirgemeyen klinik şefimiz Doç. Dr. Kadir SAVAN a, iyi bir hekim olmanın ancak iyi ve erdemli bir insan olmakla mümkün olabileceğini kendisini tanıdıkça öğrendiğim asistanlık dönemim boyunca eğitimime yaptığı katkılardan ve bizlere kazandırdığı akademik bakış açısından dolayı klinik şef vekilimiz ve tez hocam sayın Op. Dr. Levent YAŞAR a, Hastanemizin çalışma koşulları ve eğitim altyapısına verdiği desteklerden dolayı başhekimimiz Uzm. Dr. Zafer ÇUKUROVA ya, Asistanlık dönemim boyunca ve tez çalışmam sırasında bilgi, deneyim ve tecrübelerini esirgemeyen her konuda kendime örnek aldığım tez uzmanım başasistan sayın Op. Dr. Murat EKiN e, Rotasyonlarım sırasında bilgi ve eneyimlerinden yararlandığım üroloji klinik şefi sayın Prof. Dr. Ali İhsan TAŞÇI ve Genel Cerrahi klinik şefi sayın Prof. Dr. Erşan AYGÜN e Eğitimim süresince bilgi ve becerilerinden yararlandığım başasistan Op. Dr. Atilla ÇANKAYA ve kliniğimizin diğer uzman doktorlarına, Tez çalışmamda büyük emeği geçen Dr. Ebru AKBAY ve tüm çalışma arkadaşlarıma, Sevgili arkadaşlarım Dr. Şifa Ayşe SAVAŞ ve Dr. Mahmut COŞAR a, Her zaman yanımda olan annem, babam, kardeşim, eşim Op. Dr. Osman ŞEVKET e ve oğlum M.Can a, EN İÇTEN TEŞEKKÜRLERİMİ SUNARIM. i

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... 0 GENEL BİGİLER... 1 MATERYEL VE METOD... 30 BULGULAR... 32 TARTIŞMA ve SONUÇ... 40 KAYNAKLAR... 44 ii

GENEL BİGİLER Periferik kandaki hemoglobin miktarının, hastanın yaş ve cins için bildirilen normal değerlerin altına inmesi haline anemi denir. Hemoglobin degerinin 2 standart deviasyonun altında olması şeklinde de tanımlanabilir(1,2,3,4). Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünya nüfusunun %30 nu etkileyen demir eksikliği anemisi okul öncesi çocukların %43 ünü ve gebe kadınların %51 ini etkilemektedir(5). Anemi aynı zamanda total eritrosit volümünün ya da hemoglobin konsantrasyonunun normalin altına inmesi şeklinde tanımlanabilir. Normal eritrosit volümü kadınlar için 25±3,5ml/kg dır. Ancak eritrosit konsantrasyonunu ölçmek için genelde eritrosit volüm ölçümü yerine daha basit olarak hemoglobin, hematokrit, eritrosit sayısı kullanılmaktadır. Hemoglobin ve hematokrit normal değerleri yaşa ve cinsiyete göre değişkenlik göstermektedir (tablo1). Dünya sağlık örgütünün kriterlerine göre anemi hemglobin değerinin kadınlar için 12gr/dl nin altında olmasıdır (Tablo2). Tablo 1:Yetişkin kadınlarda normal hematolojik değerler Eritrosit sayısı 3.9-5.6 (x1012/l) Hemoglobin (g/dl) 12-16 OEH* 80-95fl OEHb** 27-34 fl OEHbk*** %30-35 * OEH:Ortalama eritrosit hacmi ** OEHb:Ortalama eritrosit hemoglobini *** OEHbk:Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu 1

Tablo 2:Yetişkin kadınlarda anemi kriterleri. Eritrosit sayısı (x1012/l) 4.0 Hemoglobin (g/dl) 12 Hematokrit (%) 37 Anemi klinik pratikte en sık karşılaşılan bulgulardan biridir. Anemili hastanın tedavisinin doğru yapılabilmesi için etyolojik tanısının doğru olarak konulması gerekir. Demir,vitamin B12(vit B12) ve folat eksikliği aneminin en sık görülen nedenleri arasındadır. Demir eksikliği ise dünyada aneminin en sık görülen nedenidir.abd deki görülme sıklığı tüm yaş guruplarında kadınlar için 29-30/1000 dir. Aneminin nedenleri; Yetersiz eritropoez; 1.Eritropoez için gerekli temel maddelerin eksikliği(vitb12,folat,demir gibi) 2.Kemik iliği hasarı (iyonizan radyasyon gibi) 3.Kemik iliğinin inhibisyonu (ilaçlar,immünosüpressif ajanlar gibi) 4.Kemik iliğinin infiltrasyonu(neoplaziler,fibrozis gibi) 5.Herediter defektler 6.Endokrin eksiklikleri(hipotiroidi,hipopütiatirizm,böbrek yetmezliği gibi) 7.İdiopatik( refrakter ) Kanama; 1.akut 2.Kronik (ikincil olarak oluşmuş demir eksikliği ile beraber) Hemolitik; 1.İntrakorpüsküler kusurlar a.anormal hemoglobinler(s,c,d,e,unstabil) b.globin sentez kusuru (Talasemi) c.hem sentez kusuru (Porfirya) d.karbonhidrat enzim kusuru(g-6-pd,piruvat kinaz) e.membran kusuru (Herediter sferositoz,elliptositoz) f.paroksismal noktürnal hemoglobinüri 2

2.Ekstrakorpüsküler kusurlar a.fiziki ajanlar (Su termal hasar,mikroanjiopati gibi) b.kimyasal ajanlar (Venom.ilaçlar gibi) c.enfeksiyonlar (Malarya,septisemi gibi) d.neoplaziler (Lenfoma ve diğerleri) e.konnektif doku hastalıkları (SLE gibi) f.splenomegali g.izoimmünizasyon (yenidoğan transfüzyon) h.paroksismal soğuk hemoglobinürisi DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ Tanım ve tarihçe: Demir eksikliği anemisinin klinik belirtilerinin çok eski zamanlarda tanımlandığı anlaşılmıştır. Günümüze kadar gelmiş en eski el yazması olan Mısır tedavi el kitabı Papirus Ebers de M.Ö. 1500 lerde solukluk, dispne ve ödemle karakterize bir hastalık tarif edilmiştir. Ortaçağ tarihçileri bu eski zamanlardan kalma anylostomal anemiyi demir eksikliğinin bir formu olarak tanımlamışlardır. 16.yy ortalarından sonra chlorosis ya da yeşil hastalık olarak Avrupalı bilim adamları tarafından çok iyi biliniyordu. Fransa da 17yy ın ortalarında bu hastalığın tedavisinde demir tuzları kullanılmaya başlandı. Çok geçmeden demir Sydenham tarafından chlorosisin spesifik tedavisi olarak önerildi. 1830-1930 yılları arasında 100 yıl boyunca chlorosis tedavısınde etkili olmayan dozlarda demir kullanıldı. 20.yüzyılın başında chlorosisin kandaki demir miktarının düşmesi ve hipokromik eritrositlerin ortaya çıkması ile karakterize olduğu saptandı. Demir eksikliği ve demir metabolizması ile ilgili esas çalışmalar bu yüzyılda yapılmıştır(5). Demir eksikliği vücuttaki demir miktarının normalden daha az olması durumudur. Demir deplesyonu: Demir eksikliğinin en erken safhasıdır. Bu safhada depo demiri azalmıştır ya da tükenmiştir. Fakat serum demir konsantrasyonu ve kan hemoglobin seviyesi normaldir. 3

Anemi olmadan demir eksikliği: Azalmış veya tükenmiş depo demiri, genellikle düşük demir konsantrasyonu ve transferrin satürasyonu ile karakterizedir. Demir eksikliği anemisi: Azalmış ya da tükenmiş demir depoları,düşük serum demir düzeyi,düşük transferrin satürasyonu,düşük hemoglobin konsantrasyonu ve hematokrit değeri ile karakterizedir(5). Nadir durumlarda (paroksismal nokturnal hemoglobinüri,idiyopatik pulmoner hemosiderozis gibi) demir deplesyonu olmadan demir eksikliği anemisi oluşabilir. İnsidans: Demir eksikliği anemisi muhtemelen dünyada en sık görülen anemi şeklidir. Her yaşta ve bütün sosyoeonomik gruplarda görülmekle birlikte çocuklarda ve gençlerde,fakir diyetle beslenenlerde ve doğurganlık çağındaki kadınlarda daha sıktır(1,5,11). Dünya sağlık örgütünün verilerine göre;demir ekskliği anemisi dünya nufusunun %30 unu(yaklaşık 1,3 milyar insanı) etkilemektedir. Okul öncesi çocukların yaklaşık %43 ü,okul çağı çocukların %37 si ve gebe kadınların %51 i anemiktir. Kadınların %50 sinde ve gebelerin %90 ında henüz anemi başlamamış olmakla beraber demir depolarının ileri derecede azaldığı (demir eksikliği) saptanmıştır(1). Yapılan bir çalışmada demir verilen gebelerin %93 nün kan hemolobin konsantrasyonunun 11g/dl nin üzerinde olduğu ve plasebo alan gebelerin sadece %42 sinde bu kan hemoglobin seviyesi elde edilmiştir(5). Etiyoloji ve patogenez : Demir eksikliği diyetle yetersiz demir alımına,demir malabsorbsiyonuna, kronik kan kaybına, gebelikte ve emzirme döneminde demirin fetus ve infant eritropoezi için kullanılmasına, hemoglobinüri ile birlikte intravasküler hemolize ya da bütün faktörlerin kombinasyonuna bağlı olarak gelişebilir(5). Kemik iliğinde hemoglobin sentezi için gereken demir miktarı yetersiz olduğu zaman demir eksikliği anemisi gelişir.kan kaybı, artan ihtiyaç veya emilim bozukluğu nedeniyle demir eksikliği meydana geldiğinde depolardaki demirin mobilize olması ile bu eksiklik giderilir ve hemoglobin yapımı için gerekli demir 4

sağlanmış olur. Dokulardaki demir depoları boşaldığı zaman, kemik iliğinde hemoglobin sentezi için gerekli demir miktarı yetersiz hale gelir ve hipokrom mikrositer anemi gelişir. Demir eksikliği anemisinin patogenezinde başlıca dört faktör rol oynar: 1. Demirin diyetle yeteri kadar alınamaması 2. Demirin absorbe edilememesi 3. İhtiyacın artması 4. Fizyolojik olarak artan demir ihtiyacı Tablo 3 de demir eksikliği gelişim evreleri serum değerlerindeki değişiklikler özetlenmiştir(7). Tablo3: Demir eksikliği gelişimi evreleri Norma prelatent latent erken geç l İlik demiri N - - - Serum Ferritini N <12 <12 <12 Trasferrin Satürasyonu N N <16 <16 <16 FEP N N Hb N N N 8-14 <8 MCV N N N N, Epitelyal Değişim N - - - + FEP:Serbest Eritrosit Protoporfirini, N: Normal Demir metabolizması: Demir tüm hücreler için gerekli olan esansiyel bir elementtir. En önemli görevi hemoglobin aracılığı ile oksijen taşımaktır. Demir;ferröz(fe++) ve ferrik (fe+++) durumlar arasında birbirine dönüşme özelliği nedeni ile oksijenizasyon,hidroksilasyon ve benzeri birçok metabolik olayı katabolize eder. Hemoglobindeki demirin fonksiyonu dokulara oksijen taşımaktır. Hemoglobin dört globin zincirinden oluşan tetramerdir. Her globin zinciri bir demir atomu içeren hem grubuna bağlıdır. Hemoglobin molekül ağırlığı 66 000 daltondur. Eritrosit proteininin %95 ini hemoglobin oluşturur. Myoglobindeki demir kas konraksiyonu sırasında oksijenizasyonu sağlar(10,26). 5

Normal erişkin bir insanda toplam vücut demiri yaklaşık olarak 4gr (3-5) civarındadır. Bunun %60-70 kadarı, yani 2,5 gramı hemoglobinde,1-1,5 gramı ferritin ve hemosiderin halinde depo demiri olarak başlıca kemik iliği, karaciğer ve dalak olmak üzere retiküloendotelyal sistem organlarında,0,3-0,5 gramı myoglobin ve hücre solunumu ile ilgili enzimlerde doku demiri halinde ve 3-4 mg kadarı da plazma transport demiri şeklinde plazmada bulunur. Erişkin kadınlarda hemoglobin demiri ile depo demiri miktarı erkeklerden %15-30 kadar daha azdır(1,2). Miadında doğan bebeklerin organizmasında yaklaşık 75 mg/kg demir bulunlr. Erişkinlerde bu miktar daha düşüktür (erkeklerde 50mg/kg, kadınlarda 35-40mg/kg) (8,9,11). Erişkin birinde demirin vücuttaki dağılımı tablo 4 te gösterilmiştir(10). Tablo 4: Erişkindeki demir kompartman dağılımı Demir konsantrasyonu Kompartmanlar Erkek Kadın 1.Fonksiyonel demir Hemoglobin 28mg/kg Myoglobin 31mg/kg 4mg/kg Hem enzimleri 1mg/kg 1mg/kg Nonhem enzimleri 1mg/kg 1mg/kg 2.Transport demiri Transferrin < 1(0,2)mg/kg < 1(0,2)mg/kg 3.Depo demiri Ferritin 8mg/kg 4mg/kg Hemosiderrin 4mg/kg 2mg/kg Demir gereksinimi: Demir fizyolojik olaylarda kullanılmak üzere hergün belli miktarda alınması zorunlu bir mineraldir. Normal günlük bir diyette 10-20 mg demir bulunur. Diyetle alnan bu demirin ancak %5-10 barsaklardan emilir(1,2,7,9). Tablo 5 te günlük diyette bulunması gereken demir miktarları görülmektedir(7). 6

Tablo 5 : Günlük besinsel demir gereksinimi Erkek Adolesan Reprodüktif yaştaki kadın Gebeler 1mg 2-3mg 2-3mg 3-4mg Vücuda demirin sağlanması: Hemoglobin ve diğer demir içeren proteinlerin üretiminde kullanılan demir, ya gıdalar ile ya da demirin yeniden kullanıma sunulması ile sağlanmaktadır. Gıdanın içerigine göre demir içeriği de değişmektedir. Gıdalar içerisinde demir hem ve/veya hem olmayan demir (nonhem-inorganik) olarak bulunmaktadır. Hem bileşiği içindeki demirin (örneğin;kırmızı etteki demir) emilimi hem olmayan bileşikler içerisindeki demirden (örneğin ıspanaktaki demir) daha iyidir. Hem; gastrik asiditeden ve gıdalardaki kompozisyonundan etkilenmeden emilir. Mukozadan demir hemden ayrılır ve mukoza hücrelerinden doğrudan plazmaya geçer. İnorganik demirin çoğu ferrik (fe+++) iyon şeklindedir(9,12,8). Az miktarda ferro (fe++) şelindeki demir ise hava ile hemen ferrik (fe+++) şekline okside olur(13). Demirin emilimi: Vücuttaki demir dengesinin regülasyonunda emilimin atılımdan daha büyük bir rolü vardır(27). Gastrointestinal yolun tamamı demir absorbe etme yeteneğine sahiptir. Fakat en fazla emilim duodenumda ve jejenumun proksimal kısımlarında olur. Demir ferro (Fe++) halinde kolaylıkla emilir. Ancak besinlerle alınan demirin çoğu (%90) ferri (Fe+++) şeklindedir. Fe+++ ph > 2 olan ortamlarda çözünemez ve biyoyararlanımı sözkonusu olmaz. Mideden demir emilimi çok az düzeydedir. Ancak mide sekresyonları demiri çözündürür ve Fe++ şekline indirgenmesini sağlayan askorbik asit ve diğer maddelerle çözülebilen kompleksler haline gelmesini sağlar (7,9,12,13). 7

Emilebilecek demir miktarını etkileyen çeşitli faktörler vardır. Askorbik asit, sitrat ve diğer organik asitler Fe+++ ile çözünür şelatlar oluşturup absorbsiyona yardımcı olurken; fitat, tannat, oksalatlar ve antiasitler demir ile reaksiyona girerek ince barsakta suda çözünmeyen (dönüşümsüz) şelatlar oluştururlar ve böylece absorbsiyonu olumsuz etkilerler(7,9,13). Pankreatik sıvılar ise demir emilimini inhibe ederler(13). Tablo 6 da demir emilimini etkileyen faktörler ayrıntılı olarak gösterilmiştir(6) Tablo 6 Demir emilimini etkileyen faktörler Demir formu İntraluminal faktörler İntestinal sekresyonlar Mide içeriği Emilimi arttıranlar Hem demiri,uygun demir tuzu,demir eksikliği Hidroklorik asit,safra, intrinsik faktör Askorbik asit ve diğer asitler Emilimi azaltanlar Enterik kaplı kapsüller Aklorhidri Karbonat Sistein Oksalat, fitat,fosfor İntestinal motilite atropin Kataritikler Şelatörler EDTA,desferroksamin Mukozal faktörler Hastalık durumu İntermittant çıkış darlığı Gastrektomi,kronik diare, lipom Hücresel Azalmış mukozal demir Artmış mukozal demir Sistemik faktörler Akut kan kaybı,hemolitik anemi,hipoksi Aplastik anemi, transfüzyon,kronik enfeksiyon Diyette demir emilimini etkileyen faktörler: Hem demir emilimi Kişinin vücut demir durumu Diyetteki hem demiri miktarı Yemeklerin hazırlanışı(sıcaklık/zaman) Diyetteki kalsiyum miktarı Hem dışı demir emilimi Kişinin vücut demir durumu Potansiyel olarak uygun olan demir miktarı Diyetteki demir emilimini artıran ve azaltan faktörler arasındaki denge 8

Demir emilimini artıran faktörler Askorbik asit Et Balık Alkol Demir emilimini azaltan faktörler Fitat ve diğer inositol-p Demir bağlayıcı polifenoller Kalsiyum Soya proteini Demirin büyük kısmı ince barsağın üst kısmından emilir. Diğer mukoza hücreleri de demir taşıyabilirler ancak emilime uygun hücrelerin büyük bölümü duodenum ve jejunumun proksimal kısmındadır. Mukoza hücreleri bir hücre içi demir taşıyıcısı içerir. Demirin bir kısmı taşıyıcıdan mitokondrilere verilirken kalan kısım mukoza hücrelerindeki apoferritin ile plazmadaki demir taşıyan bir polipeptit olan transferine paylaştırılır. Apoferritin; molekül ağırlığı yaklaşık 500 000 olan globüler bir proteindir. Molekül ağırlığı 18 000 olan 24 eş subunitten oluşmuştur. Demir bir ferrihidroksifosfat miçeli oluşturur ve ferritindeki bu alt birimler oluşan miçeli çevreler. Bir ferritin molekülü 4500 adet demir atomu içerebilir(10,13,15). Diğer birçok dokuda bulunan apoferritin demir ile birleşerek ferritini yapar. İnce barsak hücrelerinde ferritine bağlı demir bu hücrelerin yaşamları sona erdiğinde barsağa dökülmesi ile kaybedilir ve dışkı ile atılır(13). Apotransferrin; molekül ağırlığı 90 000 dir. İki demir atomu bağlayarak transferine dönşür. Transferinin demir bağlama kapasitesi %22-33 tür(13). (13) Demirin barsak mukozasından emilimi şekil 2 de şematik olarak gösterilmiştir Vücut demir depoları boşaldığında veya eritropoez arttığında demir emilimi artar. Tersi durumlarda demir emilimi azalır. Demir eksikliğinde plazma transferrin miktarı artar ve bunun demirle % satürasyonu azalır. Böylece hücre içi demir taşıyıcısından transferrine daha fazla demir geçer ve daha az demir apoferritine 9

bağlanmış olur(şekil 1). Mukozadaki ferritin depoları azalır ve böylece mukoza hücreleri barsak lümenine döküldüklerinde daha az miktarda demir kaybedilmiş olur. Bunun tersine demir yüklendiği zaman dolaşımdaki transferin miktarı artar, böylece daha fazla demir apoferritine yönelir. Ferritin depoları artar ve mukoza hücreleri barsak lümenine döküldüklerinde daha fazla demir kaybedilmiş olur(13). 10

Demirin duodenum lümeninden eritrosite geçişi: Duodenum lümeninde Fe+++ müsine bağlanır ve ortam nötralize olsa bile çözünür kalır. Demir bu kompleksde NADP (nikotinamid adenin dinükleotit fosfat) ile indirgenir. Emici özellikteki enterositlerin tepe kısmından ferriredüktaz ile Fe++ ye indirgenerek alınır. Alınan demir boş NRAMP 2 (natural resistance associated macrophage protein) ya da divalan katyon taşıyıcı protein-i (DKT-I) isimli B3 integrin ile kompleks oluşturmuş protein ile hücre içine taşınır. NRAMP-2 nin demiri taşıma kapasitesi barsak epitel hücresinin olgunlaşması ve demir içeriğine göre ayarlanır. Demir NRAMP 2 ile ya da NRAMP 2-integrin-flavin-monooksijenaz kompleksi ile ya ferritin olarak hücre içinde depolanacak ya da plazmaya verilmek üzere bazolateral kısma taşınacaktır. Hefastin bir Fe+++ ve bazolateralobakır içeren ferrooksidazdır. Fe++ transferde görev alır. Hefastin eksikliğinde Fe++ hücrede toksik etki gösterir (9). Eritropoetik aktivite, hipoksi ve demir emilimi arasındaki ilişki aşağıda gösterilmiştir. Demir depolarındaki demir miktarı ile demir emilimi arasındaki orantı terstir. Demir emilimi, eritropoetik aktivite, hipoksi Eritropoetik aktivite Eritropoetik aktivite arttıkça emilim artar Depo demir miktarı Depo demiri azaldıkça emilim artar Hipoksi Hipoksi varlığında demir emilimi artar Serum transferrin düzeyi ile emilim arasında da ilişki düşünülmektedir. Yine HFE in de (membran MHC I sınıf proteinlerinden) emilim üzerinde etkisi olduğu belirtilmiştir. HFE nötral ph da transferrin reseptörüne bağlanır. Bu durumda transferrin reseptörünün transferrine ilgisi azalır. HFE geninde mutasyon varlığında emici yüzeye sahip epitelden bazolateral bölgeden demir geçişi artmaktadır(9). Demirin plazmadan hücrelere geçişi: Transferrin demir metabolizmasında ana rol oynar. Çünkü nerede demire ihtiyaç varsa oraya taşır. Hücrelerin çoğu demiri plazmadan transferrin aracılığı ile alır.transferrin (Tf) molekül ağırlığı 80 000 olan β1 globulindir. Karaciğerde sentez 11

edilen bir glikoproteindir. Çok az miktarda süt bezlerinde, testislerde santral sinir sisteminde lenfosit ve makrofajlarda üretilmektedir. Transferrinin 20 den fazla polimorfik formu bulunmuştur(15). Yarı ömrü 8 gündür. Demirin transferrine bağlanması ph ile ilişkilidir. ph 4,5 olması durumunda bağlanma olmamaktadır. İki demir bağlama alanı vardır; tek demir bağalanırsa monoferrik, iki demir bağlanırsa diferrik transferrinden bahsedilir. Diferrik transferrinin reseptörüne ilgisi diğerinden daha fazladır. Transferrin reseptör eritroid öncü hücreler, plasenta ve karaciğerde çok sayıda olmak üzere bütün çekirdekli hücrelerde bulunur. Transferrin reseptörü sayısı bölünmeyen hücrelerde sabit iken, çoğalan hücrelerde artabilmektedir. Reseptör sayısındaki artış hücrenin demir gereksinimindeki artışı yansıtmaktadır. Bir reseptör iki transferrin bağlamaktadır. Reseptörün transferrine afinitesi ortamın ph sı ve transferinin demir yükü ile ilişkilidir. Transferrin kendi reseptörüne bağlanınca klatrin kaplı membran içerisinde hücre içine alınır, burada ortam asidifiye edilir. Asit ortamda demir serbestleşir(9). Günde yaklaşık 20 ml kırmızı kan hücresi yıkılır. Bunun sonucu 25 mg demir açığa çıkar. Serbest demir toksiktir, fakat transferrine bağlanması toksisitesini azaltır(15). Demirin eritroid öncü hücreye girişi: Transferrin seçici olarak kemik iliğine gider. Eritroblast yüzeyinde reseptörle birleşince demir ayrılır, hücre içine girer. Mitokondride protoporfirin halkasına bağlanır, hem oluşur. Hemoglobin yapımında kullanılır. Hem dışında demir apoferritinle birleşerek ferritin şeklinde depolanır(8,9). Depo demiri: Depo demiri miktarı vücuda demir alımı ve vücuttan demir kaybı ile değişen bir denge içindedir. Depo demiri ferritin ve hemosiderinden oluşur(7,8,9,10). Ferritin: Ferritin, demiri depolama ve işlev dışı demiri toksik olmayan halde tutma görevi olan bir proteindir. Ortasında depo halinde demir atomları olan bir kor içeren ve etrafı protein kabuğu ile çevrili demirin geçişini sağlayan miçel çözelti ile dolu kanallardan oluşan ferritin molekülünün yapısı şekil 2 de görülmektedir(10). 12

Ferritin vücuttaki bütün hücrelerde bulunabilir. Özellikle karaciğer, dalak ve kemik iliğinde bol miktarda bulunur. Bir ferritin molekülü 4500 demir atomu içeren ferik hidroksifosfat yapısında bir çekirdek ve unun etrafını saran apoprotein kabuktan oluşur, suda eriyebilir(11,13,16). Apoferritin kabuğun molekül ağırlığı 450 000 dir ve her birinin molekül ağırlığı 18 500 olan, 24 subunitten oluşmuştur (7,15,16). Ferritin demir depo proteini olmak için bütün özelliklere sahiptir. Öncelikle apoferritin Fe++ yi alır ve oksitler. Böylece Fe+++ çekirdekte depolanır. İkinci olarak Fe+++ ün Fe++ ye indirgenmesi ile demir salınır. Üçüncü olarak demir apoferritin sentezini stimüle eder(16). Demir ferritin mrna sının translasyona uğramamış 5 bölümüne bağlanarak mrna yı daha aktif hale getirir ve böylece apoferritin sentezini stimüle eder. Bu olay translasyon düzeyinde gözlenen düzenlemelerin az sayıdaki örneklerinden birini gösterir(13). Ferritinin H ve L alt tipleri vardır. H(ağır) alt tipi başlıca demir metabolizması aktif dokularda bulunur(kalp, beyin, plasenta, eritrositler, lenfositler, monositler vs). L (hafif) alt tipi daha stabil olduğundan demirin uzun süreli depolanmasında görevli bir moleküldür. Başlıca karaciğer ve dalakta bulunur(9). 13

Ferritin elektron mikroskobunda kolayca görülebilir. Fagositoz ve bununla ilgili olaylarda izlenici (tracer) olarak kullanılır(13). Ferritin tüm hücrelerde ve ayrıca tüm doku sıvılarında bulunur. En fazla bulunduğu yer demir içeren bileşiklerin sentezinin olduğu eritroid ana hücreler ile demir metabolizması ve depolanmasında rol oynayan makrofaj ve hepatositlerdir. İntrasellüler ferritin, düz endoplazmik retikulumda intrasellüler demir azlığı veya yüksekliği durumlarına göre sentez edilir. Normalde plazmadaki ferritin düzeyi selüler ferritin miktarı ile orantılıdır. Yani plazma ferritin konsantrasyonu vücut demir depolarını yansıtmaktadır(7,8,10,16). Ancak ferritin aynı zamanda bir akut faz reaktanıdır ve demirden bağımsız olarak enflamatuar sitokin ve oksidatif stres ile de sentezi ilişkilidir. Hücre içi ferritinin aksine plazma ferritini glikozillenmiştir. Ferritin suda erir. Askorbik asit lizozomal otofajiyi geciktirerek ferritinin yıkılmasını önler(9). Ferritin yıkılınca ya protein ve demir açığa çıkar ya da hemosiderin oluşur(9). Lizozomal zarlarda ferritin molekülleri %50 oranında demir içeren agregatlar şeklinde bir araya gelebilirler, bunlara hemosiderin adı verilir(13). Hemosiderin suda erimez, normalde monosit ve makrofajlar içerisinde oluşturulur. Ama patolojik durumlarda her dokuda fazla miktarda birikir. Hemosiderinin içerdiği demir ferritinden daha fazladır(9). Genellikle apoferritin sentezinin ve demir tarafından tutulmasının maksimal olduğu aşırı demir yüklenmesi durumlarında görülür. Hemosiderinin içindeki demir hemoglobin yapımı için kullanılabilirse de demirin hemosiderinden mobilizasyonu ferritindekine göre çok daha yavaştır(10). Demirin vücuttan atılımı: Vücudun demir dengesini sağlayan iki kompanentten biri olan atılımın (fizyolojik kayıp) daha sabit ve sınırlı olduğu düşünülür. Bununla beraber normalde 1mg/gün olan olan kaybın demir eksikliği anemisinde 0,5mg/gün e düştüğü, vücutta demir fazlalığı olduğu durumlarda da kaybın 2mg/gün e kadar çıktığı bildirilmiştir(27). Demirin başlıca atılım yerleri barsak hücreleri, safra, dışkı, tırnaklar, saç ve idrardır. Sağlıklı erişkin bir erkekte kaybın 1 mg/gün, kadınlarda ise menstrüasyonla kaybedilen demirin eklenmesi ile daha fazla olduğu saptanmıştır(9,11). 14

Demir eksikliği anemisinin nedenleri: Artmış fizyolojik demir gereksiniminin karşılanamadığı ya da demir dengesini olumsuz yönde etkileyen patolojik faktörlerin varlığında oluşur. Tablo 9 de demir eksikliği anemisinin nedenleri görülmektedir(7). Demir eksikliğinin klinik tablosu: Demir eksikliğine eşlik eden semptomlar aneminin hangi hızda geliştiğine bağlıdır. Kronik, gizli kayıplarda gelişen anemiye uyum sağlanır. Hasta çok düşük hemoglobin düzeylerine bile tahammül eder. Örneğin; 7g/dl hemoglobin değerlerinde bile az semptom görülebilir. Anemi ile paralel olarak demir içeren enzim miktarı dokularda (epitel, kas, karaciğer, böbrek vs.) azalmaktadır (7). Demir eksikliği anemisinin nedenleri; 1. Artmış gereksinim a. Gebelik b. Süt verme c. Gelişme yaşları 2. Artmış demir kaybı A. Reprodüktif sistem a. Menoraji-metroraji b. İntrauterin kontraseptif aletler B. Gastrointestinal sistem a. Kanama b. Özefajitis, özefagus varisleri c. Hiatal herni d. Peptik ülser e. İnflamatuar barsak hastalığı 15

f. Hemoroidler g. Mide, kolon karsinomları h. Herediter anjiyodisplazi i. Hemorajik telenjektazi j. Divertikülozis k. Parazitozlar C. Üriner sistem a. Kronik böbrek yetmezliği b. Hemoglobinüri c. Paroksismal gece hemoglobinürisi D. Kronik kan verenler(donörler) E. Hemostaz bozuklukları F. Solunum sistemi a. İdiyopatik pulmoner fibrozis 3. Yetersiz demir alımı A. Besinsel a. Vejetaryen b. Yaşlılar B. Emilim bozuklukları a. Aklorhidri b. Mide cerrahisi c. Çölyak hastalığı d. Pika 16

Yorgunluk/egzersize toleransın azalması: Hemoglobin düzeyi normal iken yorgunluk hissi tanımlanabilir. Demir eksikliğindeki kas gücü kaybının anemi ya da mitokondriyal demir içerikli enzim eksikliği ile ilişkili olup olmadığı tartışmalıdır. Kaslarda myoglobin azalması ve oksidatif fosforilasyon için gerekli enzim miktarında azalma ile ilgilidir. Santral sinir sistemi ile ilgili değişiklikler: Dopaminerjik nörotransmisyonda anormallik gelişir. Algılama işlevi bozulur, algılama dışı aktivitelerde sınırlanma, çalışma kapasitesinde azalma gözlenir. Çocuklarda demir eksikliği anemisinde zihinsel gelişim ve işlev bozukluğu olabilir ve bu durum demir tedavisi ile düzelmemektedir. Büyüme gecikmesi: Demir eksikliği düzeltildiğinde büyüme hızlanır. Epitel ile ilgili bulgular: Cheliozis, ağız çevresi dudak bileşkesinde çatlakları ifade eder. İleri derecede demir eksikliği bulgusudur. Stomatit, glossitis, yanak mukozası atrofisi, gastrik mukoza atrofisi, özefagusta krikoid sonrası mukozal cep diğer epitel ile ilgili değişikliklerdir. Klonişi: Tırnak bombeliğinin kaybolması, zamanla içe çökmesi demir eksikliğine özgüdür Pika: Anormal bir şeyi yeme güdüsüdür, anemiden önce başlayabilir. Tedavi ile birkaç günde düzelebilir(9). Diğer: Demir eksikliğinde immünite ve enfeksiyonlara yatkınlık arasındaki ilişkiler kesin olmasa da defektif hücresel bağışıklık ve fagositoz bozukluğunun varlığı kabul edilmektedir. Hastaların %10 kadarında ancak hissedilebilen ve patogenezi bilinmeyen bir splenomegali bulunabilmektedir. Demir eksikliği olan kadınlarda erken doğum sık bildirilmiştir(7,9). 17

Demir eksikliği anemisinde laboratuvar bulgular: Depolar tükendikten sonra anemi gelişecektir. Eksikliğin sürmesine göre aneminin derecesi değişecektir(şekil 1). Kan hücreleri: Eritrositler (morfolojik değişiklikler): Demir eksikliği anemisindeki en erken morfolojik değişiklik anizositozdur. Anizositoz tipik olarak hafif ovalositoz ile birliktedir. Erken dönemde (hemoglobin konsantrasyonu > 11gr/dl ve mean corpuscular volume(mcv)< 80 fl ) normokrom normositer anemi vardır. Orta ya da ağır anemide ise mikrositik, hipokromik eritrositler yani sıra hedef hücreler (target cell) görülebilir. Hipokromi ve mikrositoz şiddeti aneminin ağırlığı ile ilişkilidir. Şiddetli demir eksikliği anemisinde uzun hipokromik eilpsoid şekilde eritrositler dikkat çekicidir ve bunlara kalem hücresi denir(5,8,9). Anizokromazi bazı eritrositlerin soluk boyanması durumudur. Bu durumda tedavi altında demir eksikliği, kan verilmesi ya da siderobilastik anemi akla gelmelidir. Poikilositoz; anormal eritropoez ve dolaşan eritrositlerdeki hasarı yansıtmaktadır(9). Hipokromik anemilerin ayırıcı tanısı Tablo 7 de gösterilmiştir(7) Tablo 7: Hipokromik anemilerin ayırıcı tanısı Demir eksikliği Kr. hastalık Talassemi Sideroblastik MCV N, N,, Serum ferritini N, N, N, TDBK N N Serum demiri N Transferrin sat. N, N N, İlik demiri - + + + FEP N N HbA2, HbF N N N, (beta) N N:normal, TDBK: total demir bağlama kapasitesi, MCV: ortalama eritrosit hacmi 18

Eritrosit indeksleri: MCV: Ortalama eritrosit hacmi(volümü). Demir eksikliği anemisinde yaşa göre ortalama değerin altındadır. Mikrositozu gösterir. MCH: Eritrosit içi ortalama hemoglobin miktarını gösterir ve demir eksikliği anemisinde 27pg ın altındadır(normal: 27 32 pg). MCHC: Ortalama eritrosit içi hemoglobin konsantrasyonudur. Demir eksikliği anemisinde %30 un altında bulunur(normal: 32-36 g/dl). RDW: Eitrosit hacmi dağılımının ölçülmesi. Otomatik cihazlarda Red cell Disrtribution Width olarak tanımlanan bu veri eritrosit hacminde değişimin koeffisiantı olarak % halinde verilmektedir. Anizositozun kantitatif göstergesidir. Normal değeri % 13,4±1,2 dir. %15 den büyük olması durumunda %1-100 duyarlı, özgüllüğü %50 düzeyindedir. Özgüllük OEH düşük olduğunda daha da artmaktadır. Demir eksikliği anemisinde, megaloblastik anemilerde ve kronik hastalık anemilerinde artmıştır. Talassemi minörde normal olması ile demir eksikliğinin ayırıcı tanısında değer taşımaktadır(1,5,7,9). Lökositler: Lökopeniye %20 hastada rastlanır. Nadiren hipersegmente (bu durumda mutlaka megaloblastik anemi eşlik edip etmediği araştırılmalı) parçalı nötrofile rastlanabilir. İnvitro ortamda T hücre çoğalması ve nötrofil işlev bozukluğu olabilir(9). Trombositler: %50-75 yüksek bulunur. Çocuklarda trombositopeni trombositoza yakın sıklıkta olabilir. Erişkinlerde trombositopeni nadiren eşlik eden başka bir problemin parçası ya da demir tedavisine yanıtın erken dönem belirtisi olabilir. Retikülositler: Retikülosit sayısı normal ya da düşüktür(5,9). Retiklosit hemoglobin içeriği (CHr=reticulocyte hemoglobin content) fonksiyonel demir eksikliğinin en erken göstergesidir. Çünkü retikülositler 1-2 gün içerisinde kana ve dolaşıma salınan erken eritrositlerdir. Retikülosit hemoglobin içeriği de kemik iliğinde üretilen en yeni kırmızı hücrelerin demir içeriğinin ölçümünü sağlar. CHr, periferik kan testleri içinde kemik iliği demir depolarının eksikliğini gösteren spesifite ve sensitivitesi en yüksek 19

olan testtir(28). Anemi gelişmeden demir eksikliğinin erken tanısı hastalığın sistemik komplikasyonlarını önler. Özellikle çocuklarda erken tanıda ümit verici bir testtir(38). Kemik iliği: İlik hücreselliği ve depo demiri değerlendirilir. Hücresellik normaldir, normoblast sayısında artış dikkati çeker. Bu durumun anemi ağırlığı ile korelasyonu yoktur. Özellikle orta derecede ya da olgunlaşmaya yakın aşamada eritroblastlarda sitoplazma vakuolü dar, düzensiz ve saçaklıdır, mikronormoblastlardan söz edilebilir(1,9). Kemik iliği aspirasyonunda demir boyası: En güvenilir yöntemdir. Normal ilikte eritroblast sitoplazmasında her aşamada siderotik granül gösterilebilir. Kemik iliğindeki eritroid öncü hücrelerin %30-50 si siderotik eritroblasttır. Demir eksikliğinde bu granül sayısı ve sideroblast yüzdesi azalmaktadır. Kemik iliği biopsi preperatında demir boyası: Ferritin fiksasyon sırasında eriyip kaybolduğundan histolojik incelemelerde boyanan demirin çoğu hemosiderindir. Hemosiderin ışık mikroskobunda boyanmış preperatlarda altın sarısı granül olarak dikkati çeker. Prusya mavisi ile boyandıktan sonra histiositler içinde düzensiz mavi hücreler halinde seçilir. Demir eksikliğinde karakteristik olarak azalmış ya da yoktur. Bazı hastalıklarda (kronik miyeloid lösemi ve miyelofibroz) demir depolanamamaktadır(5,9). PAS boyası: Olgun eritrositler ve olgunlaşmaya yakın normoblastların sitoplazması PAS ile boyanmamaktadır. Ancak demir eksikliğinde eritroblast içi yaygın olarak boyanabilir(9). Serum demir konsantrasyonu: Serum demir konsantrasyonu demir eksikliği anemisinde genellikle düşüktür. Bununla birlikte normal de bulunabilir. Demirin normal değerleri laboratuarlara göre farklılık gösterse de sınırları erkeklerde 75-175µg/dl (13-31µmol /l); kadınlarda yaklaşık 10µg/dl (2µmol/l) daha düşüktür(15-17). 20

Serum demir konsantrasyonu pek çok patolojik ve fizyolojik durumdan etkilenir.serum demir konsantrasyonu diurnal ritim gösterir, sabah yükselir akşam düşer. Hormonal kontroldeki menstrüasyon kanaması ve oral kontraseptif kullanımı sonrasındaki kanama döneminde düşer. Serum demir konsantrasyonu akut ya da kronik enfeksiyonda, malignanside ve akut miyokard enfarktüsünü takiben düşer. Serum demiri için örnek sabah, 8 saatlik açlık sonrası, oral demir preperatı alanlarda ilaç kesildikten 24 saat sonra, parenteral demir alanlarda kesildikten 2-3 hafta sonra alınmalıdır(5,9,17). Total Demir bağlama kapasitesi (TDBK): Demir bağlama kapasitesi kandaki transferin miktarının ölçümüdür. Serumda 100 µg/dl demir bulunmaktadır. Bunu bağlamak üzere hazır 250-450 µg/dl transferin bulunmaktadır. Böylelikle transferinin 1/3 kısmı demir ile bağlı olabilmektedir. Demir ile bağlı olmayan kısmı ile serum demiri toplamı, total serum demir bağlama kapasitesini (serum total transferin düzeyi) oluşturmaktadır. Serum transferin düzeyi (TDBK) gebelik, oral kontraseptif kullanımı ve demir eksikliğinde artmaktadır (400µg/dl nin üstü). Kronik enflamatuar durumlarda (enfeksiyon, malignite gibi ) ise azalmaktadır (200µg/dl nin altı)(5,8,9,15,17). Transferin satürasyonu: Serum demirinin total demir bağlama kapasitesine bölünmesi ile elde edilir (serum demiri/tdbk x 100). Transferin satürasyonunun %16 nın altında olması eritropoez için yeterli demir olmadığını göstermektedir(1,8,9,17,19,21,25,26). %10 unaltında olması ise demir eksikliğinin kesin göstergesidir(1,8,9,17). Serum ferritin düzeyi: Ferritin düzeyleri toplam vücut demir depolarını yansıtır(5,24,26). Ferritin karaciğerden toplam vücut demiriyle orantılı olarak sentezlenir. Düzeyinin 12ng/dl den az olması demir eksikliği tanısını akla getirmelidir. Maalesef ferritin bir akut faz reaktanı olduğundan ateş, enflamatuar hastalık, enfeksiyon ve diğer stres hallerinde düzeyi yükselmektedir(5,24,34). Ancak demir eksikliği durumunda ferritin düzeyleri strese cevaben 50-100ng/ml den yukarı çıkmaz, bu nedenle ferritin düzeylerinin 100ng/ml üzerinde olması demir eksikliği tanısını dışlar. Serum ferritin 21

konsantrasyonunda azalmaya yol açan başlıca üç durum vardır. Bunlar demir eksikliği, hipotiroidi ve askorbik asit eksikliğidir. Bu nedenle ferritin düzeyinde azalma kesinlikle anlamlıdır (7,8,9). Serum ferritin düzeyinin 10µg/l nin altında olması demir eksikliği anemisi için karakteristiktir(5). Eritrosit içi ferritin: Demir eksikliği ve kronik hastalık anemisinde düşük bulunur. Dolaşan eritrositlerdeki H alt tipinde ferritine karşı antikor kullanılarak ölçüm yapılır. Eritrosit protoporfirini: Serbest eritrosit protoporfirini (FEP) demir eksikliği, kurşun zehirlenmesi ve sideroblastik anemi gibi hem sentezinin aksadığı durumlarda artar. Tarama testi olarak kullanılabilir(5,8). Serum transferin reseptörü (stfr): Transferin reseptörleri çoğu hücre yüzeyinde bulunan, transferine bağlı demirin hücre içine girişini kolaylaştıran disülfid bağlı transmembran proteinleridir. Solubl protein formu plazmada tespit edilebilir. Demir eksikliğinde miktarı arttığından kronik hastalık anemilerinin birlikte olduğu durumlarda solubl transferin reseptör düzeyi ölçümü ayırıcı tanıda önemli bir yardımcı testtir(7,18,29,30,31,39)). Dolaşımdaki TfR konsantrasyonu demir eksikliğinin ve demir deplesyonunun kesin ve sensitif göstergesidir(38). stfr ölçümü yeni ortaya çıkan bir tanı yöntemidir. Fonksiyonel demir durumunu ve kemik iliğindeki eritropoez oranını yansıtır(34,36). Demir eksikliği anemisinde sensitivitesi %92 ve spesifitesi %84 tür. Yüksek stfr düzeyi demir eksikliğindeki eritropoezin yansıması olan abondan eritroid hiperplaziyi gösterir. Ancak beta talassemi, otoimmun hemolitik anemi gibi diğer bazı durumlarda da eritroid hiperplazi görülür. Bundan dolayı yüksek stfr düzeyi her zaman demir eksikliğini göstermez(29). Ayrıca demir yüklenmesi durumunda stfr düzeyinin azaldığı düşünülmektedir(32). Demir eksikliği anemisinin tanısı için yönlendirici bulgular Tablo 8 de belirtilmiştir(7). 22

Tablo 8: Demir eksikliği anemisinin tanısı için yönlendirici bulgular Hb Erkek< 13,5g/dl; Kadın< 11,5-12g/dl MCV < 80fL MCH <27pgr MCHC <30-31gr/dl Yayma preperat Mikrositik, hipokrom hücreler RDW Artar Serum ferritini < 10µg/l Serum demiri Erkek < 14µmol/l; kadın < 11µmol/l TDBK Artar FEP Artar Transferrin reseptörü Artar Transferrin satürasyonu < %5 olması demir eksikliği lehinedir GEBELİKTE HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER: Gebelik sırasında oluşan hematolojik değişikliklerin en göze çarpanı,kan hacmi ve koagülasyon mekanizmasındaki değişikliklerdir.kan hacmindeki artış uteroplasental kan akımının sağlanmasında önemlidir.ayrıca eritrosit toplam kütlesindeki artış,doğum sırasında oluşan kan kaybına karşı anneyi korur. Kan hacmi Gebelik sırasında kan hacmi beligin olarak artar.terme yakın normal gebelerde,gebe olmayanlara göre yaklaşık %40-45 kan hacmi artışı vardır.artışın derecesi gebeler arasında büyük farklılık gösterir.bazı gebelerde hafif artış varken (%20),bazılarında kan hacmi hemen hemen iki katına ulaşır.kan hacmindeki artış mol hidatiform olgularında da görülür.bu nedenle kan hacmi artışı için fetüsün bulunması zorunlu değildir. Gebeliğin indüklediği hipervolemi;vasküler yapılar ile birlikte hipertrofiye uğramış gebe uterusun taleplerini karşılar,supine pozisyonda veya ayakta fetüse yeterli kan gitmesini sağlar ve daha da önemlisi anneyi doğum sırasında meydana gelen kan kaybına karşı korur.kan hacmi ilk trimesterdan (6-8) itibaren artmaya başlar.artış hızı ikinci trimesterda en fazladır.üçüncü trimestrede ise yavaşlayarak 23

devam eder.son birkaç haftada ise plato çizer. Diğer bir deyişle,kan hacmi artışı 32-34 haftalarda maksimum olur, daha sonra değişmeden devam eder.artan kan hacmini hem plazma hem de eritrositlerdeki artış oluşturur.plazma hacmindeki artış daha belirgindir.artmış olan total volümün %75 ini plazma oluşturur.plazma hacmi total 1200-1600ml artar.plazma volüm artışında 30-34 haftalardan sonra görülen plato eritrosit hacim artışında görülmez.eritrositler artmaya devam eder.eritrositlerde ki artış da yaklaşık 10. haftada başlar.terme kadar artarak devam eder.demir suplemantasyonu yapılmayan gebelerde,termde eritrosit kütlesindeki toplam artış (250-450ml) %18 dir.yeterli demir suplemantasyonu yapılan gebelerde eritrosit kütlesi daha fazla (%30) artar. Plazma volümü %50 artarken eritrosit volümü %18-30 artması,normal gebelikte bir hematokrit azalmasıyla sonuçlanır. buna, gebeliğin fizyolojik anemisi denir. Hematokritteki bu azalma 30-34. haftalarda maksimum olur. Hematokrit azalması ile birlikte kan viskozitesinde bir azalma meydana gelir. Yeterli demir alabilen, termde gebe kadınlardaki ortalama hemoglobin düzeyi 12,5gr/dl dir. Sadece gebelerin %6 sında hemoglobin 11gr/dl nin altındadır. Bu nedenle terme yakın gebelerde bu düzeyin altındaki hemoglobin düzeyi anormal kabul edilir. Normal gebelikte kemik iliğinde orta derecede eritroid hiperplazi vardır. Retikülosit miktarı ve genç eritrosit oranı artmıştır. Bunun esas nedeni 2-3 kat artan maternal eritropoetin düzeyidir. Ancak artan human plasental laktojen ve progesteron düzeyi de bu dğişiklikte rol alır. Eritropoietin düzeyindeki bu artış 20. gebelik haftasından sonra görülür. Bu, eritrosit üretiminin belirgin artış gösterdiği bir dönemdir. Ortalama eritrosit hacmi (MCV) genç eritrositlerin çoğalması nedeniyle artmıştır. Eritrosit ömrü değişmemiştir. Fetal hemoglobin miktarı minimal artmıştır. Bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Maternal 2,3 difosfogliserat aktivesi artmıştır. Bu durum, maternal fizyolojik respiratuvar alkaloza rağmen fetüse oksijen geçişini kolaylaştırır. Gebelik sırasında kan volüm değişikliklerinin regülasyonunda reninanjıotensin-aldesteron sistemi ile kompetetif olarak çalışan, atrial natriüretik peptik adı verilen ve atrial myositlerden salınan,alfa,beta ve delta olarak üç ayrı formu izole edilmiş olan bir peptid in önemli rol oynadığı ortaya çıkmıştır. Aktif formu 28 amino asitten oluşan bu peptid e benzer bir proteinin beyinde ve amniyonda yapıldığı gösterilmiştir. Atrial natriüretik peptid anlamlı oranda diürez ve sodyum atılmasına 24

sebep olur. Renal kan akımını artırır ve renin sekresyonunu azaltır. Natriürezis i nasıl sağladığı tam olarak bilinmemekle beraber, tubuler sodyum reabsorbsiyonunu azalttığı öne sürülmektedir. Ayrıca atrial natriüretik peptid, aldosteronun zona glomerulozadan salınımını azaltır ve renin sekresyonunu inhibe eder. Bu etkilerinin yanında anjiotensin 2 ve norepinefrin tarafından stimüle edilen vasküler duvar üzerine direk vazorelaksan etki gösterir. Normal gebelerde termde atrial natriüretik peptid ortalama %40 artmaktadır. Doğumu izleyen ilk haftada artış % 50 olmaktadır. Bu postpartum diürez artışını açıklamaktadır. Atrial natriüretik peptid gebelik sırasında plazma volüm değişikliklerinde önemli rol oynayan ajanlardan biridir(88,89). GEBELİKTE ANEMİ: Hemoglobin,hematokrit veya eritrosit sayısı anemi tanımlaması için kullanılsada günümüzde hemoglobin konsantrasyonu tercih edilir. Sağlıklı gebe olmayan kadınlarda kapsamlı hematolojik ölçümler yapılmış, Histokimyasal olarak kanıtlanmış demir depoları olduğundan hiçbirinde demir eksikliği saptanmamıştır. Tablo 9 daki verilere dayanarak anemi, gebe olmayanlarda hemoglobin konsantrasyonu 12gr/dl den, gebelerde ya da lohusalarda 10gr/dl den düşük olduğu durumlara denir. Hemoglobin konsantrasyonu gebeliğin ortasında daha düşüktür. Erken gebelik döneminde ya da doğuma yakın dönemde demir depoları olan sağlıklı kadınların hemoglobin düzeyi 11gr/dl veya daha üstüdür. Bu nedenlerden dolayı hastalık kontrol merkezi (1990) anemiyi hemoglobin konsantrasyonunun birinci ve üçüncü trimesterde 11gr/dl den, ikinci trimesterde 10,5 gr/dl den düşük olması olarak tanımlanmıştır. Tablo9: Demir depoları dolu sağlıklı kadındaki hemoglobin konsantrasyonları HemoglobinGr/dl Gebe olmayan 2.trimester Son trimestr Ortalama 13.7 11.5 12.3 12,0 %1 %72 %36 11,0 - %29 %6 10,0 - %4 %1 En düşük 11.7 9.7 9.8 25

Gebelikte anemi nedenleri aşağıda gösterilmiştir. Gebelikte anemi nedenleri: Edinsel nedenler Demir eksikliği anemisi Akut kan kaybına bağlı anemi Enflamasyon ve maligniteye bağlı anemi Megablastik anemi Edinsel hemolitik anemi Aplastik veya hipoplastik anemi Herediter nedenler Talasemiler Orak hücre hemoglobinopatiler Diğer hemoglobinopatiler Herediter hemolitik anemiler Gebelik ve lohusalıktaki en sık anemi nedenleri demir eksikliği ve akut kan kaybıdır. Demir eksikliği anemisinin en sık sebebi ise nütrisyonel eksikliktir(3). Gebeliğin başında anemik olmayan ve gebeliğinde ve doğumdan sonra ilave demir verilmeyen olguların demir depolarının doğumdan iki yıl sonra normale döndüğü saptanmıştır. Diyet ile demir alamayan olgularda bu sürenin daha uzun olacağı düşünülürse gebelikte ve emzirme döneminde demir desteği gerekliliği ortaya çıkar(21). 1967 yılında Scott ve Pritchard en sağlıklı kadında bile demir depoları sınırlıdır demişlerdir. En temel sebep menstrüel kayıplardır. Bir kadının yaklaşık 1,5-2 mg günlük demir ihtiyacı vardır. Gebelikte ihtiyaç daha da artar(22). Bu miktar gebelikte 3,5-4,4 mg dır. Ancak gereksinim sabit değildir. Gebelik süresi ilerledikçe ihtiyaç artan şekildedir. Gebeliğin ikinci yarısında ortalama 6-7 mg/gün dür. Özellikle 3. trimesterde artış çok belirgindir(21,39). İlk 10 haftada 0,8mg, 11-20. haftalar arasında 3,7mg, 21-30. haftalar arasında 5,7mg ve 31-40. haftalar arasında ise 7,5mg dır(39). Fetus toplam demir gereksiminin hemen hemen tamamını gebeliğin 26

son 12 haftasında transport eder(21). 55 kg ağırlığındaki bir gebe kadında demir gereksinimi grafik 1 de ayrıntılı olarak gösterilmiştir(45). Gebelikte 450 mg RBC artışının,300 mg fetus,90 mg placenta ve umblikal kord için,230 mg bazal kayıp ve 150 mg doğumda kaybedildiği için kadınların yaklaşık 1240 mg kadar elementer demire ihtiyacı vardır. Bu demir ihtiyacının 760 mg kadarı maternal kazanç ile dengelenmeye çalışılır(22,39). Diyetle alınamayan demir açığı maternal depolardan veya demir destek tedavisi ile karşılanır(22). Tablo 10 da gebelikteki demir ihtiyacı gösterilmiştir(6,39,45) Tablo:10 Gebelikte demir ihtiyacı Gebelikte demir ihtiyacı (mg) Fetus 300 Plasenta ve umblikal kord 90 Kırmızı kan hücrelerinin genişlemesi 470 Zorunlu kayıplar 230 Doğum sırasında maternal kan kaybı 150 Toplam 1240 Gebelikte kazanılan demir Maternal kırmızı kan hücre kütlesinin kontraksiyonu 270 Diyetle alınan 490 Toplam 760 27

Eğer organizmadaki demir yeterli ise oral olarak alınan demirin sadece %10 u emilir. Demir gereksinimi arttığında absorbe edilen demir %20 ye yükselir. Bu nedenle gebeler alınan demirin yaklaşık %20 sini absorbe ederler. Demir depolarının yetersiz olduğu gebelerde emilme oranı %40 a ulaşabilir(21). Demir eksikliği durumlarının yarattığı en erken patofizyolojik değişiklikler serum ferritin düzeylerinin düşüşüne eşlik eden kemik iliği, dalak ve karaciğer depolarının tükenmesidir. Bunun ardından serum demir düzeyleri düşer, total demir bağlama kapasitesi (transferin düzeyi) yükselir. Transferrin yoğunluk yüzdesi düşer. Hematokrit ve hemoglobin konsantrasyonunun düşmesiyle belirlenen anemi bunu izler. Başlangıçta anemi normokrom normositerdir, fakat sonraları hipokrom mikrositer olur. Ortalama korpusküler hemoglobin konsantrasyonu(mchc) normal gebelikte değişmez. Bundan dolayı 30 un altındaki değerler demir eksikliği anemisini düşündürür. Ortalama korpusküler hacim(mcv) ve ortalama korpusküler hemoglobin(mch) normal gebelikte düşer. Bu değerler demir eksikliği göstergesi olarak yanıltabilir. Serum demir düzeyleri normal gebelikte düşer. Fakat 30µg/dl nin altındaki değerler demir eksikliğini düşündürür. Doymamış demir bağlama kapasitesi normal gebelikte artar, fakat demir eksikliği anemisinde değerler 400µg/dl nin üstündedir(25). Transferrin satürasyonu normal gebelikte düşer. fakat %16 nın altındaki değerlere demir eksikliği dışında genellikle rastlanmaz(19,21,25,26). 10µg/lt nin altındaki serum ferritin düzeyleri demir eksikliği için tanısaldır(25). Gebeliği esnasında demir desteği almayan bir kadında serum demiri, serum ferritini ve serum transferrin satürasyonundaki değişiklikler grafik 3 te gösterilmiştir(20). 28

29

MATERYEL VE METOD EPK onayı alındıktan sonra 2007 aralık-2008 nisan tarihleri arasında Bakırköy Sadi Konuk eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Doğum polikliniğine başvuran 2.trimesterdeki 212 gebe çalışmaya alındı. Çalışmaya alınma kriterleri: -Araştırmaya katılmayı kabul etmek -14-28 gebelik haftasında olmak -Sigara içmemek Çalışmaya alınmama kriterleri: -Demir eksikliği anemisi dışında başka bir nedenle anemisi olan -Çoğul gebeliği olan -Preeklamptik gebeliği olan -Dekolman plasenta ve kanamalı plasenta previalı olması -UGR olan -Erken membran rüptürü ve erken doğumu olan -Geçirilmiş splenektomisi olan -Gebeliği sırasında GİS ve üriner sistem kanaması olan gebeler. Gebelerden hemogram için 2cc kan EDTA lı tüpe;serum demir,demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin düzeyi için 6-8 cc kan demirden arındırılmış kuru tüpe alındı. Hemogram AB Pentra 120(Fransa) adlı cihazda, ferritin Beckman Coulter D 1 hormon analizöründe orijinal kitleriyle kemilümineson yöntemle çalışıldı.(access Ferritin USA). Demir,demir bağlama Abbott Aeroset otoanalizöründe orijinal kitleriyle kolorimetrik yöntemle çalışıldı.(abbott Iron USA) Ön çalışmada bulunan ferritin ölçümlerine göre yapılan power analizinde gruplar arasındaki farkı 11, standart sapmayı 13 olarak kabul ettiğimizde 0,80 power 30

için 0.05 anlamlılık düzeyinde gruplardaki seçilmesi gereken en düşük örneklem sayısı 33 olarak bulunmuştur. Olgular hemoglobin konsantrasyonları esas alınarak; hemoglobin konsantrasyonu 10,5 gr/l ve altı olan (n:46) anemik ve hemoglobin konsantasyonu 10,5gr/dl üstünde olan (n:166) anemik olmayan iki gruba ayrıldı. Olgular doğu sonuna kadar takip edildi. Hematokrit,hemoglobin konsantrasyonu, rbc, mch, mchc, rbw, mcv, serum demir, total demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri araştırıldı ve bu değerler arasındaki ilişki incelendi. Ayrıca ferritinin yeni doğanın doğum kiosunu etkileyip etkilemediğini araştırdık. Takip esnasında kliniğimizde doğum yapmayan 50 olguda doğum kilosu tespit edilemedi ve bu olgularda doğum kilosu dışındaki parametreler kullanıldı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma,frekans) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin iki grup arası karşılaştrılmasında Student t test, normal dağılım göstermeyen parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında Mc Nemar testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde normal dağılım gösteren parametreler için Pearson korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar %95 lik güven aralığında,anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 31

BULGULAR Çalışma yaşları 16 ile 43 arasında değişmekte olan toplam 212 kadın olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşları 26.39±5.33 tür. Çalışmadaki parametrelerin ortalamaları Tablo 11 de görülmektedir. Tablo 11: Tüm olgularda kullanılan parametrelerin değerleri Minimum-Maksimum Ort±SD Gestasyon haftası 16-25 21,28±1,58 Parite 0-8 3,02±2,07 Doğum Kilosu (gr) 1620-4400 3237,98±458,69 Hemoglobin(g/dl) 7,75-13,74 11,16±0,92 HCT(%) 24,87-42,65 33,65±2,97 RBC(milyon/mm³) 2,95-3,560 4,13±2,84 MCH(pikogram) 19,84-34,14 29,89±2,02 MCHC(%) 3,16-36 33,04±2,59 RDW(%) 1,8-27,05 13,48±2,12 MCV(fl) 9,45-100,80 88,98±8,00 Demir(µmol/l) 18-371 73,39±39,28 TDBK(g/dl) 182-744 409,59±79,14 Ferritin(µg/dl) 3-99,3 19,64±14,40 32

Tablo 12: Her iki grupta kullanılan parametrelerin değerleri Kan hemoglobin düzeyleri(ort±sd) Grup 1 Grup 2 p değeri Yaş 25,50±5,84 26,64±5,18 0,201 Gebelik yaşı(hafta) 21,54±1,47 21,21±1,61 0,209 Parite 2,72±1,96 (2,5) 3,10±2,10 (3) 0,281 Doğum Kilosu (gr) 3399,41±323,43 3190,73±482,21 0,003 HCT(%) 29,90±1,70 34,66±2,37 0,001 RBC(milyon/mm³) 3,60±1,06 4,28±3,15 0,156 MCH(pikogram) 29,11±2,80 30,10±1,68 0,025 MCHC(%) 33,14±0,94 33,02±2,89 0,778 RDW(%) 13,80±1,87 13,40±2,18 0,251 MCV(fl) 85,58±13,83 89,92±5,07 0,042 Mann Whitney U test Hemoglobin düzeylerine göre olguların yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Hemoglobin düzeylerine göre olguların gestasyon haftası ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Hemoglobin düzeylerine göre olguların parite sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05) Hemoglobin düzeyi 10,5 ve altında olan annelerin bebeklerinin doğum kilosu ortalaması, hemoglobin düzeyi 10,5 in üzerinde olan annelerin bebeklerinin doğum kilolarından istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı yüksektir (p<0.01). 33