Serum Sialik Asit Düzeylerinin Diabetin Komplikasyonlar ile İlişkisi

Serum Sialik Asit Düzeylerinin Diabetin Komplikasyonlar ile İlişkisi Mehmet ŞENCAN, Saniye TOPÇU, Hatice Sebila DÖKMETAŞ, Serhat İÇAĞASIOĞLU, Mehmet İBİŞ, İbrahim DUMAN Cumhuriyet Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, SİVAS ÖZET Aterosklerotik nondiabetik kişilerde serum sialik asit düzeyi artmıştır. Tip 2 diabetes mellitusu olan hastalarda mikro ve makrovasküler komplikasyonlar yaygındır. Serum sialik asit düzeyinin diabetiklerde diabetik olmayanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu çalışmada Tip 2 diabetes mellituslu kişilerde serum sialik asit düzeyleri bakılarak bunun diabetin komplikasyonları ile ilişkisini araştırmayı amaçladık. Tip 2 diabetli 40 hasta ve kontrol grubu olarak seçilen 20 sağlıklı kişi çalışmaya alındı. Hastaların 5 i normoalbüminürik, 9 u mikroalbüminürik, 26 sı ise makroalbüminürikti. Ortalama serum sialik asit düzeyleri kontrol grubunda 67.37±2.34 mg/dl, normoalbüminürik grupta 64.88±9.72 mg/dl, mikroalbüminürik grupta 80.49±4.94 mg/dl ve makroalbüminürik grupta 94.11±3.46 mg/dl bulundu. Serum sialik asit düzeyleri ile hasta yaşı ve albümin atılım hızı arasında pozitif, HDL kolesterol düzeyleri arasında negatif bir korelasyon saptandı. Ortalama serum sialik asit düzeyleri koroner arter hastalığı olanlarda (n=29) 93.37±3.17 mg/dl, koroner arter hastalığı olmayanlarda ise (n=11) 71.65±5.76 mg/dl bulundu (p<0.01). Sonuç olarak serum sialik asit düzeyinin Tip 2 diabetli hastalarda ve özellikle koroner arter hastalığı olan diabetiklerde artmış olduğunu, bu artışın albüminüri düzeyindeki artış ile paralel olduğunu bulduk. Anahtar Kelimeler: Serum sialik asit düzeyi, Tip 2 diabet, mikroalbüminüri SUMMARY Serum Sialic Acid Levels and Its Relation with Diabetic Complications of Diabetes Serum sialic acid levels are elevated in atherosclerotic nondiabetic persons. Micro and macrovascular complications are common in the Type 2 diabetes mellitus patients. It has been reported that serum sialic acid levels are higher in the diabetic patients when compared with the nondiabetics. In this study we aimed to investigate the relation between serum sialic acid and diabetic complications in type 2 diabetic patients by studying sialic acid levels in serum. Forty Type 2 diabetic patients and 20 healthy persons taken as control group were included in the study. Of these patients, five of them were normoalbuminuric, nine of them microalbuminuric and 26 of them were macroalbuminuric. Mean serum sialic acid levels were 67.37±2.34 mg/dl in the control group, 64.88±9.72 mg/dl in the normoalbuminuric group, 80.49±4.94 mg/dl in the microalbuminuric group and 94.11±3.46 mg/dl in the macroalbuminuric group. While there was a positive correlation between sialic acid levels with age and albumin excretion rate, a negative correlation was found between serum sialic acid levels and HDL cholesterol levels. Mean serum sialic acid level was 93.37±3.17 mg/dl in the patients having coronary heart disease (n=29) while this level was 71.65±5.76 mg/dl in the patients without coronary heart disease group (n=11) (p<0.01). As a result, we found that serum sialic acid levels are increased in type 2 diabetic patients especially in those having a concomitant coronary heart disease and this increase is parallel to the rise in albuminuria levels. Key Words: Serum sialic acid level, Type 2 diabetes, microalbuminuria 81

Şencan M, Topçu S, Dökmetaş S, İçağasıoğlu S, İbiş M, Duman İ GİRİŞ Tip 2 diabetes mellitus (DM) hastalarda mikro veya makroalbuminüri, artm ş kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile birliktedir (1). Daha önceki çal şmalarda aterosklerotik nondiabetik hastalarda total serum sialik asit düzeyinin artm ş olduğu gösterilmiştir (2,3). Tip 2 DM li hastalarda da serum sialik asit düzeyinin nondiabetiklerden daha yüksek olduğu gösterilmiştir (4). Ayr ca serum total sialik asit düzeyinin hipertansiyon ve retinopatisi olan Tip 2 DM li hastalarda hipertansiyon ve retinopatisi olmayanlara göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir (5). Yine mikro veya makroalbuminürisi olan Tip 2 DM li hastalarda serum sialik asit düzeyinin artm ş olduğu bildirilmiştir (6). Tip 1 DM li hastalarda mikroalbuminüri diabetik nefropati ve kardiyovasküler hastal k gelişiminin iyi bir göstergesidir. Mikroalbuminürisi olan Tip 1 DM li hastalarda serum sialik asit düzeyinin artt ğ gösterilmiştir (7). Bu çal şmada Tip 2 DM li hastalarda serum total sialik asit düzeyinin hasta yaş, diabet süresi, vücut kitle indeksi (VKİ), sistolik ve diastolik kan bas nc, koroner arter hastal ğ (KAH), retinopati, albümin at l m h z, kreatinin, total kolesterol, HDL kolesterol, trigliserid ve HbA1c düzeyleri ile olan ilgisini araşt rmay amaçlad k. immünoturbidimetrik yöntemle ölçüldü (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) (9). Hastalar n serum HbA1c düzeyi (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) immünoturbidimetrik yöntemle ölçüldü (10). Hastalar n serum total kolesterol, HDL kolesterol, trigliserid ve serum kreatinin düzeyleri kolorimetrik yöntemle saptand. Öyküsünde tipik angina pektoris veya miyokard infarktüsü bulunanlar, EKG de geçirilmiş miyokard infarktüsü veya iskemi bulgusu bulunan hastalar koroner arter hastas olarak kabul edildiler (n=29). Göz dibi incelemesinde proliferatif ve nonproliferatif değişiklikleri bulunan hastalar ise retinopatili olarak kabul edildiler (n=33). Çal şmaya al nan Tip 2 DM u bulunan 40 hastan n 7 si erkek 33 ü kad nd. Hastalar n yaş ortalamas 59.08±1.53 y l idi. Kontrol grubu olarak al nan sağl kl 20 kişinin 5 i erkek, 15 i ise kad nd. Kontrol grubunun yaş ortalamas (55.95±1.41 y l) hasta grubundan farkl değildi (p>0.05). Hasta grubunun VKİ ortalamas 25.16±0.61 kg/m 2, kontrol grubunun ise 25.35±0.85 kg/m 2 olup, aradaki fark anlams zd (p>0.05). İstatistiksel değerlendirmelerde Kruskal-Wallis varyans analizi, Mann-Whitney U testi ve korelasyon analizi yöntemi kullan ld. Sonuçlar ortalama±standart hata olarak verildi. HASTALAR ve YÖNTEM Bu çal şma Cumhuriyet Üniversitesi T p Fakültesi Hastanesi, İç Hastal klar Anabilim Dal taraf ndan yat r larak takip edilen Tip 2 diabetli 40 hasta ve kontrol grubu olarak seçilen sağl kl 20 kişi üzerinde yap ld. Diabet d ş nda sistemik bir hastal ğ olanlar ve bakteriyel infeksiyonu bulunanlar çal şma d ş b - rak ld lar. Hasta ve kontrol grubunun boy ve ağ rl klar al narak VKİ (kg/m 2 ) leri hesapland. Hastalar diabet süreleri ve kulland klar ilaçlar yönünden sorguland, sistolik ve diastolik kan bas nçlar ölçüldü, EKG leri çekildi, göz dibi incelemesi yap ld. Serum total sialik asit düzeyi tayini için kontrol grubundan ve hastalardan açl k venöz kan örneği al nd, serumlar ayr ld ve -20 C de sakland. Tüm örnekler tek seferde özel bir laboratuvarda manuel yöntem otoanalizöre adapte edilerek kolorimetrik (enzimatik determinasyon) yöntemle çal ş ld (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) (8). Hastalar n 24 saatlik idrarlar topland, bu idrardan 5 cc al narak santrifüj edildi ve albümin at l m miktar BULGULAR Hastalar günlük albümin at l m h zlar na göre 3 gruba ayr ld lar. Günlük albümin at l m h z 30 mg dan az olanlar normoalbüminürik, 30-299 mg aras nda olanlar mikroalbüminürik ve 300 mg olanlar ise makroalbüminürik olarak kabul edildiler (11). Hastalar n ve kontrol grubunun, klinik ve biyokimyasal değerleri Tablo 1 de toplu olarak verilmiştir. Serum sialik asit düzeyi ortalamas kontrol grubunda 67.37±2.34 mg/dl, hasta grubunda ise 87.39±3.16 mg/dl bulundu. Aradaki fark istatistiksel olarak anlaml idi (p<0.0001). Serum sialik asit düzeyleri kontrol grubu ile normoalbüminürik grup (p>0.05), mikroalbüminürik grupla normoalbuminürik grup (p>0.05) ve mikroalbüminürik grupla makroalbüminürik grup aras nda istatistiksel olarak farkl değildi (p>0.05). Serum sialik asit düzeyleri makroalbüminürik grupta kontrol grubuna göre (p<0.0001), mikroalbüminürik grupta kontrol grubuna göre (p<0.05), makroalbüminürik grupta normoalbüminürik gruba göre (p<0.05) anlaml olarak daha yüksek bulundu. 82

Tablo 1. Tip 2 diabetes mellituslu hastalar ve kontrol grubunun klinik ve biyokimyasal değerleri. Normoalbüminüri Mikroalbüminüri Makroalbüminüri Kontrol n 5 9 26 20 Yaş (yıl) 46.60±2.66 58.22±3.47 61.77±1.61 55.95±1.41 Cinsiyet (E/K) 4/1 7/2 22/4 5/15 VKİ (kg/m 2 ) 26.05±1.81 25.12±0.93 25.01±0.83 25.35±0.85 Diabet süresi (yıl) 3.40±1.03 7.22±1.62 13.54±1.33, - HbA1c (%) 9.90±2.24 11.09±1.42 9.61±0.63 - SKB (mmhg) 110±4.47 125.56±8.01 125±3.97 115±2.76 DKB (mmhg) 68±3.74 77.22±4.01 73.46±2.00 69±1.76 STSA (mg/dl) 64.88±9.72 80.49±4.94 * 94.113.46, 67.37±2.34 *, AAH (mg/gün) 24.0±01.38 147.11±29.66 415.81±20.66 - Serum kreatinin (mg/dl) 0.90±0.10 0.94±0.09 1.58±0.17 - Total kolesterol (mg/dl) 177.00±37.03 215.67±20.10 189.23±9.94 - HDL kolesterol (mg/dl) 41.20±7.02 35.67±4.13 36.35±2.20 - Trigliserid (mg/dl) 199.0±43.86 263.67±46.76 155.12±18.17 - KAH (+/-) 1/4 2/7 26/0 - Retinopati (+/-) 2/3 5/4 26/0 - SKB: Sistolik kan basıncı, DKB: Diastolik kan basıncı, STSA: Serum total sialik asit, AAH: Albümin atılım hızı, p<0.01, p<0.05, karşılaştırmalar normo, mikro ve makroalbüminürik grupların arasında * p<0.05, p<0.0001, karşılaştırmalar kontrol grubuna göre Makroalbüminürik 26 hastan n tümünde KAH ve retinopati saptand. KAH ve retinopatisi olan ve olmayan hastalar n makro, mikro ve normoalbüminürik gruplara göre dağ l m ve sialik asit düzeyleri Tablo 2 de verilmiştir. KAH olan grubun sialik asit düzeyleri KAH olmayan gruba göre anlaml olarak daha yüksek iken (p<0.01), retinopatisi olan ve olmayan gruplar aras nda sialik asit düzeyleri aç s ndan istatistiksel olarak anlaml fark yoktu (p>0.05). Albümin at l m h z na göre gruplar aras nda VKİ, sistolik kan bas nc, diastolik kan bas nc, HbA1c düzeyi, total kolesterol düzeyi ve HDL kolesterol düzeyi ortalamalar yönünden istatistiksel olarak anlaml bir fark bulunamad (p>0.05). Serum kreatinin düzeyleri ortalamas, makroalbuminürik grupta normoalbüminürik ve mikroalbüminürik gruba göre daha yüksek bulundu (p<0.05). Trigliserid düzeyleri ortalamas mikroalbüminürik grupta makroalbüminürik gruba göre anlaml olarak yüksek bulundu (p<0.05). Diabet süresi makroalbüminüriklerde normoalbüminüriklere (p<0.01) ve mikroalbüminüriklere (p<0.05) göre yüksek bulundu. Serum sialik asit düzeyi ile klinik ve biyokimyasal değişkenler aras ndaki korelasyon Tablo 3 de verilmiştir. Serum sialik asit düzeyinin sadece hasta yaş (r=0.31, p<0.05) ve albümin at l m h z (r=0.54, p<0.0001) ile pozitif, HDL kolesterol ile negatif (r=0.39, p<0.05) anlaml bir korelasyon gösterdiği saptanm şt r. TARTIŞMA Makro veya mikroalbüminürisi bulunan Tip 2 DM li hastalarda serum sialik asit düzeylerinin artm ş olduğu bildirilmiştir (6,12-15). Biz de bu çal şmada Tip 2 DM li hastalarda albüminüri ve diabetin diğer komplikasyonlar ile serum total sialik asit düzeyleri aras ndaki ilişkiyi araşt rd k. Çal şmam zda diabetli hastalarda serum total sialik asit düzeyinin sağl kl kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu bulundu. Diabetik hastalarda albümin at l m h z artt kça serum total sialik asit düzeyi de art ş göstermektedir. Makroalbüminürik grubun serum sialik asit düzeyleri hem normoalbüminürik hem de mikroalbüminürik grubun sialik asit düzeylerine göre daha yüksek idi, ancak bu yükseklik mikroalbüminürik gruba göre istatistiksel olarak anlams z idi. Yap lan çal şmalarda diabetik hastalarda üriner albümin at l m h z artt kça serum sialik asit düzeylerinin de progressiv olarak yükseldiği bildirilmiştir (4,6). 83

Şencan M, Topçu S, Dökmetaş S, İçağasıoğlu S, İbiş M, Duman İ Tablo 2. KAH ve retinopatisi olan ve olmayan hastalar n makro, mikro ve normoalbüminürik gruplara göre dağ l m ve sialik asit düzeyleri Normoalbüminüri Mikroalbüminüri Makroalbüminüri Toplam n STSA (mg/dl) n STSA (mg/dl) n STSA (mg/dl) n STSA (mg/dl) KAH (+) 1 96.80 2 104.95±16.15 26 94.11±3.46 29 93.37±3.17* KAH (-) 4 56.90±7.17 7 80.07±6.30 0-11 71.65±5.76* Retinopati (+) 2 48.30±5.50 5 79.40±8.48 26 94.11±3.46 33 89.11±3.61 Retinopati (-) 3 75.93±12.34 4 81.85±5.06 0-7 79.31±5.52 * p<0.01, KAH: Koroner arter hastalığı, STSA: Serum total sialik asit Tablo 3. Serum total sialik asit düzeyi ile klinik ve biyokimyasal değişkenler aras ndaki korelasyon. Korelasyon katsayısı p değeri Yaş 0.31 <0.05 Diabet süresi 0.24 >0.05 VKİ 0.12 >0.05 Albümin atılım hızı 0.54 <0.0001 SKB 0.04 >0.05 DKB 0.09 >0.05 HbA1c -0.10 >0.05 Kreatinin 0.01 >0.05 Total kolesterol -0.13 >0.05 HDL kolesterol -0.39 <0.05 Trigliserid -0.25 >0.05 SKB: Sistolik kan basıncı, DKB: Diastolik kan basıncı Bu çal şmada hasta say s n n az olmas gruplar aras fark n istatistiksel olarak anlams z ç kmas n n nedeni olabilir. Diğer taraftan korelasyon araşt rmam zda total serum sialik asit düzeyi ile üriner albümin at l m h z aras nda ileri derecede anlaml pozitif korelasyon olduğu bulundu. Serum sialik asit düzeyinin nefropatili ve nefropatisiz Tip 2 DM li hastalarda art ş n n mekanizmas tam olarak bilinmemektedir. Ancak sentez art ş ve/veya katabolizma azalmas buna neden olabilir. Sialik asit serum ve dokularda hormon ve enzimlerde bulunan glikoprotein ve glikolipidlerin terminal parças d r (7). İnsanlarda sialik asitin büyük bir bölümü orosomukoid, 1-antitripsin, haptoglobin, fibrinojen gibi akut faz reaktanlar n n yap s nda yer al r (2). Crook ve ark. (16) plazma sialik asit düzeyinin fibrinojen düzeyine bağl olarak artt ğ n ileri sürmüşlerdir. Çal şmam zda VKİ, diabet süresi, sistolik kan bas nc, diastolik kan bas nc, HbA1c, kreatinin, total kolesterol ve trigliserid düzeyleri ile serum total sialik asit düzeyleri aras nda bir korelasyon bulunamam şt r. Serum total sialik asit düzeyleri ile serum HDL kolesterol düzeyleri aras nda negatif korelasyon bulunmuştur. Chen ve ark. (6) yapt klar bir çal şmada serum total sialik asit düzeyi ile serum kolesterol, VKİ ve albümin at l m h z aras nda pozitif korelasyon, HDL kolesterol ile negatif korelasyon bulmuşlard r. Sardohan ve ark. (17) ise yapt klar bir çal şmada yaş, VKİ, diabet süresi, HbA1c, sistolik kan bas nc, diastolik kan bas nc, serum kolesterol ve trigliserid aras nda korelasyon bulamam şlard r. Sadece serum kreatinini ile pozitif korelasyon saptanm şt r. Deckert ve ark. (18) Tip 1 diabetli hastalarda yapm ş olduklar çal şmada albüminürinin aterosklerotik kalp hastal ğ için bir gösterge olduğunu bildirmişlerdir. Bizim çal şmam zda da makroalbüminürisi bulunan 26 hastan n tamam nda, mikroalbüminürisi bulunan dokuz hastan n ikisinde KAH saptand. Diabetik KAH larda serum total sialik asit düzeyleri literatürle uyumlu olarak KAH bulunmayanlardan anlaml olarak yüksek bulundu (2,3,6). Serum sialik asit düzeyindeki art ş n da aterosklerotik proçesin bir göstergesi olduğu bildirilmiştir (2). Deckert ve ark. (19) albüminüri ile ilerleyici sialik asit art ş n n yayg n vasküler hasar gösterebileceğini bildirmişlerdir. Retinopatisi bulunan ve bulunmayan diabetik hastalar n serum total sialik asit düzeyleri aras nda anlaml fark saptanmad. Bu bulgumuz baz çal şmalarla (16, 20) uyumlu iken Crook ve ark. n n (5) çal şmas ile uyumsuz idi. Sonuç olarak serum total sialik asit düzeyinin Tip 2 DM li hastalarda ve özellikle KAH olan diabetiklerde artm ş olduğunu, bu düzey art ş n n albüminüri düzeyindeki art ş ile paralel olduğunu bulduk. Nondiabetik kişilerde gösterildiği gibi serum sialik asit düzeyinin diabetik hastalarda da KAH için bir gösterge olup olmad ğ konusunda daha geniş hasta gruplar ile çal şmalar yap lmas gerektiği kan s nday z. 84

KAYNAKLAR 1. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. Prevalence of micro and macroalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and large vessel disease in European type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1991; 34: 655-661. 2. Lindberg G, Eklund GA, Gullberg B, Rastam L. Serum sialic acid concentration and cardiovascular mortality. Br Med J 1991; 302: 143-146. 3. Lindberg G, Rastam L, Gullberg B, Eklund GA. Serum sialic acid concentration predicts both coronary heart disease and stroke mortality: multivariate analysis including 54.385 men and women during 20.5 years follow-up. Int J Epidemiol 1992; 21: 253-257. 4. Crook MA, Tutt P, Simpson H, Pickup JC. Serum sialic acid and acute phase proteins in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Chim Acta 1993; 219: 131-138. 5. Crook MA, Tutt P, Pickup JC. Elevated serum sialic acid concentration in NIDDM and its relationship to blood pressure and retinopathy. Diabetes Care 1993; 16: 57-60. 6. Chen JW, Gall MA, Yokoyama H, et al. Raised serum sialic acid concentration in NIDDM patients with and without diabetic nephropathy. Diabetes Care 1996; 19: 130-134. 7. Yokoyama H, Jensen JS, Myrup B, et al. Raised serum sialic acid cocentration precedes onset of microalbuminuria in IDDM. A 10-year follow-up study. Diabetes Care 1996; 19: 435-440. 8. Simpson H, Chusney GD, Crook MA, Pickup JC. Serum sialic acid enzymatic assay based on microtitre plates: application for measuring capillary serum sialic acid concentration. Br J Biomed Sci 1993; 50: 164-167. 9. Multicenter study of Tina-quant-albumin and -Nacetylglucosaminidase (-NAG) in the urine. Workshop, Munich, 29-30 November 1990. Wien Klin Wochenschr Suppl 1991; 189: 1-66. 10. Karl J. Development and standardization of a New Immunoturbidimetric HbA1c Assay. Klin Lab 1993; 39: 991-996. 11. Mogensen CE, Chachati A, Christensen CK, et al. Microalbuminuria: an early marker of renal involvement in diabetes. Uremia Invest 1985; 9: 85-95. 12. Özmen B, Y lmaz C, Özmen D, et al. Diabetik ve senil kataraktl larda lens ve serum total sialik asit düzeyleri değişiklikleri. Türk Diabet Y ll ğ 1991-1992: 362-366. 13. Kökoğlu E, Hatemi H, Sönmez H, Eyice T. Diabetes mellitusta total, serbest ve bağl sialik asit düzeyleri. Endokrinoloji Y ll ğ 1985-1986: 94-103. 14. Çolpan L, Ayd n M, Güven Ş, Ayd n İ. Diabetli hastalarda serum sialik asit ve glikozile proteinlerin karş laşt r lmas. Ulusal Endokrinoloji Dergisi 1996; 6: 217-223. 15. Beyhan Z, Azal Ö, Özata M, et al. Diabetes mellituslu hastalarda serum sialik asit düzeylerinin HbA1c ve fruktozamin düzeyleri ile karş laşt r lmas. GATA Bülteni 1991; 33: 67-77. 16. Crook MA, Couchman S, Tutt P. Plasma fibrinogen and its relationship to plasma sialic acid in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Blood Coagul Fibrinolysis 1996; 7: 586-589. 17. Sardohan Ö, Gönen S, Kaya A, Akp nar V, An l M. Serum sialik asit düzeylerinin diabet süresi ve komplikasyonlar. Türk Diabet Y ll ğ 1996-1997; 12: 122-128. 18. Deckert T, Yokoyama H, Mathiesen ER, et al.- Microalbuminuria as predictor of atherosclerotic cardiovascular disease in IDDM. Ugeskr Laeger 1997; 159: 3010-3014. 19. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage: the Steno hypothesis. Diabetologia 1989; 32: 219-226. 20. Rahman MA, Zafar G, Shera AS. Changes in glycosyled proteins in long term complications of diabetes mellitus. Biomed Pharmacother 1990; 44: 229-234. YAZIŞMA ADRESİ: Dr. Mehmet ŞENCAN Cumhuriyet Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal SİVAS 85