T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ AİLE HEKİMLİĞİ KOORDİNATÖRÜ VE 4. DAHİLİYE KLİNİK ŞEFİ Doç. Dr. MUSTAFA YENİGÜN TİP 1 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA GÖRÜLEN TİROİD HASTALIKLARI Dr. TUNA ŞENGÖZ AİLE HEKİMLİĞİ UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2009
TEŞEKKÜR Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesinde ki Aile Hekimliği uzmanlık eğitimim süresince; katkı ve desteklerinden dolayı ve aynı zamanda tez danışmanım değerli koordinatörümüz 4. Dahiliye Klinik Şefi Doç. Dr. Mustafa Yenigün e eğitimime katkılarından dolayı teşekkür ederim. Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yaralandığım değerli hocalarım; 3.Dahiliye Klinik Şefi Doç.Dr. Baki Kumbasar a, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Prof. Dr. Murat Elevli ye, 1.Genel Cerahi Klinik Şef. Muavini Muzaffer Akıncı ya, Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik Şefi Op. Dr. Ahmet Çetin e, Akdeniz Üniversitesi Psikiyatri Bölüm Başkanı Prof. Dr. Taha Karaman a saygı ve şükranlarımı sunarım. Asistanlık eğitimim süresince bilgi tecrübeleri ile her zaman desteklerini gördüğüm tüm şef muavinlerine, baş asistanlara ve uzmanlara teşekkür ederim. Tez çalışmam da yardımlarını esirgemeyen Uz. Dr. Zuhal Aydan Sağlam a, Eğitimim süresince birlikte uyum içinde çalıştığımız asistan arkadaşlarım ve tüm sağlık personeline teşekkür ederim. Asistanlığım sırasında doğan ve hayatıma tarifi imkansız bir mutluluk katan kızıma ve bana daima destek olan değerli eşime ve tüm aileme tüm kalbimle teşekkür ederim. Dr. Tuna Şengöz 2
İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Diabetes Mellitus 2.1.1.1. Tanım 2.1.2. DM Sınıflandırılması ve Tanı 2.1.2.1. DM Sınıflandırılması 2.1.2.2. DM Tanısı 2.1.2.3. Pre-Diyabet Tanısı 2.1.2.3.1. Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) 2.1.3. Pre-Diyabet ve Asemptomatik Hastalarda Testler 2.1.3.1. Yetişkin Pre-Diyabet ve Tip 2 Diyabette Test 2.1.3.2. Çocukluk Çağı Tip 1 Diyabette Tarama 2.1.3.3. Gestasyonel Diyabette Test 2.1.4. Patogenez 2.1.4.2. Tip 2 Diyabetin Patogenezi 2.1.4.3. Tip 1 Diyabet Otoimmün Patogenezi 2.1.5. Klinik 2.1.5.1. Tip 1 DM Klinik Dönemleri ve Semptomları 2.1.6. DM Komplikasyonları 2.1.6.1. Akut Metabolik Komplikasyonlar 2.1.6.2. Kronik Komplikasyonlar 2.2. Tiroid Hastalıkları 2.2.1. Tiroid Bezi Anatomi ve Fizyoloji 2.2.2. Tiroid Fonksiyon Testleri 2.2.3. Hipotiroidi 2.2.4. Hipertiroidi 2. GEREÇ VE YÖNTEM 3. BULGULAR 4. TARTIŞMA 5. SONUÇLAR 6. KAYNAKLAR 7 9 9 9 10 10 11 13 14 15 16 17 17 20 20 21 26 26 28 28 29 29 36 38 39 44 53 54 58 60 61 3
KISALTMALAR AKG Açlık kan glukoz düzeyi. 2.saat KG 2. saat kan glukoz düzeyi. OGTT Oral glukoz tolerans testi. IGT Impaired glucose tolerance, bozulmuş glukoz toleransı. IFG Impaired fasting glucose, bozulmuş açlık glukoz. WHO Dünya Sağlık Örgütü. IDF Uluslararası Diyabet Federasyonu. GDM Gestasyonel diabetes mellitus HNF-1α Hepatosit nükleer faktör-1α MODY1-6 Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet formları 1-6 (maturity onset diabetes of the young 1-6) HNF-4α Hepatosit nükleer faktör-4α IPF-1 insülin promotör faktör-1 HNF-1β Hepatosit nükleer faktör-1β NeuroD1 Nörojenik diferansiyasyon 1 DNA Dezoksiribonükleik asit DIDMOAD Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık (deafness) ile seyreden sendrom (Wolfram sendromu) HGÜ Hepatik glukoz üretimi APC Antijen sunan hücre TCR T lenfosit yüzeyindeki reseptör NO Nitrik oksit DKA Diyabetik ketoasidoz HHD Hiperozmolar hiperglisemik durum LA Laktik asidoz koması FT4 Serbest T4 FT3 Serbest T3 TSH Tiroid stimülan hormon APUD Amin öncüsü alım ve dekarboksilasyonu TRH Tirotropik hormon LH Luteinizan hormon HCG Human koryonik gonadotropin TG Tiroglobülin camp Siklik adenozin mono fosfat ALP Alkalen fosfataz CA Kanser ATD Antitiroid ilaclar RAI Radyoaktif iyot PTU Propyltiourasil) EASD Avrupa Diyabet Çalışma Birliği 4
TABLO Tablo 1 Tablo 2 Tablo 3 Tablo 4 Tablo 5 Tablo 6 Tablo 7 Tablo 8 Tablo 9 Tablo 10 Tablo 11 Tablo 12 Tablo 13 Tablo 14 Tablo 15 Diabetes mellitusun etyolojik sınıflaması Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri OGTT nin yorumlanması Asemptomatik yüksek riskli kişilerde diyabet taranması Asemptomatik yüksek riskli tip 2 DM çocuk ve gençlerde diyabet taranması. ADA ve WHO ya göre GDM tanı kriterleri Tip 1 DM farklı dönemlerinde antikor pozitiflik oranları. Hipotiroidi etiyolojisi Hipotiroidinin sık görülen semptom ve bulguları Hipertiroidinin sık görülen semptom ve bulguları Tip 1 DM hastalarının yaş, FT3, FT4, TSH ortalamaları dağılımı Tip 1 DM hastalarının cinsiyete göre dağılımı Tip 1 DM hastalarının yaşa göre dağılımı Tip 1 DM hastalarının FT4 e göre dağılımı Tip 1 DM hastalarının TSH a göre dağılımı ŞEKİL Şekil 1 Tip 2 DM doğal öyküsü Şekil 2 Tip 1 DM doğal öyküsü Şekil 3 Diabetik retinopatide fundusun görünümü Şekil 4 Diabetik nefropati görünümü 5
ÖZET Çalışmada amaç tip 1 diyabetes mellituslu hastalarında oluşabilecek tiroid hastalıklarının araştırılmasıydı. Diyabetes mellitusun kronik hastalıklar içerisinde ciddi bir yeri vardır. Bu hastalık sırasında oluşabilecek ikincil hastalıklar diyabetin seyrini olumsuz etkilemektedir. Beraberinde sık görülen hastalıkların erken teşhis ve tedavisi, kişinin yaşam kalitesini oldukça artırmaktadır. Seçilen tip 1 diyabetli olguların yaşları 19 ile 52 yaş (ortalama 40,32+ 8,004) arası olup 48 si kadın (% 73,85), 17 si erkek (% 26,15) hasta idi. Hastaların dosyaları retrospektif olarak tarandı. 65 hastadan sadece 1 hastada (% 0,015) hipertiroidi görüldü, 9 hastada (% 13,8) hipotiroidi ve bu hastaların 2 si erkek (% 3,07), 7 si kadın (% 10,7) hastadır, erkek ve kadın hasta gurubunu kendi içinde değerlendirerek ; hipotiroidili erkek yüzdesi % 11,7 (2/17) hipotiroidili kadın yüzdesi % 14,5 (7/48) bulundu, sonuçta kadınlarda daha sıklıkla görüldü. Tip 1 DM hastalarının tiroid antikorlarına (anti TPO ve anti TG) göre değerlendirilmesi; 4 hastada (% 6,1) tiroid antikorları (anti TPO ve anti TG) artmıştı ve kadınlarda erkeklere oranla daha yüksek olarak bulundu Tip 1 diyabetes mellitus hastalarında otoimmun tiroidit hastalıkları riski yüksektir. Bu yüzden tip 1 diyabetes mellitus hastalarında ilk tesbitte ve hastalığın takibi sırasında tiroid fonksiyonlarını açısından ölçümler ciddi bir takiple yapılmalıdır. 6
1. GİRİŞ VE AMAÇ Diyabet; insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan, oluşturduğu komplikasyonlar nedeniyle organlarda hasar yaparak yaşam süresi ve kalitesini etkileyen kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır. Türkiye deki diyabetli oranını anlamaya yönelik yapılan TURDEP çalışması ülkemizde halen %7 oranında aşikar diyabetli, %12 oranında da gizli şeker diye bilinen, diyabet öncesi dönemi gösteren glukoz tolerans bozukluğu ve veya bozulmuş açlık glikozu bulunan birey olduğunu göstermiştir. Bu yaklaşık 15 milyon kişinin diyabet ve risklerine maruz kaldığını, aileleriyle birlikte yaklaşık 20-30 milyon kişinin diyabetle iç içe yaşadığını göstermektedir (1). ABD de astımdan sonra, çocuklarda görülen en yaygın kronik hastalık diabetes mellitustur ve her yıl yeni tanı konulan 13000 hasta ile birlikte 125000 toplam vaka bulunmaktadır. Bu ülkedeki sağlık bütçesinin %15 inin diabetes mellitus ve komplikasyonlarına ayrıldığı bildirilmiştir. Uzun dönem komplikasyonlarının önlenmesi için kan glukoz değerlerinin normale yakın sınırlarda tutulması çok önemlidir. Bu hastalığın optimal düzeyde tedavisinin sağlanması için diabetes mellitus konusunda yetişmiş sağlık ekibinin yanısıra, hastaya ve ailesine de sorumluluk düşmektedir (2-5). Tip 1 DM etiyolojisinde genetik, otoimmün ve çevresel faktörler rol oynamaktadır. Hastalığın ortaya çıkışında viral enfeksiyonlar ve beslenmeye bağlı faktörler, toksinler ve stres gibi çevresel etkilerin de önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Diyabetlilerin anne, baba ve kardeşlerinde diyabet sıklığının diyabetli olmayanlara göre daha yüksek oluşu, biri diyabetli olan tek yumurta ikizlerinden diğerinde % 50 ye yakın olasılıkla hastalık gelişmesi, kalıtımın etkisini kanıtlayan klasik gözlemlerdir. Tip 1 diyabetin ortaya çıkışında 7
ototimmünitenin bir göstergesi yeni tanı konan diyabetlilerin %80-90 ında adacık hücrelerinin bazı yüzey ve sitoplazmik bileşenlerine karşı antikorların görülmesidir. Tip 1 DM otoimmün tiroid hastalığı, çölyaki ve Addison hastalığı gibi diğer otoimmün hastalıklarla birlikte olabilir (2-11). Tip 1 DM her yaşta ortaya çıkabileceği gibi en sık 30 yaş öncesi gelişir. Gelişen teknolojiye bağlı olarak sedanter yaşam ve obezitenin yaygınlaşması, hastalığın tüm dünyada sıklığının giderek artmasına neden olmuştur. 2000 yılında 151 milyon olan dünyadaki diyabetli sayısının 2025 yılında 2 katına çıkarak yaklaşık olarak 300 milyona ulaşacağı öngörülmektedir (12,13). Diabetes mellitusun kronik hastalıklar içerisinde ciddi bir yerinin olması, gerek kişinin kendi sağlığını; özellikle kalıcı sakatlıklar oluşturabilmesi, organ nakillerine kadar gidebilmesi, ani kardiyak kaynaklı ölümler olması, gerekse büyük boyutta ekonomik kayıplara yol açmasından kaynaklanmaktadır. Ekonomik kayıplar hiçte göz ardı edilecek miktarlarda değildir. DM komplikasyonları sonucu gelişebilecek böbrek yetmezliğini düşünecek olursak ve böbrek nakli olan kişilerin % 23 ünün DM kaynaklı olduğu bilindiğinden bunun getirmiş olduğu ciddi ekonomik kayıpta anlaşılmaktadır. Bu DM un bir çok komplikasyonundan sadece birisidir. DM çok ciddi zararlar doğurabilen bir hastalıktır ve erken teşhis hastalığın zararlarını en aza indirebilmek için en önemli faktördür. Bu çalışmada tip 1 DM ve tiroid hastalıkları arasındaki ilişkiler ortaya çıkarılmaya çalışıldı. 8
2. GENEL BİLGİLER 1. DİABETES MELLİTUS 1.1.Tanım Diabetes mellitus kronik hiperglisemi ve karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklarla karakterize bir grup metabolik hastalıktan oluşmaktadır. Bu hastalıklar insulin salınımında, insulinin etkisinde veya her ikisinde bozulmalarla sonuçlanır. Çocukluk ve adolesan döneminin en sık görülen endokrin-metabolik bozukluğu olan diabetes mellitus (DM) tek bir hastalık tablosu olmayıp etyoloji, patogenez ve genetik yönden farklılıklar gösteren hastalıklar gurubudur (1-4). Klinik bulguları klasik olarak poliüri, polifaji, polidipsi ve zayıflama gibi semptomlardır (14). 1997 Amerikan istatistikleri, 20 yaş ve üstü erişkinlerde diyabet prevalansı her iki cinsiyette benzerdir; 15.7 milyon kişi diyabetlidir (%7.8), bu kişilerin 5.4 milyonu diyabet tanısı almamıştır. Amerika'da ölüm nedenleri arasında altıncı sırada çıkan diyabet, 25 yaş üzeri kişilerde tüm ölümlerin %18'ini oluşturmaktadır ve terminal dönem böbrek hastalığı, yeni körlük olguları ve travmatik olmayan bacak amputasyonlarının ana nedenidir. Kardiyovasküler hastalık diyabete bağlı ölümlerin ana nedenidir ve diyabetli kişilerde genel populasyona göre iki-dört kat daha fazla görülür. İnme riski de artmıştır. Orta yaşlı kişilerde yaşam beklentisi 5-10 yıl azaltır. Hem erişkinlerde hem de çocuklarda artmakta olan şişmanlık ve sedanter yaşam tarzı nedeniyle; dünyada diyabet prevalansı epidemik oranlara yaklaşır (15). 1922 de Best ve Banting pankreas ekstresi insülini izole etmesi ve 1926 yılında Frank bugünkü oral antidiyabetiklerin atası Synthalin i bulmasıyla DM tedavisinde çığır açılmıştır (16-17). 9
1.2. DM Sınıflandırması ve Tanı 1.2.1. DM Sınıflandırma Diyabet ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarının tanı ve sınıflamasında son 10 yılda değişiklikler yapılmıştır. Önce 1997 yılında, Amerikan Diyabet Birliği (ADA) yeni tanı ve sınıflama kriterlerini yayınlamış (18) ve hemen ardından 1999 da Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bu kriterleri küçük revizyonlarla kabul etmiştir. Daha sonra 2003 yılında, bozulmuş açlık glukozu (IFG) tanısı için ADA tarafından küçük bir revizyon yapılmıştır. WHO ve Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) tarafından 2006 yılının sonlarında yayınlanan raporda ise 1999 kriterlerinin korunması benimsenmiştir. Buna karşılık, ADA ve Avrupa Diyabet Çalışma Birliği (EASD) 2007 yılında yayınlanan son konsensus raporlarında ise 2003 yılındaki düzenlemenin değiştirilmemesi gerektiğini savunmaktadır. 2003 yılında yapılan revizyondaki tanı kriterlerilerine eklenen IFG (impaired fasting glucose ; bozulmuş açlık glukozu ; diyabet tanı kriterlerine uymayan,ancak normal gruba da dahil edilmeyecek ara grup) dikkate alınarak dört klinik sınıf oluşturuldu (19). 101
Tablo 1: Diabetes mellitusun etyolojik sınıflaması I. Tip 1 diyabet (Genellikle mutlak insülin noksanlığına sebep olan β-hücre yıkımı vardır.) A. İmmun aracılıklı B. İdiyopatik II. Tip 2 diyabet (insülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karakterizedir) III. Diğer spesifik diyabet tipleri A. ß-hücre fonksiyonlarının genetik defekti (monogenik diyabet formları) HNF-1α (MODY3), Glukokinaz (MODY2), HNF-4α (MODY1), IPF-1 (MODY4), HNF-1β (MODY5), NeuroD1 (MODY6), Mitokondriyal DNA, vd. B. İnsülinin etkisindeki genetik defektler Tip A insülin direnci, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall sendr., Lipoatrofik diyabet vd. C. Pankreasın ekzokrin doku hastalıkları Pankreatit, Travma/pankreatektomi, Neoplazi, Kistik fibroz, Hemokromatoz,Fibrokalkulöz pankreatopati, vd. D. Endokrinopatiler Akromegali, Cushing sendr., Glukagonoma, Feokromositoma, Hipertiroidi, Aldosteronoma, Somatostatinoma vd. E. İlaç veya kimyasal ajanlar Vacor, Pentamidin, Nikotinik asit, Glukokortikoidler, Tiroid hormonu, Diazoksid, Tiyazidler, β-adrenerjik agonistler, Dilantin, α-interferon, Atipik anti-psikotikler, Antiviral ilaçlar vd.) G. İmmun aracılıklı nadir diyabet formları Stiffman sendr., Anti insülin reseptör antikorları, vd. H. Diyabetle ilişkili genetik sendromlar (Monogenik diyabet formları) Down sendr., Klinefelter sendr., Turner sendr., Wolfram (DIDMOAD) sendr., Friedreich tipi ataksi, Huntington korea, Laurence-Moon-Biedl sendr., Miyotonik distrofi, Porfiria, Prader-Willi sendr., Alström sendr. vd. IV. Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) (Gebelik sırasında ortaya çıkan ve genellikle doğumla birlikte düzelen diyabet) 1.2.2. DM Tanısı Diyabet hastalarının başvuru şikayeti; diyabetin tipine ve patolojik sürecin evresine bağlıdır. Tip 1 diyabetli hastalar sıklıkla akut hipergliserni semptomlanyla başvururlar; polidipsi, poliuri, kilo kaybı ve daha az sıklıkla polifaji, görme bulanıklığı ve kaşıntı (14). %25'i ilk başvurduğunda diyabetik ketoasidoz (DKA) saptanır. Tip 2 diyabetli hastalar yıllarca (ortalama 4-7 yıl) tanı almadan yaşarlar. Semptomlar tip 1 diyabete göre daha az akut olup, bu daha yaşlı populasyonda letarji ve yorgunlukla birlikte görülebilir. Kronik hiperglisemi; büyümede 111
duraklama, enfeksiyonlara duyarlılık (örn; balanit, vajinit) ve yara iyileşmesinde gecikme ile ilişkili olabilir. Tablo 2 : Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri * Diabetes mellitus Rastgele glukoz (+ diyabet semptomları) 200 AKG (en az 8 saatlik açlığı takiben) 126 OGTT de 2. saat KG 200 Bozulmuş Glukoz Toleransı (IGT) OGTT de 2. saat KG ** 140-199 Bozulmuş Açlık Glukozu (IFG) *** AGK (en az 8 saatlik açlığı takiben) 100-125 (*) Glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile mg/dl olarak ölçülür. (**) WHO ya göre OGTT 75 gr susuz glukoz ile yapılmalıdır. (***) 2006 yılı WHO/IDF Raporunda normal AKG kesim noktasının 110 mg/dl ve IFG 110-125 mg/dl olarak korunması benimsenmiştir. Aşikar hiperglisemi varlığında kriterler farklı günlerde tekrar edilerek doğrulanmalıdır (19). Tablo 2 de diyabetes rnellitusda görülen serum glukoz ölçümlerinden herhangi üçü tanı için kullanılabilir ve bu ölçümler, bir sonraki gün yapılanlardan herhangi üçüyle kuvvetlendirilmelidir. Tanısal açlık plazma glukozu 2 saatlik tokluk glukoz değeri kesim noktası ile uyumludur ve çok az hastanın yanlış tanı almasına ya da tanı alamamasına neden olmaktadır. Bu değerler, mikrovasküler komplikasyon insidansının dramatik olarak arttığı kritik düzeyi tanımlamaktadır. Tanı için 75 g glukoz ile standart oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılması, açlık kan glukoz (AKG) düzeyine göre daha sensitif ve spesifik olmakla birlikte, bu testin aynı kişide günden güne değişikliklerinin yüksek, emek yoğun ve maliyetli olması rutin kullanımını güçleştirmektedir. Diğer taraftan, AKG nin daha kolay uygulanabilmesi ve ucuz olması klinik pratikte kullanımını artırmaktadır. OGTT ile diyabet tanısı aldığı halde, AKG ile diyabet saptanmayan kişilerde glikozillenmiş hemoglobin A1C (HbA1C: A1C) yüksek 121
değildir (<%6). Hastalığın aşikar klinik başlangıcı nedeniyle tip 1 diyabet tanısı için çoğu kez OGTT yapılması gerekmez. Tanı kriterleri venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile yapılan ölçümleri baz almaktadır. Klinikte veya hastaların evde glisemi takibinde kullandıkları tam kan glukoz (KG), kapiller KG ve serum glukoz düzeyleri biraz daha düşüktür. WHO ya göre açlık kapiller tam KG düzeyi venöz plazmadakine eşittir, ancak toklukta kapiller KG düzeyi plazmadakinden yaklaşık olarak %10 daha düşük kabul edilmektedir. 1.2.3. Pre-Diyabet Tanısı WHO ve IDF 2006 yılı raporunda AKG 100-110 mg/dl arasında bulunan kişilerin çok az bir kısmında diyabet olabileceğinden ve bu sınırdaki kişilerde yapılması gerekecek OGTT nin getireceği ek maliyetten hareketle, normal AKG için üst sınırın 110 mg/dl olması gerektiği belirtilmişti ve 1999 yılı IFG tanımının 110-125 mg/dl olarak korunması benimsenmiştir. WHO/IDF raporunda ayrıca IFG/IGT kategorileri için Glukoz Metabolizmasının Ara (Intermedier) Bozuklukları teriminin kullanılması tavsiye edilmektedir. Buna karşılık, ADA ve EASD 2007 yılında yayınlanan son konsensus raporlarında ise 2003 yılındaki revizyona uygun olarak normal AKG üst sınırının 100 mg/dl olmasını ve IFG/IGT kriterlerinin ve bu bozukluklar için kullanılan Prediyabet teriminin değiştirilmemesi gerektiğini savunmaktadır. IFG (impaired fasting glucose; bozulmuş açlık glukozu) ve IGT (impaired glucose tolerance; bozulmuş glukoz toleransı) pre-diyabet olarak adlandırılır. Bu ikisi de hem diyabet hem de kardiyovasküler hastalıklar açısından risk faktörleridir (20). IFG = FPG (fasting plasma glucose ; açlık plazma glukozu) 100 mg/dl (5.6 mmol/l) ile 125 mg/dl (6.9 mmol/l) arası IGT = 2.saat plazma glukozu 140 mg/dl (7.8 mmol/l) ile 199 mg/dl (11.0 mmol/l) arası 131
1.2.3.1. Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) OGTT karbonhidratlara karşı tolerans durumunu belirlemek için kullanılan tanı ve tarama testidir. 1.2.3.1.1. OGTT Endikasyonları Tarama testlerinde normal sınır değerlerinin üzerinde kan glukoz düzeylerinin bulunması Diyabet ve gestasyonel glukoz intoleransının araştırılması amacı ile Ailesinde MODY tipi diyabetik bulunan bebek (doğum tartısı 4 kg üzeri) doğuran kadınlarda Açıklanamayan nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalığı veya periferik damar hastalığı olanlar Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glukozüri saptanan vakalarda bu olaylar geçtikten sonra Sendrom X düşünülen vakalarda Reaktif hipoglisemiye uyan yakınmaları olan kişiler 1.2.3.1.1. OGTT için hazırlık Hasta en az 3 gün öncesinden en az 200 gr/gün karbonhidrat içeren yüksek kalorili diyet uygulamalıdır. Hastanın infeksiyon, diğer ağır hastalıklar, ağır stres, uzun sürmüş inaktivitesi, aşırı fizik aktivitesi bulunmamalıdır. Kortikosteroidler, diüretikler, oral kontraseptifler, difenil hidantoin, psikotrop ajanlar, tiroksin, beta blokerler, nikotinik asid gibi ajanlar testten en az 1 hafta önce kesilmelidir. 141
Malabsorbsiyonlarda, ağır karaciğer ve böbrek yetersizliklerinde, hipopotasemi durumunda, Adisson hastalığı, Cushing sendromu, hipertiroidi, akromegali ve feokromasitoma gibi hastalıkların aktif dönemlerinde test ertelenmelidir. 1.2.3.1.2. OGTT nin yapılması 9-16 saatlik açlık sonrası sabah saat 08. 00 de teste başlanır (açlık periyodunda sadece su içmesine izin verilir) 300 cc suda eritilmiş 75 gr glukoz 5 dakikada içirilmeli (çocuklara 1.75 gr/ kg, en fazla 75 gr) 2 saat boyunca her 30 dakikada bir kan örneği alınmalı ve glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz metodu ile çalışılmalıdır. WHO nun 1985 yılı kriterlerine göre 0.dakika ve 2.saat sonunda kan glukoz düzeyini ölçmek yeterli görülmüşse de bunu yalnızca tarama testi olarak kullanmak ve testi 0, 30, 60, 90, 120. dakika olarak yapmak ve hastada reaktif hipoglisemi düşünülüyorsa test süresini gerektiğinde 5 saate kadar uzatmak gerekmektedir. Test sırasında hastanın fazla efor yapması, bir şeyler yemesi ve su dışında bir şeyler içmesi kesinlikle yasaklanmalıdır. 1.2.3.1.2. Erişkinde OGTT nin yorumlanması Tablo 3 : OGTT nin yorumlanması Kan glukoz düzeyi (mg/dl) NGT (Normal glukoz toleransı) IFG (Bozulmuş açlık glukozu) IGT (Bozulmuş glukoz toleransı) Açlık <100 <100 126> <140 >125 120. dk* <140-140-199 >199 DM *Standart OGTT testi, 75 gr susuz glukoz tüketimi sonrası 151
1.3. Pre-Diyabet ve Asemptomatik Hastalarda Testler Pre-Diyabet olan ve tip2 DM olup asemptomatik olan yetişkin kişilerde eğer BMI 25 kg/m 2 ise ve aşağıdaki tablo 3 de ek risk faktörlerinden biri ve ya daha fazlası varsa kişinin yaşına bakılmaksızın testler yapılmalıdır. Bu risk faktörleri yoksa 45 yaşında tarama başlanabilir. Erken tanı ve tedavi hastalığın komplikasyonlarının ve dislipidemi, hipertansiyon ve obezite gibi eşlik eden komorbiditelerin yükünü azaltacaktır. Tablo 4 : Asemptomatik yüksek riskli kişilerde diyabet taranması (21). 1. 45 yaş ve üzeri herkes diyabet açısından test edilmeli, sonuçlar normal çıkarsa, test 3 yıllık aralarla tekrarlanmalıdır. 2. Aşağıdaki özellikleri olan bireylerde, test daha genç yaşta ve daha sık yapılmalıdır. a. Kilolu (ideal vücut ağırlığının % 20 ve üzerinde veya BMI 25 kg/m 2 ve üzeri) veya BMI (22 24,9) santral obezite. Obesite Tip 2 DM oluşumunun primer risk faktörüdür (22). BMI 25-29,9 kg/m 2 ; kilolu, BMI 30 kg/m 2 ; obez olarak tanımlanıyor. b. Birinci derece yakınında diyabet (ebeveyn veya kardeş) c. Yüksek riskli etnik bir populasyondan gelme (Afrikalı-Amerikalı, Pasifik Adalı, İspanyol) d. 9 lb (4 kg) dan büyük bebek doğurma, açıklanamayan bir perinatal bebek ölümü veya gestasyonel diyabet tanısı e. Hipertansif ( 140/90 mm/hg veya hipertansiyon tedavisi görüyor) f. HDL 35 mg/dl ve altı (0,9 mmol/l) ve/veya trigliserid 250 mg/dl ve üzeri (2,82 mmol/l) g. Bir önceki testinde glukoz toleransında veya açlık glukozunda bozukluk çıkmış olması Eğer test sonucu normal çıkarsa her üç yılda bir tekrarlanmalıdır. Pre- Diyabet ve asemptomatik diyabetteki testler; FPG ve 2.saat OGTT dir (75 gr glukoz yüklenmelidir). 161
1.3.1. Yetişkin Pre-Diyabet ve Tip 2 Diyabette Test Genellikle tip 2 DM ortaya çıkana kadar asemptomatik uzun bir dönem vardır. Göreceli olarak basit testler preklinik hastalığı ortaya çıkarabilir (23). Tip 2 DM hastaların üçte birinden fazlası tanı alamamıştır. Tip 2 DM un sinsi gidişi nedeniyle klinik tanı konulana kadar hastalarda komplikasyon gelişme riski yüksektir. Buna örnek ; yeni tanı alan hastaların % 25 inde retinopati işaretlerine rastlanmıştır. 1.3.2. Çocukluk Çağı Tip 2 Diyabette Test Adolesan çağda tip 2 DM özellikle azınlık nüfusta son on yılda dramatik bir şekilde artmıştır (24), buna rağmen hastalığın izleri genel adolesan populasyonda seyrektir (25). 171
Tablo 5 : Asemptomatik yüksek riskli tip 2 DM çocuk ve gençlerde diyabet taranması. Kriter ; Overweight (BMI > 85 persentil yaş-cinsiyet, kilo-boy > 85th persentil, ya da kilo > 120% (ideal boyun)) Ek olarak aşağıdaki risk faktörlerden en az ikisi: Birinci veya ikinci derece akrabalarda tip 2 diyabet öyküsü Irk; Yerli Amerikalı, Afrikalı Amerikan, Latin, Asya Amerikan, Pasifik Adalılar) İnsülin direnci işareti olanlar veya insülin direnci ile birlikte olan durumlar (akantozis nigrikans, hipertansiyon, dislipidemi, PCOS, düşük kilolu veya küçük doğanlar) Gestasyonel diyabetli anneden doğanlar Başlangıç yaşı 10 yaşında veya pubertede başlangıç Sıklık ; her üç yılda bir Teste; önerilen test FPG (açlık kan şekeri) 1.3.2. Çocukluk Çağı Tip 1 Diyabette Tarama Genellikle Tip 1 DM olguları akut ve gürültülü semptomlarla ortaya çıkar. Tip 1 DM taramasında oto antikor işaretleri (adacık hücre antikoru, insülin otoantikorları, glutamik asit dekarboksilaz, tirozin fosfotaz) ölçülmektedir. İmmün işaretler için belirlenmiş bir kesim noktasının olmaması, testi pozitif çıkan hastalar için uygulanacak tedavi konusunda ortak bir karara varılmamış olması, maliyet etkinlik açısından bu testlerin uygun olmaması gibi pek çok neden hem genel populasyondaki sağlıklı çocukların hem de tip 1 diyabet gelişme riski yüksek çocukların (tip 1 diyabetli hastaların kardeşleri) rutin taramalara tabi tutulmasına engel oluşturmaktadır. 1.3.3. Gestasyonel Diyabette Test 181
Gestasyonel diyabet, hamilelik sırasında gelişen ve doğum sonrası normale dönen glukoz intoleransına verilen addır. Tüm hamileliklerin % 2 ile 5 inde gözlenir, ancak populasyonlar da % 14 ünde komplikasyon gelişir. Bu durum tanınmazsa ya da tedavi edilmeden bırakılırsa, anne ve fetus için çok ciddi sonuçlar ortaya çıkabilir. Gebeliğin 24-28. haftalarında 50 gr glukoz içirilerek tarama testi yapılmalıdır. 50 gr glukoz ile yapılan tarama testinde herhangi bir hazırlık yapılmadan gebeye 50 gr glukoz içirilir ve 1 saat sonra plazma glukoz düzeyi ölçülür. Kan şekeri (venöz plazma) 140 mg/dl ve üzeri ise 100 gr glukoz ile test tekrarlanır (26). 191
ADA kriterleri Tablo 6 : ADA ve WHO ya göre GDM tanı kriterleri * 100 g glukoz ile OGTT (en az 2 patolojik değer tanı koydurur) 75 g glukoz ile OGTT (en az 2 patolojik değer tanı koydurur) WHO kriterleri Açlık 1.saat 2.saat 3.saat 95 180 155 140 95 180 155-75 g glukoz ile OGTT (en az 1 patolojik değer 126-200 - tanı koydurur) (*) Glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile mg/dl olarak ölçülür. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği için 50 g glukozlu ön tarama testi pozitif çıkan gebelerde 100 g glukozlu 3 saatlik OGTT ile kesin tanı konulması benimsenmelidir (27). Gestasyonel diyabet tanısı konulan kişiler, postpartum 6. veya daha ileri haftalarda tekrar sınıflandırmalıdır. Zayıf kişilerin % 25 inde ve obezlerin % 50 sinde 20 yıllık bir dönemde diyabet gelişmektedir. Ek olarak aşağıdaki durumlarda gebelere direkt 100 gr glukoz ile test yapılabilir : Ailesinde diyabet öyküsü olanlar Obez gebeler 30 yaş üstü gebeler Glukozürisi olan yada rastgele ölçülmüş 120 mg/dl üzeri değeri olanlar Daha önce nedeni bilinmeyen düşük, polihidroamniyoz bulunanlar Daha önceki gebelikte 4 kg ın üzerinde çocuk doğuranlar 1.4. Patogenez 202
1.4.2. Tip 2 Diyabetin Patogenezi Bu hastalığın patofizyolojisi dört ana elemanla karakterizedir; insulin direnci, beta hücre işlev kaybı, düzensiz hepatik glukoz üretimi (HGÜ) ve anormal barsak insulin emilimi. Preklinik dönemde, pankreas beta hücreleri, genetik olarak önceden belirlenmiş periferik insülin direncini (kasta ve yağda) daha fazla insülin salgılayıp (hiperinsülinemi) öglisemi sağlayarak telafi etmeye çalışırlar. Bazı hastalar bu dönemde klinik olarak semptomsuzken saptanırlar. Zamanla beta hücreleri insülin direncindeki artışı telafi edemez hale gelir (bozulmuş glukoz toleransı evresi) ve hiperglisemi klinikte kendini diyabet olarak ortaya koymaya başlar. 212
Şekil 1 : Tip 2 DM doğal öyküsü Tip 2 DM un önemli bir özelliği olan insülin direncinin (28). metabolik sendromun altında yatan mekanizma olduğu düşünülmektedir (29). İnsülin direncinden sorumlu olan moleküler mekanizmalar için yapılan tanımlamanın son otuz yılda büyük bir ilgi çekmesi şaşırtıcı değildir. İnsülinin etkisindeki defekt, karaciğer, adipositler ve iskelet kası da dahil olmak üzere pek çok dokuda mevcuttur (30). İnsulinin direnci olan bireylerde, insülin sinyal iletiminin bozulması (31-33) ve glukoz metabolizmasında çok sayıda intrasellüler defekt bulunması (33) nedeniyle, iskelet kasındaki insülin tarafından stimule edilen glikoz kullanımı bozulmaktadır. Karaciğer ve adipositlerdeki insülin sinyali iletiminde de benzer defektler bildirilmiştir (34). 222
1.4.3. Tip 1 Diyabet Otoimmün Patogenezi Çoğu hastalarda, tip 1 diyabet; genetik olarak duyarlı bir kişide bazı çevresel maddelerin (bakteriyel, kimyasal ve diyete bağlı) otoimmün bir tepkiyi tetiklediği otoimmun bir hastalıktır (tip 1 diyabetli hastaları %90-%95'inde HLA-DR3 ve/veya HLA-DR4 bulunurken genel populasyonda bu rakamlar % 50-60' dır). Langerhans adacıklarındaki, baskın olarak hücresel düzeyde gelişen beta hücre yıkımı adacık hücre içeriklerine karşı gelişen çok sayıda otoantikorla ilişkilidir Bazıları beta hücre ölümünden sonra antijen salınımına ikincil olarak gelişebilen bu antikorlar immün hasarın işaretleri olarak görev yaparlar. Otoimmün sürecin, hastalığın klinik olarak belirginleşmesi öncesinde, beta hücrelerinin yıkımı ile rejenerasyonu için rekabet ederek nasıl var olduğu görülmektedir. Organizmanın savunma sistemi kendi beta hücrelerine karşı başlattığı immün saldırı, sağlam beta hücre oranı %20' lere ininceye kadar semptomsuz seyreder. İşlev gören beta hücre sayısı bu oranın altına indiğinde kompansatuar mekanizmalar yetersiz kalır ve Tip 1 diabet semptomları ortaya çıkar (35). Bu sürede, kalan beta hücre kütlesi, (%10 civarı) normal kan glikoz düzeylerini koruyabilmek için yeterli insülinin salgılanmasını sağlayamaz. Tanı konulduktan ve insülin tedavisi başladıktan sonra, kalan beta hücrelerinin işlevi biraz düzelir, böylece eksojen insülin gereksinimi çok alt düzeylere iner (balayı dönemi). Bu süre, genelde, bir-kaç ay sürerse de bazı hastalarda bir yıl kadar sürebilmektedir. Bu süre zarfında hasta çok değişik dozlarda da olsa, eksojen insulin almaya devam etmektedir. Bu sürenin sonunda, beta hücre insulin salgılanması tamamen biter ve hastalar insülin bağımlı hale gelirler ve insülin replasmanı yapılmadığı takdirde DKA gelişir. 232
Şekil 2 : Tip 1 DM doğal öyküsü 1.4.3.1. Genetik Yatkınlık ve İmmunogenetik Patogenez Tip 1 diyabetin ailesel geçiş oranı yüksek bir hastalık olduğu saptanmıştır. Bu oranın yüksekliği Tip 1 diyabette özellikle yüksek risk taşıyan akrabalarda preklinik dönemdeki bireylerin tarama gelişmelerinin hızlanmasında önemli faktör olmuştur. Tip 1 diyabet gelişme riski artıran 14 gen saptanmıştır. Bu genler içinde en önemlisi IDDM 1 dir. IDDM1 geni 6. Kromozomun kısa kolu üzerinde (6p 21) HLA (Human Leucocyte Antijen) bölgesinde bulunan Class II molekülleri ile ilişkilidir. MHC (major histocompatibility) Class II molekülleri spesifik otoimmuniteden sorumludurlar. Makrofaj ya da antijen sunan hücre yüzeyindeki MHC Class II molekülleri antijenik stimulusla hipereksprese olur ve CD4 + T hücre yüzey reseptörü ile birleşerek otoimmun aktivasyonu başlatır. DQB1 grubunda 57B pozisyonunda aspartik asit yerine başka bir aminoasitin (Valin v.b) oluşması, molekül yapısındaki nötrlüğün bozulmasına ve antijen bağlayan alanın aktive olmasına ya da otoimmuniteye yatkın bir zemin oluşmasına neden olur. Yapılan çalışmalar DQB*1 (0302) non Asp 57 gen sıklığı ile farklı ülkelerde Tip 1 diabet sıklığı arasında doğrusal ilişki 242
oldugunu göstermiştir. HLA DQA*1 (0301-0302) ve DQB*1 (0501-0201) gruplarının Tip 1 diyabet açısından yüksek risk taşıdığı ve HLA DQA*1/ DQB*1 gruplarından 0301-0302/0301-0201, 0501-0201/0501-0502, 0301-0302/0401-0402'nin orta derecede risk taşıdığı 0102/0602'nin direnç oluşturduğu gösterilmiştir (36-40). 1.4.3.2. Beta Hücre İmmuntoleransının Bozulmasına Neden Olan Etkenler Beta hücrelerinde immun toleransın bozulmasına ve otoimmunitenin aktivasyonuna neden olan etkenlerin başında virüsler, toksinler ve bazı gıda maddeleri gelir. 1.4.3.2.1. Viruslar Beta hücresini infekte eden virüsler ya direkt lizis yaparak ya da spesifik/nonspesifik otoimmünite yoluyla etkili olurlar. Beta hücre lizisi yapan viruslar içinde en önemlisi ensefalomiyokardit virüsüdür. Otoimmun tetikleyici rolü oynayan Rubella virus, Retrovirüs, Reovirus Tip 1,3, Sitomegalovirus, Kabakulak virüsleri Class I molekülleri ile CDS sitotoksik T lenfosit aktivasyonu ile ya da Class II molekülleri ile CD4 yardımcı T lenfosit aktivasyonu yoluyla spesifik veya nonspesifik otoimmuniteyi başlatabilir. Virusler beta hücrelerini enfekte etmeden otoimmun aktiviteyi başlatabilir. Bu mekanizmaların içinde en önemlisi moleküler benzerliktir. 1.4.3.2.2. Toksinler Bakteriyel bazı toksinler bir süper antijen olarak T hücre reseptörünün VB bölgesi ile antijen sunan hücre yüzeyindeki MHC Class II molekülü arasında bağlanmayı sağlayarak otoimmun destrüksiyonu başlatabilir. Toksinleri içinde streptozotosin (STZ) Alloxan, Vacor (N-3 pyrimetil N nitrophenylurea) örnek olarak gösterilebilir. 252
1.4.3.2.3. Gıda Tip 1 diabetin oluşumunda inek sütünün önemi son yılların güncel konulan arasındadır. Sığır serum albuminine (BSA) karşı oluşan ve ABBOS adı verilen antikorun ve 17 AA'lik bir fraksiyonun beta hücresinin p69 yüzey proteini ile çapraz reaksiyon verdiği ve otoimmun reaksiyon başlattığı gösterilmiştir. Özellikle inek sütünün fazla kullanıldığı ülkelerde (Sicilya, Finlandiya, İsveç, Norveç v.b.) Tip 1 diyabet insidansı yüksektir. Bu nedenle özellikle Tip 1 diyabetiklerin non diyabetik 1. Derece yakınlarına olabildiğince uzun süreli olarak anne sütü verilmesi önerilmektedir. Bazı gıda maddelerinin korunmasında kullanılan nitrosamin türevleri ile benzer maddeleri taşıyan tütsülenmiş balık gibi gıdalar otoimmun diyabeti başlatan faktör rolü oynayabilirler (41-46). 1.4.3.3. Beta Hücrelerine Yönelik Hücre Aktivasyonu Toksin ya da viruslarla doğal yapısı bozulan beta hücreleri salgıladığı sitokinlerle (IFNa) ya da antijenik peptidlerle immün sistem elemanlarını uyarır. İlk basamakta, endotelyal hücre yüzeyinde ve diğer nükleuslu hücre yüzeyinde bulunan HLA Class I molekülleri hipereksprese olur. CD8+ sitotoksik T lenfositleri aktive olur. Ve beta hücrelerine karşı nonspesifik immun aktivasyonu başlatır. Eğer, kişide diyabet açısından yatkınlık genleri varsa, antijenik uyaranla beta hücre yüzeyinde ya da makrofaj yüzeyindeki MHC Class II molekülleri hipereksprese olur ve spesifik otoimmun reaksiyonun başlamasına neden olur. Antijen sunan hücre (APC) yüzeyindeki MHC Class II molekülleri ile T lenfosit yüzeyindeki reseptör (TCR) - CD3 birleşmesi aşamasında adhezyon molekülleri önemli rol oynar. Aktive T lenfositleri IL1ß, TNFα, sitotoksik makrofajlar nitrik oksit (NO), TNF ß (3 ve IFNγ salınımı ile desruktif insulitis başlar (48,53). 262
1.4.3.4. İnsülitis ve Beta Hücre Ölümü Geç faz immun aktif dönem, inflamatuar ve infiltrasyon dönemi ya da insulitis olarak nitelendirilir. Adacıkları önce makrofajlar CD8+ sitotoksik T lenfositleri daha sonra CD4 lenfositleri (TH1), NK (Natural Killer) hücreleri ve B lenfositleri infiltre eder ve destruksiyona uğratır. İnsulitis beta hücre destrüksiyonu ve diyabetin transferi için CD4 ve CD8 lenfositlerle birlikte gereksinim vardır. İnsulitis ve IL1 gibi sitokinlerle nitrik oksit sentetaz (INOS), hücre içinde nitrik oksit (NO) yapımını hızlandırır. NO, DNA bant kırılmalarına neden olarak hücre ölümüne ve apopitozise neden olur. Otoimmün aktivasyon buna bağlı olarak gelişen beta hücre destrüksiyon hızı etkileyen bir çok başka faktör vardır. Destrüksiyon, hastalığın başlangıç yaşı küçük olanlarda, puberte döneminde, sekonder enfeksiyonlarda ya da kız çocuklarında daha hızlıdır. Destrüksiyon hızı hastalık ne kadar ileri yaşta ortaya çıkarsa o ölçüde yavaşlar. Sağlam beta hücre oranının %20 civarına inmesi ve mutlak insulin yetersizliğinin gelişmesi klinik dönem Tip 1 diyabetin başlamasına neden olur. Bu dönemde halen az da olsa C-Peptid mevcuttur. Birinci yıldan sonra C-Peptid düzeyleri sıfıra yakın bir noktaya gerileyebilir, C-peptidin ileri derecede düşüklüğü gelişince, mutlak insuline gereksinimi nedeniyle eksojen insüline ihtiyaç duyulur (54-58). 1.4.3.5. Beta Hücre Otoantijen ve Otoantikoru Son zamanlarda otoimmun T hücreleri ile reaksiyona giren birçok beta hücre antijeninin ayırıcı tanısı yapılmıştır. Glutamik asit dekarboksilaz GAD65 ve GAD67, insulin 69kDa adacık hücre otoantijeni (ICA69), 38kDa adacık mitokondrial otoantijen (Imogen), henüz tam ayırt edilememiş 38kDa insülin sekretuar granülleri, protein tyrosin fosfataz benzer antijenler (IA2 ve IA2b Phogrin), stress proteinleri (heat shock protein-hsp 65), henüz tam ayırıcı tanısı yapılamayan 17kDa, 50kDa, 120kDa, 155kDa ağırlığında proteinler beta hücre antijeni olarak rol oynayabilirler. Beta hücre antijenleri, otoreaktif T hücreleri 272
immun aktivasyonu başlatmasına neden olan faktör olarak önemli rol oynarlar (59-65). 1.5. Klinik 1.5.1. Tip 1 DM Klinik Dönemleri ve Semptomları 1.5.1.2. Preklinik Dönem Genetik olarak yatkın bireylerde, çevresel faktörlerin B hücrelerine karşı otoimmun aktivasyonu tetiklemesinden, klinik semptomlar ortaya çıkıncaya kadar geçen süre preklinik dönem olarak alınır. Bu dönem asemptomatiktir. Preklinik dönemde tanı kriterleri için en önemli üçlü triad ; 1. genetik risk, 2. humoral otoimmunite belirteçleri ve 3. erken faz insulin salgısı bozukluğudur. Humoral immun belirteçlerinden en önemlisi, beta hücresindeki otoimmun aktivasyon göstergesi olarak kabul edilen sensitive ve spesifitesi en yüksek testlerden birisi, adacık sitoplazmik antikoru (ICA) dir. ICA sensivitesi %83, risk oranı %70, insulin otoantikorunun ise sırasıyla %57 ve %56'dır. GADA veya IA2Ab den ikisinden herhangi birinin varlığı durumunda sensitive %88, risk ise %79'a çıkar. Yeni başlangıç döneminde antikor pozitiflik oranları Tablo 7'de gösterilmiştir. Beta hücrelerine yönelik sirkülasyondaki antikorlar Tip 1 diyabetin henüz asemptomatik olduğu preklinik dönemde saptanabilirler. Preklinik dönemde antikor pozitifliği (özellikle ICA veya GAD65 IA2) kişinin ciddi olarak Tip 1 diyabet adayı olduğunu gösterir. ICA'nın 20 IDF ünitesinin üzerinde olması, birden fazla antikor pozitifliği (IAA, GAD65 ve IA2) birinci faz insulin sekresyon bozukluğu Tip 1 için risk oranının %90'ın üzerinde olduğunun bir göstergesidir. 282
Tablo 7 : Tip 1 DM farklı dönemlerinde antikor pozitiflik oranları. Yeni tanı konulmuş Tip 1 1. Akrabalar Kontrol Grubu DM ICA 70-90 3-5 0,2-9 IAA 40-60 1-3 1,9 GAD65 60-90 40 1,5 IA2 58-99 Antisülfatid 88-0 HSP 65 92-27 38kDa 17 - - 1.5.1.2. Erken Klinik Dönem Klinik semptomların, hipergliseminin (açlık plazma glukozu 140 mg/dl) ve immun belirteçlerin ortaya çıkışından başlayarak hücre rezervinin tamamına yakın bölümünün tükenmesine (C peptid düzeylerinin 0,1 ng/ml'nin altına inmesi) kadar geçen klinik süre erken klinik dönem olarak tanımlanır. Tanı için klinik metabolik ve immünopatolojik semptomların varlığı gerekmektedir. Tip 1 diyabetin başlangıcında, en sık görülen major semptomları noktüri, susama, poliuri, zayıflama, yorgunluk, ağız kuruması ve polifajidir. Kramplar, görme azalması, huzursuzluk, sinirlilik, infeksiyon eğilimi, kandidiasis erken klinik dönemin minor semptomlarını oluşturur. Bulantı, kusma, aseton kokusu, şuur bulanıklığı, abdominal ağrı gibi semptomlar ancak ketoasidoz varlığında görülebilir. Erken klinik döneme ait kesin tanı kriterleri; hiperglisemi ve glukozürinin varlığıdır. İdrarda glukoz varlığı tanıyı güçlendirir. Bu dönem de B hücre rezervi azalmıştır. C peptid ve glukagon ile uyarılmış C peptid değerleri normale göre azalmıştır. Fakat tam anlamıyla tükenmemiştir. Tanı için açlık C peptid değeri 0,1 ng/ml'nin üzerinde fakat 0,8 ng/ml'nin altında olmalıdır. 292
1.5.1.3. Klinik Dönem Klinik semptomların tam olarak yerleştiği ve N hücre rezervenin çok düşük (<0.1 ng/ml) olduğu dönemdir. Bu dönemde otoantikor titreleri azalmıştır. Bununla birlikte hiperglisemiye bağlı glukozillenme ürünleri (HbA1C, Fruktozamin) artmıştır. Hastalar mutlak ekzojen insulin gereksinimi gösterirler ve glisemi ayarı güçtür. Bu dönemde ketoasidoz, hipoglisemi gibi akut komplikasyonlara daha sık rastlanır. 5.1.3. İleri Klinik Dönem Endojen C peptid düzeylerinin azaldığı ve kronik Tip 1 diyabetin ileri klinik dönemden itibaren en sık görülen akut komplikasyonları hipoglisemi ve ketoasidozdur. Tip 1 diyabette kronik komplikasyonlar içinde mikroanjiopati komplikasyonları ön plandadır. Çocukluk çağında başlayan Tip 1 diyabette en sık görülen komplikasyon juvenil osteopeni ve gelişme geriliğidir. Diyabet süresi uzadıkça diyabetik nefropati diyabetik retinopati ve juvenil katarak, diyabetik nöropati ve dupuytren kontraktürü komplikasyonları ortaya çıkabilir. Kronik komplikasyon açısından erken tanı büyük önem taşır. Bu nedenle klinik donemde retinopati açısından yıllık gözdibi kontrolü, nefropati açısından mikroalbüminüri ve tansiyon kontrolü, nöropati açısından EMG tetkiki ve düzenli büyüme kontrolü yapılmalıdır (66-67). 1.6. DM Komplikasyonları Diyabetes mellitusun komplikasyonları, akut ve kronik komplikasyonlar olmak üzere sınıflandırılır. 303
1.6.1. Akut metabolik komplikasyonlar: 1) Diyabetik ketoasidoz (DKA) 2) Hiperosmolar hiperglisemik durum (HHD) 3) Laktik asidoz koması 4) Hipoglisemi koması 5) Öglisemik hiperosmolar ketotik koma DKA ve HHD, insülin eksikliği ve ağır hiperglisemi sonucu ortaya çıkan, patogenez ve tedavisi büyük ölçüde benzeyen, iki önemli metabolik bozukluktur. DKA da ön plandaki sorun insülin eksikliği iken HHD de ise dehidratasyondur. Aslında DKA ve HHD, patogenez olarak aynı klinik tablonun iki farklı ucunu oluşturur. Oluşum mekanizması hemen hemen aynıdır. DKA da mutlak insülin eksikliği nedeniyle lipoliz baskılanamaz, ketonemi ve ketonüri olur. Halbuki, HHD de az miktarda insülinin bulunması lipolizi baskılamak için yeterlidir, keton cisimlerinin oluşumu gerçekleşmez. LA, ise daha seyrek görülen, ancak özellikle diyabete eşlik eden diğer ciddi (kardiyak, renal, serebral vb) sağlık sorunları nedeniyle mortalitesi oldukça yüksek olan bir tablodur. Diyabetik aciller içinde hızla müdahale edilmesi gereken ve en fazla hayatı önem taşıyan durum olan hipoglisemi, verilen antidiyabetik (insülin ve OAD) tedavinin mutlak veya göreceli fazlalığının bir sonucu olarak karşımıza çıkar. 1.6.2. Kronik komplikasyonlar I. Makrovasküler komplikasyonlar: a. Serebrovasküler hastalıklar b. Kardiyovasküler hastalıklar c. Periferik damar hastalıkları d. Diyabetik ayak Diyabetli hastalarda KVH en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Tip 2 diyabetlilerde özellikle KAH riski non-diyabetiklere göre 2-4 kat daha yüksektir. Bu hastaların %60-75 i makrovasküler olaylar nedeni ile kaybedilir. Diyabetlide 313
ateroskleroz daha erken yaşlarda ortaya çıkar, multisegmenter tutulumlu ve daha yaygındır. II. Mikrovasküler komplikasyonlar a. Diyabetik nefropati b. Diyabetik retinopati c. Diyabetik nöropati 1.6.2.3. Makrovasküler Komplikasyonlar Diyabetli hastalarda makrovasküler komplikasyonlar daha erken, daha yaygın gelişir ve hızlı bir ilerleme gösterir (68). Makrovasküler komplikasyonların gelişiminde rol oynayan bir takım faktörler vardır (69-71). Bunlar; 1- Diyabete özgü nedenler: - Metabolik kontrol - Hiperinsülinemi - Cinsiyet farkının kalkması - Diyabetik nefropati ve hipertansiyonun etkileri 2- Yaşam tarzı ile ilgili nedenler: - Obesite, aşırı yağlı beslenme, diyetteki doymuş yağ oranının yüksek olması, tuz tüketiminin yüksek olması, sigara ve alkol tüketimi, sedanter yaşam 3- Genetik nedenler: - Kalıtımsal diğer bir metabolik hastalığın eşlik etmesi (Hipertansiyon, hiperürisemi, hiperlipidemi, hipotiroidi v.b) 323
1.6.2.3.1. Serebrovasküler hastalıklar Normal popülasyona göre serebrovasküler hastalıklar diyabetik hastalarda daha sık, daha yaygın ve daha ağır gelişir. Korunmada iyi metabolik kontrol, eşlik eden risk faktörlerinin ortadan kaldırılması önemlidir (72-73). 1.6.2.3.2. Kardiyovasküler hastalıklar Diyabet kardiyovasküler hastalıklar açısından bir risk faktörü olup Tip 2 diyabette koroner kalp hastalıkları en önde gelen mortalite ve morbidite nedenidir. Koroner kalp hastalığı diyabetli kişilerde erken, hızlı ve yaygın olarak gelişir. Diyabetik hastada koroner kalp hastalığı tanısı koymak özellikle diyabet süresi uzamış, otonom nöropatisi gelişmiş hastalarda belirgin EKG bulgusu yok ise zorluk göstermektedir. Sessiz miyokard iskemisi diyabetik hastalarda sanılandan daha sık olup bu yüzden diyabetik hastalarda koroner arter hastalıkları daha sıkı bir şekilde taranmalıdır (74-75) 1.6.2.3.4. Diyabetik ayak Diyabet süresi uzamış hastalarda karşılaşılan önemli sorunlardan biridir. Hospitalizasyonun önemli nedenlerinden biri olup nontravmatik alt ekstremite amputasyonlarının %50 nedenidir. Diyabetli hastalarda normal popülasyona göre amputasyon riski 15-40 kat artmıştır. Diyabetik ayak gelişiminde nörolojik faktörler, vasküler faktörler ve infeksiyon rol oynar. %75 inden ağrı duyusu kaybı, derin duyu kaybı ve ayağın intrensek kaslarını tutan motor bozukluk sorumludur. Ayrıca hem makroanjiyopati hem de mikroanjıyopati ayakta uç kısımlarda beslenmeyi bozar. Buna nöropatik olaylar da eklenince kolaylıkla yara açılır ve kanlanma bozuk olduğu için yara iyileşmesi de geç ve zor olur. Diyabetik hastada infeksiyona karşı azalmış direnç diyabetik ayak infeksiyonlarını kolaylaştırır (76). 333
1.6.2.4. Mikrovasküler Komplikasyonlar 1.6.2.4.1 Diyabetik nefropati İlk defa 1936 yılında Kimmelstiel ve Wilson tarafından tanımlanan diyabetik nefropati diyabetin en ciddi komplikasyonlarından birisidir. Gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle diyalize giren hastaların önemli bir bölümünde etyoloji diyabettir (77). Diyabetik bir hastada üç ile altı ay arasında en az iki kez idrar tahlilinde günlük 300 mg ve üzerinde albüminüri veya günlük 500 mg ve üzerinde proteinüri saptanması ile diyabetik nefropati tanısı konulur. Bu hastalar uygun şekilde tedavi edilmez ve izlenmezlerse proteinüri sıklıkla nefrotik düzeye ilerler ve böbrek fonksiyonları zamanla bozulur. Hipertansiyon sıklıkla bu sendroma eşlik eder (78). Tip 1 DM da diyabet yaşına bağlı olarak %30-40 oranında diyabetik nefropatiye rastlanır. Tip 2 DM da diyabetik nefropati prevalansının %5-10 arasında olduğu bildirilmiştir. Ancak Tip 2 DM un sıklığı gelişmiş ülkelerde Tip 1 DM a göre 10-15 kat fazla olduğundan diyabetik nefropatili hastaların önemli bir bölümünü Tip 2 DM lu hastalar oluşturmaktadır. 343
Şekil 4 : Diabetik nefropatide görünüm Mogensen ve Christensen tarafından Tip 1 DM lu hastalarda böbrek hastalığının ortaya çıkış ve ilerlemesi 5 evrede tanımlanmıştır. Evre 1 (Hiperfiltrasyon dönemi): Tip 1 DM lu hastalarda diyabet tanısı konulduğunda glomerül filtrasyon değeri (GFR) %20-40 ve böbrek plazma akımı (BPA) ise %9-14 oranında artmış olarak bulunur. İdrar protein atılımı GFR ye paralel olarak artmıştır. Ancak mikroalbüminüri düzeyinde değildir (79). GFR 90 ml/dakika/1.73 m2 (vücut yüzey alanı için) ise normal/yüksek GFR ile birlikte böbrek hasarı vardır. Evre 2 (Sessiz dönem): GFR değerlerinde artış devam etmekte, idrarda albüminüri çoğu kez normal sınırlarda bulunmaktadır. Kan basıncı ise çoğu kez normaldir. Konvansiyonel insülin tedavisi ile bu dönem 5-15 yıl sürer. Glomerul bazal 353
membranında kalınlaşma, mezengium hacminde artma izlenir (79). GFR 60-89 ml/dakika/1.73 m2 (vücut yüzey alanı için) ise hafif derecede azalmış GFR ile birlikte böbrek hasarı vardır. Evre 3 (Mikroalbuminüri dönemi): Bu dönem diyabetin başlangıcından 6-15 yıl sonra ortaya çıkar. Bu dönemde GFR yüksek veya normal sınırlara inmiştir. İdrarda albümin miktarı 20-200 mgr/dk (30-300mg/saat) arasındadır. Kan basıncı normal veya artmış saptanabilir (79-80). GFR 30-59 ml/dakika/1.73 m2 (vücut yüzey alanı için) ise orta derecede azalmış GFR ile birlikte böbrek hasarı vardır. Evre 4 (Aşikar nefropati dönemi) Bu dönemde 500mg/gün (>300 mg/gün albuminüri) ve daha fazla proteinüri saptanır. Proteinüri miktarında artma, GFR de geriye dönüşümsüz azalma ortaya çıkar. Çoğu hastada, hipertansiyon saptanır (81). GFR 15-29 ml/dakika/1.73 m2 (vücut yüzey alanı için) ise ileri derecede azalmış GFR ile birlikte böbrek hasarı vardır. Evre 5 (Son dönem böbrek yetmezliği): Aşikar proteinüri geliştikten ortalama 7 yıl sonra hastalarda renal replasman tedavisi gerekli hale gelmektedir. GFR <15 ml/dakika/1.73 m2 (vücut yüzey alanı için) veya diyaliz uygulanıyorsa son dönem böbrek yetersizliği vardır. Sevk ve konsultasyon kriteri ; GFR <30 ml/dakika ise mutlaka nefrolojiye sevk edilmelidir. GFR <60 ml/dakika olduğunda, mümkünse nefroloji konsültasyonu istenmelidir. 363
1.6.2.4.2. Diyabetik retinopati Erişkin yaştaki diyabetli hastalarda en önemli körlük nedenidir. Gelişmiş ülkelerde 20-74 yaş arası çalışan yaş grubunda en önemli körlük nedeni diyabetik retinopatidir. Diyabetik retinopatiye bağlı körlük genellikle; rezorbe olmayan vitreus hemorajisi, fraksiyonel retina dekolmanı veya diyabetik maküler ödem nedeniyle gelişir. Şekil 3 : Diabetik retinopatide fundusun görünümü Diyabetik retinopati prevalansı diyabetin süresi ile doğru orantılı olarak artar. Diyabet süresi 10 yıldan az olanlarda %7, 15 yıldan fazla olanlarda %63 oranında diyabetik retinopati görülmektedir (82). Diyabetik retinopati; retinanın prekapiller arteriyol, kapiller ve venüllerini mikrovasküler tıkanma ve mikrovasküler sızıntı yoluyla etkilemektedir. Diyabetik retinopati; nonproliferatif ve proliferatif olarak sınıflandırılır. Nonproliferatif diyabetik retinopati; hafif, orta ve şiddetli olarak sınıflandırılır. Hafif dereceli 373
NDPR de en az bir adet retinal mikroanevrizma bulunur. Orta dereceli NDPR de mikroanevrizma ve kanama sayısında artış görülür.yumuşak eksüda, venöz değişiklikler ve intraretinal mikrovasküler anormallikler saptanabilir. Şiddetli derecedeki NDPR de yaygın arteriolar tıkanma, yumuşak eksüda kanama ve venöz değişiklik bulunur (83). Proliferatif retinopatide; papilla ve retinada yeni damar oluşumu, vitreus içi kanamalar, fibrovasküler proliferasyon, retina dekolmanı, irisde yeni damar oluşumu saptanabilir. Diyabetik retinopatinin prognoz yönünden en önemli lezyonu makülopatidir. Diyabetik retinopatinin herhangi bir evresinde gelişebilir. Tip 1 DM lu hastalarda %20, insülin kullanan Tip 2 DM lu hastalarda %25, insülin kullanmayan hastalarda %14 oranında gözlenmektedir (84-86). 1.6.2.4.3. Diyabetik nöropati Vücudun herhangi bir sistemini tutabilir. Özellikle alt ekstremiteleri tutan distal simetrik duyusal polinöropati infeksiyon ve iskemi ile birlikte en önemli ayak amputasyonu nedenidir. Diyabetik nöropati diyabetin süresi ile ilişkili, hem periferik hem de otonom sinir sistemini tutan mikroanjiyopatik bir komplikasyondur. Önemli bir morbidite nedenidir. Diyabetik nöropati şu şekilde sınıflandırılır (87). 1.6.2.4.3.1. Klinik Sınıflama 1- Somatik nöropati - Radikülopati - Periferik polinöropati - Mononöropati multipleks - Proksimal nöropati 2- Otonom nöropati - Gastrointestinal nöropati; gastroparezi, noktürnal diyare, konstipasyon, disfaji, reflü, safra kesesi atonisi 383