Hamdi Akan Ankara Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı hamdiakan@gmail.com 23 Ocak 2015 Toplumu iyi temsil ediyor = Hasta sayısı Doğru tasarım ve metodoloji Taraf tutma (Bias) önlenmiş Sağlam istatistik 2 1
A- TANIMLAYICI araştırma B- ANALİTİK araştırma 3 Olgu Sunumları Olgu Serileri Sürveyans (Hasta kayıt sistemleri) 4 2
OLGU SUNUMLARI OLGU SERİLERİ 3
1. İncelenen faktörler kontrol edilemez. 2. Gözlemleri yinelemek olanaksızdır. 3. Sebep- sonuç ilişkisi genellikle saptanamaz. 4. Sebep ten çok ilişki saptanabilir. 4
Analitik Araştırma A. Gözlemsel Kohort Olgu- kontrol Kesitsel B. Müdaheleli (Girişimsel) Klinik araştırmalar Quasi- experimental C. Metodolojik Matematik modeller Kohort Olgu-kontrol Kesitsel Gözlemsel Klinik araştırmalar Quasi-experimental Girişimsel Maruziyet Hastalık Sonuç 5
25/01/15 Kohort Olgu-kontrol Kesitsel Gözlemsel Maruziyet Klinik araştırmalar Quasi-experimental Girişimsel Hastalık Sonuç KOHORT Risk faktörlerini, hastalığın ilerlemesini inceleyen uzunlamasına (longitudinal) çalışmalar Uzun süreli, büyük ve genellikle prospektif çalışmalar Sigara içip, Akciğer kanseri olanlar Sigara içmeyip Akciğer kanseri olanlar 1998 2008 Sigara içenler ve içmeyenler Prof.Dr.Hamdi Akan/ 23 Ocak 2015 Risk = Sigara içmek 6
13 14 7
25/01/15 OLGU-KONTROL Hastalık olanları, olmayan kontroller ile karşılaştırmak, retrospektif ve daha kolay Akciğer kanseri olanlar = Sigara içmek 2008 Akciğer kanseri olmayanlar 16 8
KESİTSEL Belirli bir dönemi gözlemek Kohort Olgu-kontrol Kesitsel Gözlemsel Klinik araştırmalar Quasi-experimental Girişimsel Maruziyet Hastalık Sonuç 9
Müdaheleli (Girişimsel): Quasi- experimental (öncesi- sonrası) Klinik çalışmalar 19 İLAÇ CERRAHİ TIBBİ CİHAZ VE PROTEZ DİYET FİZİK TEDAVİ TANISAL GİRİŞİM EĞİTİM 20 10
QUASI-EXPERIMENTAL Öncesi ve Sonrası çalışmalar Enfeksiyon Hızı Girişim = el yıkama Zaman El yıkama pratiğinde değişme olmadan önce Enfeksiyon hızı El yıkama pratiğinde değişme olduktan sonra Enfeksiyon hızı İncelenen faktörler kontrol altındadır. Çalışmayı yinelemek olanaklıdır. İncelenen faktörler dışındaki etmenler de sabit tutulabilir. Neden-Sonuç ilişkisi saptanabilir. 11
Bir girişimin etkisi ve değerini bir kontrol grubu ile karşılaştıran ve klinik bir olayı ilgilendiren prospektif çalışmalara enir. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL: Fundamentals of Clinical Trials (2nd edition). St. Louis, Mosby 1985. 24 12
A. TEDAVİ PLANLAMASI B. TARAF TUTMAYI ÖNLEME Körleme-Maskeleme Kontrol gruplarının seçimi Randomizasyon 25 Hasta seçiminde yanlılığın önlenmesi RANDOMİZASYON İlaç etkisinin önceden varsayılmasını önleme PLASEBO KULLANIMI İlaç etkisinin önceden varsayılmasını önleme KÖRLEME (MASKELEME) 26 13
A. TEDAVİ PLANLAMASI B. TARAF TUTMAYI ÖNLEME Körleme-Maskeleme Kontrol gruplarının seçimi Randomizasyon 27 Tek kollu çalışma Paralel çalışma Withdrawal (geriçekme) çalışma Çapraz (crossover) çalışma Faktöriyel çalışma Sağkalım çalışması 28 14
Son nokta En kolay olanı. Belirli bir süre için tüm olgular aynı tedaviyi alırlar. 29 Paralel çalışma R* A En sık uygulanan yöntem. Denekler iki ya da daha fazla gruba ayrılır ve tedavi seçeneklerinden sadece birini alırlar. B 30 15
R* Tedaviye cevap vermeyenler İlaç başlanır. Yanıt vermeyenler çalışmadan çıkartılır. Kalanlar 2 gruba ayrılıp paralel çalışma olarak devam eder. 31 Çapraz (crossover) çalışma R A B R* B A Uzun süren hastalıklar için geçerli. Denekler tedavilerin ikisini de belirli bir ara ile alır ve kendi kendilerinin kontrolu olurlar Akut hastalıklarda güç. Uzun ve kalıcı etkili ilaçlarda yapma (carry over effect) 32 16
Tedavi I Doz C Doz D Tedavi II Doz A Doz B AC AC BC BC AD BD Çok karşılaştırması. ilaçlı kombinasyonlarla yapılan çalışmalar. Dört ayrı grup 33 Çalışma, ölüm ya da relaps gibi tanımlanmış bir olaya kadar devam eder mortalite sonlanım noktası morbidite sonlanım noktası morbidite veya mortalite gözlenmeyen hastalar 34 17
KLİNİK ÇALIŞMA TASARIMININ PARÇALARI A. TEDAVİ PLANLAMASI B. TARAF TUTMAYI ÖNLEME Körleme-Maskeleme Kontrol gruplarının seçimi Randomizasyon 35 Kör ya da maskelenmiş çalışma, çalışmaya katılan deneklerin: A. çalışma ilacı alıp almadıklarını B. kontrol grubunda olup olmadıklarını bilmedikleri çalışmadır. 36 18
Açık çalışma (open label) Tek kör (Single- blind) Çift kör (Double- blind) Çift maskeli (Double- dummy) Üçlü kör (Triple- blind) 3. kişi körlemesi (Third party- blind) 37 Çalışmada kullanılan ilaçlar denek, araştırıcı ve değerlendiren tarafından bilinir. 38 19
Genellikle hasta ilaçları bilmez. 39 Çift kör çalışma hem deneğin hem de çalışmacıların hangi hastanın tedavi grubunda, hangi hastanın kontrol grubunda olup olmadığını bilmedikleri çalışmadır. Çalışma ilacı Karşılaştırma ilacı 40 20
Eğer çalışma ilaçları renk ya da başka özellikleri nedeni ile aynı şekilde verilemiyorsa yani tanınma riski varsa çift plasebo ile verilir. + + Çalışma ilacı Karşılaştırma ilacı plasebosu Çalışma ilacı plasebosu Karşılaştırma ilacı 41 Araştırmacı, hasta ve verileri değerlendiren ilaçları bilmez 42 21
KLİNİK ÇALIŞMA TASARIMININ PARÇALARI Tedavi planlaması Körleme Kontrol Tedavi kollarına ayırma yöntemleri 43 Kontrol grubu deneysel gözlemlerin değerlendirildiği/karşılaştırıldığı standarttır. Çoğu klinik çalışmada hastaların bir grubu deneysel ilaç ya da tedavi alırken, kontrol grubu o hastalık için standart tedaviyi ya da plasebo alır. 44 22
Plasebo Tedavisiz kontrol X Doz karşılaştırması 5 mg 10 mg Aktif kontrol A B Tarihi kontrol 5 mg 45 PLASEBO tedavi edici etkisi olmayan, inaktif hap, sıvı veya tozdur. Klinik araştırmalarda deneysel tedaviler genellikle plasebo ile karşılaştırılır. Ancak eğer karşılaştırılabilecek etkin bir tedavi var ise plasebo verilemez. Plasebo verilen hastada, çalışma ilacından beklenen etkinin gözlenmesine PLASEBO ETKİSİ denir. Etkin olmayan bir maddenin etkisiz olması gerekirken olumsuz etki göstermesine NOSEBO ETKİSİ denir 46 23
İki plasebo hapı bir haptan daha etkili Plasebonun rengi önemli, pembe haplar maviden daha etkili (konsantrasyonu toplamada) Plasebonun şekli önemli (Kapsüller haplardan daha etkili sedatif olarak) Plasebonun uygulama şekli önemli (injeksiyon haptan daha etkili) Pahalı plasebo daha etkili Bir pacemaker takmak ama çalıştırmamak kalbe iyi geliyor. Doktorun olumlu görüş vermesi etkiyi arttırmakta Hastaya plasebo alacağını neşeli bir şekilde söylemek etkiyi arttırıyor. Duke University (2008, March 5). You Get What You Pay For? Costly Placebo Works Better Than Cheap One 47 KLİNİK ÇALIŞMA TASARIMININ PARÇALARI Tedavi planlaması Körleme Kontrol Tedavi kollarına ayırma yöntemleri 48 24
Yayınlanan ilk randomize çalışma 1948 de BMJ de Tüberkuloz olgularında streptomisin kullanımı ile ilgili Randomizasyonun amacı bilimsel değil, eldeki streptomisin in çok az olması 49 Yeni ve denenmemiş tedaviler Standart tedavinin nispeten etkisiz olduğu erken faz çalışmaları Gerçekten dramatik yanıt beklenen tedaviler 50 25
Bütün hastalar o hastalıktan ölürken, yeni tedavi sonrası bir kısım hastanın sağ kalması Hastaların çoğu o hastalıktan ölürken, yeni tedavi sonrası hastaların hepsinin sağ kalması 51 FEBRIL NÖTROPENİK HASTALAR ANTİFUNGAL PROFİLAKSİ ALANLAR ANTIFUNGAL PROFİLAKSİ ALMAYANLAR A kolu B kolu A kolu B kolu Çok stratifikasyon = çok sorun Cinsiyet (2), Yaş (4), Hastalık evresi (3) = 24 katman 52 Toplam 240 hasta her katmanda 10 hasta 26
Akut MI tedavisi Mortalite oranları arasında anlamlı fark görülen çalışmalar 60 50 40 30 N=43 20 N=45 10 0 Randomizasyon yok Körleme yok Randomizasyon var N=57 Körleme ve Randomizasyon var Chalmers,et al. N Engl J Med 1983; 309:1358-61 53 Meta- Analiz Sistematik derleme Benzer çalışmalardan istatistiki yöntemlerle veri elde edilmesi Küçük çalışmalardan anlamlı sonuçlar çıkarmaya yarar En çok randomize çalışmalardan yararlanır Araştırmaların analize kabul edilebilme kriterleri önceden belirlenmelidir Bu kriterlere uyan çalışmaların tümü dahil edilmelidir 54 27