Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları The Current Medical Management of Parkinson s Disease

Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları 45 Derleme Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları The Current Medical Management of Parkinson s Disease Sevda ERER, Mehmet ZARİFOĞLU Parkinson Hast. Hareket Boz. Der., 2008;11(1): 45-56 ÖZET Parkinson hastalığı (PH), kronik progressif nörodejeneratif bir hareket bozukluğu hastalığıdır. Hastalığı tamamen önleyici bir tedavi olmamasına rağmen çeşitli ilaç ya da cerrahi yöntemlerle hastalık semptomlarında belirgin düzelmeler sağlanmaktadır. Levodopanın etkinliğinin gösterilmesi ile de hastalığın seyri ve tedavisinde büyük yol katedilmiştir. Levodopa kullanımı en etkili tedavi yöntemi olmakla birlikte hastaların çoğunda, 5 yıldan uzun süreli monoterapi şeklinde kullanım sonrası motor dalgalanmalar ve diskineziler şeklinde yan etkilere neden olmaktadır. Bundan dolayı, Levodopa hastalığın tedavisinde altın standard olmasına rağmen, günümüzde daha farklı tedavi yaklaşımları geliştirilmektedir. Parkinson hastalığı tedavisinde, dopamin agonistleri, katekolamin-o-metil transferaz (KOMT) inhibitörleri, monoaminooksidaz-b (MAO-B) inhibitörleri, amantadin, antikolinerjikler, nöroprotektif ilaçlar ve nörorestoratif cerrahi yöntemler gibi farklı ve etkili metodolojiler kullanılmaktadır. Biz bu sunumda Parkinson hastalığında güncel tedavi yaklaşımlarından bahsetmeyi amaçladık. Anahtar Kelimeler: Parkinson hastalığı, medikal tedavi, dopamin SUMMARY Parkinson's disease is a chronic, progressive,neurodegenerative movement disorder. There is no cure for Parkinson's disease, but a variety of medications provide dramatic relief of the symptoms. The introduction of levodopa transformed our management of this disease. Levodopa is the most effective treatment of Parkinson's disease, but the majority of patients treated with a levodopa monotherapy for more than 5 years develop fluctuations and/or dyskinesias. Although levodopa remains the 'gold standard' in the treatment of the disease, several therapeutic strategies are currently being developed. Other therapies such as, dopamine agonists, catechol-o-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase-b inhibitors, amantadine, anticholinergics and neuroprotective and neurorestorative agents, surgical therapy have differing but beneficial roles in the management of the disease. This article reviews the current management of Parkinson's disease. Key Words: Parkinson s disease, medical therapy, dopamine. Sevda ERER, Mehmet ZARİFOĞLU. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı. Yazışma Adresi (Correspondence Address): Uzm. Dr. Sevda Erer. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Görükle, Bursa 16059. Tel: 224 295 00 00-51711, Faks: 224 442 91 77. E-posta: sevdaerer@gmail.com, sevdaerer@uludag.edu.tr

46 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 11, No 1, 2008 Parkinson hastalığı (PH) tedavisinde devrim 1960 da Hornykiewicz in hastalığın patogenezinde dopamin eksikliğine dikkat çekmesi ve 1967 de Cotzias ın dopamin prekürsörü levodopanın tedavide etkinliğini ortaya koyması ile olmuştur. Bugüne kadar 50 yılı aşkın bir sürede levodopa tedavisi hala altın standart olma özelliğini sürdürmekle birlikte dopaminerjik tedavi merkezli gelişmeler farklı alanlara da kayma eğilimindedir (1,2). Parkinson hastalığında tedavi yaklaşımları şu başlıklarda toplanabilir: Semptomatik tedavi : Semptomların hafifletilmesi, - Farmakolojik yöntemler - a) Spesifik - b) Nonspesifik - Cerrahi yöntemler Nöroprotektif tedavi : Primer : Oluşumunu önleme Sekonder: Hastalığın ilerlemesinin durdurulması Kullanılan ilaçlara bağlı ortaya çıkan komplikasyonların önlenmesidir. Restoratif yaklaşım Parkinson hastalığında semptomlar motor ve nonmotor olarak iki grup oluşturur. Dopamin eksikliğine bağlı semptomlarda tedavi şekli dopamin replasman tedavisi şeklindedir. Ancak motor semptomlara yönelik yeni tedavi seçenekleri içinde non dopaminerjik ilaçlar yeni yaklaşım imkanları sunmaktadır. Motor olmayan semptomların tadavisi ise doğal olarak non dopaminerjik etkili ilaçlarlarla olmaktadır (3-8). SEMPTOMATİK TEDAVİ Levodopa Parkinson un semptomatik tedavisinde Levodopa tedavisi en güvenilen ve etkili olduğuna inanılan ilaç olarak altın standart olma özelliğini korumaktadır. Levodopanın periferde dopamine çevrilmesini önleyen dopa dekarboksilaz inhibitörleri (benserazid, karbidopa) ile kombinasyonuna ek olarak katekol-o-metil transferaz (KOMT) inhibitörünün de eklenmesi levodopanın artan etkinliği yanında, hasta tercihi açısından da önem kazanmıştır (9-13). Levodopanın etkinliği ile ilgili düzey-1 çalışma hemen hemen yoktur. ELLDOPA çalışması 40 haftalık tedavi ve takip sonunda, levodopanın doza bağlı olarak erken dönemde en etkin ilaç olduğunu, hastalığın ilerleme hızını yavaşlatabileceğini, in vitro nörotoksik, in vivo nöroprotektif olduğunu ortaya koymuştur (14,15). Etilevodopa levodopanın etil esteridir. Gastrointestinal sistemde (GİS) dakikalar içinde levodopaya hidrolize olur yani GİS den geçiş zamanı ve t-max ı daha kısadır. Bu özellikleri ile dalgalanması olan hastalarda, levodopanın geç emilmesine bağlı gecikmiş açılma ve açılma olmaması olan hastalarda etkili olduğu RONDO çalışmasında gösterilmiştir (16,17). Levodopanın nazogastrik ya da perkütan gastrostomi yoluyla verilmesi sürekli dopaminerjik stimulasyonu sağlaması açısından önemli fakat uygulamanın pratik olmaması bir dezavantajdır (17, 18). Levodopada sorun, kullanımında zaman içinde motor dalgalanma ve diskinezi gibi tedavi komplikasyonlarının gelişmesidir. Levodopa kullanan hastaların 5 yıl içinde % 50 sinde motor dalgalanma % 35 inde diskinezi gelişir. Motor cevapta dalgalanma ve diskinezilerin mekanizması tam anlaşılamamış olmakla birlikte levodopanın kısa yarılanma ömrü (90-120 dak.) muhtemel sebeplerden biridir (19-24). Levodopanın kontrollu salınımlı preparatlarını araştıran iki çalışmada 5 yıllık sürede standart levodopa ile motor dalgalanma ve diskinezi oranlarında bir fark görülmemiştir. Ancak zaten motor dalgalanması olan hastalarda hızlı salınımlı formdan yavaş salınımlı forma geçmek dalgalanmaları azaltmaktadır (25-27).

Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları 47 Tablo 1: Muhtemel nöroprotektif ajanlar Antioksidanlar - MAO-B inhibitörleri - Serbest radikal koruyucular (Vit C, E) - İyon şelatörler - Dopamin agonistleri Glutamat inhibitörleri - NMDA antagonistleri - AMPA antagonistleri - Glutamat salınım inhibitörleri ve reuptake blokerleri - NO inhibitörleri - STN inhibisyonu Ca kanal blokerleri Proteolitik ajanlar - Isı-şok proteinleri Antiinflamatuvarlar - COX-2 inhibitörleri - Steroidler - Minosiklin Bioenerjetikler - Coenzim Q10 - Kreatin - Riboflavin - Lipoik asit Antiapoptotikler - BCL2 - Siklosporin - Kaspas inhibitörleri - Jun NK inhibitörleri - Dopamin agonistleri Levodopanın invivo ortamda nöronlara toksik etkisi in vitro gösterilememiş hatta subtantia nigrada nörodejenerasyonun yavaşladığı nörogörüntüleme ile (Beta CIT) ileri sürülmüş ama kabul edilebilir yeterli kanıt ortaya konmamıştır (28, 29). Katekolamin-O-metil transferaz (KOMT) inhibitörleri Perferik dopa dekarboksilaz enzim inhibitörlerinin (benserazid, karbidopa) varlığında oral levodopa katabolizmasının ana yolu KOMT enzimi tarafından 3-O- metildopaya dönüşümüdür. Bu enzimin inhibisyonu levodopa etkisinin daha sürekli kalmasını sağlar (30, 31). Selektif KOMT inhibitörlerinden tolkapon bu etkiyi sağlar ama hepatotoksik etkisi güvenli kullanımında zorluğa yol açar. Entakapon ise güvenlik yönünden daha rahat kullanım olanağı sağlamıştır. Entakapon açılma süresini uzatmış motor dalgalanmada ise azalma sağlamıştır (31, 32). Monoaminooksidaz-B (MAO-B) inhibitörleri MAO-B inhibitörleri, muhtemel nöron koruyucu etkileri yanında dopamin yıkımını azaltarak semptomatik etki de sağlarlar (33-35). DATATOP çalışmasında selejilinin erken PH olanlarda orta derecede semptomatik etkisi gösterilmiştir (36). Ek tedavi ile ilgili olarak yapılan çalışmalarda selejilinin etkinliği konusunda yeterli kanıt yoktur. Selejilinin yeni formülü zydis selejilin ile motor dalgalanmalı hastalarda levodopaya ek olarak verilerek yapılan kontrollü çalışmada kapanma süresini kısalttığı gösterilmiştir. Çalışmanın 3 ay gibi kısa süreli olması tartışmalıdır (37). Selejilinin amfetamin metabolitleri psikotik yan etkiden sorumludur. Razajilin yeni MAO-B inhibitörü olarak hem monoterapi hem de ek tedavi olarak kullanıldığında hem erken hem de ileri olgularda açılma süresini uzatmış kapanma süresini kısaltmıştır. LARGO çalışmasında Razajilinin motor dalgalanmalar üzerine entakaponla benzer oranda etkili olduğu gösterilmiştir (38). Dopamin agonistleri Dopamin agonistleri D2 reseptörlerini uyarır. D2 reseptörlerinin stimülasyonu PH motor kardinal semptomlarında düzelme sağlar. D1 reseptörlerinin stimulasyonu deneysel hayvan modellerinde diskinezileri oluşturur. D3 reseptörleri mezolimbik dopaminerjik sistemde mizaç ve davranış düzenleyicisidir (39,40). Pramipeksol tarafından D3 reseptörlerinin seçici stimülasyonu, ilacın antidepresif, anti anhedonik etkisini açıklar (41). Parkinson hastalığında 1950 li yıllarda ilk geliştirilen dopamin agonisti (DA) apomorfinden sonra önemli gelişmeler sağlanmıştır. Erken dönem PH olanlarda DAnin monoterapi olarak kullanımı motor komplikasyon-

48 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 11, No 1, 2008 ları geciktirmektedir, ileri sürülen nöroprotektif etkisi ise tartışmalıdır (40). Postsinaptik dopamin reseptörlerine doğrudan etkisi vardır ve levodopa gibi etki için presinaptik terminalde L-dopamine dönüşümünü gerektirmez. Tüm DAleri D2 reseptörlerine bağlanarak parkinsonyen belirtiler üzerine etki gösterirler. Ek olarak dopaminerjik olmayan reseptörler kadar diğer dopamin reseptörlerine de etkilidirler. Örneğin pribedil alfa-2 reseptörlerine de etkilidir. DAleri ergo türevleri (bromokriptin, pergolid, kabergolin, lizürid) ve ergo olmayan türevleri (pramipeksol, ropinirol, apomorfin, pribedil) olarak iki gruba ayrılır (42). Yeni deneme aşamasında DAlerinden Rotigotin transdermal CDS (constant delivery system) ise yağda eriyen D2 agonisti olup transdermal yolla sürekli olarak uygulanır (43). Yine seçici D2 agonisti olan Sumanirol faz III safhasında olup açılma süresinde anlamlı uzama sağlamıştır(44). Apomorfinin intranazal uygulama formu faz II safhasındadır (45). Erken dönem PH da DAlerinin monoterapi olarak kullanımı pek çok çalışma ile gösterilmiştir. Hastaların % 35 inde 5 yıla kadar DA ile monoterapide kalınabilmekle beraber daha sonra semptomatik etkinin sağlanması için levodopanın eklenmesi gerekmektedir. Levodopaya DA eklenmesi motor dalgalanmaların, diskinezilerin daha geç ve daha sınırlı ortaya çıkması ve daha az dozda levodopa kullanılması yararlarını sağlamaktadır. Yeni DAlerinin etkinlikleriyle ilgili çalışmalar referans olarak bromokriptin ile karşılaştırılarak yapılmaktadır. DAlerinin etkinlikleri birbirine yakın olup minör farklılıklar vardır (32, 40, 46). Dopamin agonistlerinden birinin etkisizliği veya tolere edilemiyen yan etkileri söz konusu ise başka birine hızlı bir şekilde geçilebilir. 100 mg levodopa =10 mg bromokriptin= 6 mg ropinirol= 1mg pergolid= 1-1.5 mg kabergolin= 50 mg pribedil= 1 mg pramipeksol= 1 mg lizürid eşdeğer doz değerleridir (47). Bazı olgularda iki DAni kombine etmek gerekebilir. Yeni DAleri kabergolin, pramipeksol, ropinirolün etkinlikleri ve levodopaya bağlı diskinezi azaltma etkileri ile yan etkileri benzerdir (48). Tüm DAleri bulantı, kusma, dispepsi, baş dönmesi, karın ağrısı, bacakta ödem, hipotansiyon, konfüzyon, hallusinasyon, somnolans veya insomni ve diskinezi gibi yan etkilere sahiptir. Ergo derivesi olanlarda ise vazokonstriktif etkiler, eritromelalji, pulmoner, retroperitoneal veya kardiyak fibrozis yapıcı yan etkiler daha belirgindir. Kardiyak valvülopati özellikle ergo türü DA kullanan hastalarda dikkatli kalp takibi gerektirir. Bu yan etki serotonerjik 5HT-2B reseptörleri üzerinden fibroblast mitogenezi uyarısı ile oluşmaktadır (49). Dopaminerjik tedavide bazı semptomlarda bir iyileşme sağlanamaz. Bunlar: Depresyon, demans Postür ve denge bozuklukları Donmalar Konuşma ve ses problemleri Terleme, postüral hipotansiyon, cinsel, mesane ve bağırsak (kabızlık) disfonksiyonlarıdır. MOTOR KOMPLİKASYONLARIN ÖNLENMESİ Levopaya bağlı olarak oluşan motor komplikasyonlar; motor dalgalanma ve diskinezilerdir. Mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte dopamin reseptörlerinin aralıklı stimülasyonu önemlidir. Ek olarak levodopanın erken kullanımı diskinezi oluşumuna priming fenomeni oluşturarak yardımcı olur (9,12). Erken dönemde DA kullanarak levodopa kullanımının geciktirilmesi diskinezi oluşumunu geciktirmektedir. Diskinezi zaten mevcutsa DAnin tedaviye eklenmesi diskineziyi özellikle arttırmaz. Levodopa motor dalgalanmalarında tedavi seçenekleri dopamin agonistini arttırmak, toplam levodopa dozunu düşürmek, aralıklı

Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları 49 levodopa kullanmak, amantadin eklemek, apomorfin kullanmak, levodopayı jejunal yolla vermek ve tüm medikal uygulamalara cevap yoksa cerrahiye sevk etmektir (50, 51). Anti diskinetik yaklaşımda çoğu laboratuar aşamasında olan non dopaminerjik yeni tedavi seçenekleri aşağıdakileri kapsar: (52-56) Metabotrop glutamat reseptör antagonistleri NMDA ve AMPA antagonistleri (direk yol) Adenozin 2a antagonistleri (indirek yol) Serotonin agonistleri (Sarizotan-5 HT1A agonisti) Opiyat (mü ve k) kannobinoid antagonistleri, histamin H3 agonistleri (direk yolda ko-transmitterler) Adrenerjik alfa-2 antagonistleri (idazoxan) Muskarinik antagonistler Nikotinik agonistler Nöronal senkronizasyon modülatörleri (Levetirasetam) Parkinson hastalığının semptomatik non spesifik tedavisinde özellikle demans varsa kolinesteraz inhibitörlerinin kullanım endikasyonu vardır. EXPRESS çalışması Rivastigmin in Parkinson demansındaki etkinliğini ortaya koymuştur (57). Günboyu uyku hali ve yorgunluk varsa reboksetin ve modafinil etkilidir. Reboksetin bir noradrenalin geri-alım inhibitörü olup aşırı uykuda azalma, affekt ve yorgunlukta düzelme sağlamaktadır. Modafinil ise adrenerjik alfa-1 reseptör agonistidir. Gün boyu yorgunluk ve aşırı uyku halinde ılımlı iyileştirici etki sağlamaktadır ( 58,59). Amantadin Amantadin antiviral bir ajandır, PH daki etkisi tesadüfen bulunmuştur. Birkaç kontrollu çalışmada özellikle antidiskinetik etkisi gösterilmiştir. Ancak bu etkisi ortalama 8 ay sürelidir. Anti diskinetik etkisi antiglutamat etki yoluyladır. Yan etkileri konfüzyon, hallüsinasyon, ayak bileği ödemi ve ciltte livedo retikülaristir (60). Antikolinerjikler Antikolinerjikler PH nın semptomatik tedavisinde ilk kullanılan ve bugün de kullanımı devam eden ilaçlardır. Özellikle tremor üzerine etkilidirler. Yaşlılarda kognitif fonksiyon bozuklukları, psikotik semptomlar, idrar retansiyonu, glokom, kabızlık gibi yan etkiler dikkatli takip edilmelidir (61). Adenozin Reseptör Antagonistleri (İstradefilin) Adenozin reseptör antagonistlerinin (İstradefilin) major hedef nöronları, GABA erjik striyatopallidal orta boy dikensi nöronlarıdır. A2A reseptörleri bazal ganglionlarda, GABA ve asetilkolin salınımı ile kontrol edilen indirek çıktı yolakta lokalizedir. Parkinson hastalığında, adenozin reseptör antagonistlerinin muhtemel etki mekanizmalarının striyatal ve pallidal nöronlarda bulunanan presinaptik A2A reseptörlerdeki GABAerjik sinaptik iletide dual modulatör etkinlik olduğu düşünülmektedir. İstradefilinin, faz 3 çalışmalarda, Parkinson hastalarında, klinik olarak anlamlı kapalı dönemde kısalma, açılma süresinde uzama ve motor komplikasyonlu levodopa tedavisi alan olgularda diskinezilerde belirgin azalma etkisi gösterilmiştir (62-64). Seratonin (5-HT) 1A Agonistleri (Sarizotan) Sarizotan, 5-HT 1A reseptörlerine en yüksek afiniteye sahip olup D3 ve D4 reseptörleri üzerinede etkinliği gösterilmiştir. İleri dönem Parkinson hastalığında, striatal dopaminerjik reseptörlerin intermittan stimulasyonunun, motor disfonksiyonu arttırdığı düşünülmektedir. 5-HT 1A otoreseptörleri serotoninle birlikte dopamin

50 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 11, No 1, 2008 salınımlarını düzenler. Parkinson hastalarında, striyatal serotonerjik nöron ateşleme örneklerindeki inhibisyonun, intrasinaptik dopamin konsantrasyonunu düzenlediği ve motor dalgalanmalarda ve diskinezilerde tedavi edici etkisi olduğu düşünülmektedir. Klinik çalışmalarda da, levodopa tedavili Parkinson hastalarında, 5-HT1A reseptör stimulasyonu, striyatal dopaminerjik fonksiyonu modüle edebilir bu nedenle 5-HT1A agonistlerinin Parkinson hastalığı tedavisinde, levodopaya adjuvan tedavi olabileceği düşünülmektedir (65-67). NÖRON KORUYUCU TEDAVİLER Bugüne kadar ne medikal ne de cerrahi bir tedavinin PH nın ilerleme hızını yavaşlattığı kesin bir şekilde gösterilememiştir (tablo 1). Bununla beraber bazı kontrollu klinik çalışmalarda propargiylamin bileşikleri selejilin ve razajilinin ve mitokondriyal zenginleştirici ilaç koenzim Q10 un kısmen nöroprotektif olabileceğini destekleyen pozitif bulgular ortaya konulmuştur (33, 68). Dopamin agonistleri Dopamin agonistlerinin nöron koruyucu etkisı deneysel ortamda gösterilmekle beraber tartışmalıdır. In vitro ve hayvan modelleri nöroprotektif olabileceklerini göstermektedir. Semptomatik etkileri de olduğundan klinik parametrelerle bu etkiyi ayırdetmek güç olmaktadır. Dopaminerjik nöronların işaretleyicileri ve görüntüleme yöntemleri kullanılarak bu etkiyi ölçmek mümkün olabilir. Bu ilaçların MPTP ve 6- OH-Dopamin benzeri toksinlerden dopaminerjik nöronları korudukları gösterilmiştir (69). Bir diğer tartışmalı konu ise levodopanın potansiyel nörotoksik etkisidir. Bu düşünce DA nin erken dönemde kullanımı ile levodopaya daha geç başlayabilme imkanı sağlamasını destekler. Ropinirol ve pramipeksolun in vivo ortamda iki yıllık kullanım ile de fonksiyonel görüntülemede nöroprotektif etkisi, dopaminerjik terminallerde dejeneratif değişikliklerin levodopa kullananlara göre daha az olduğunu ortaya koymuştur. Bu sonuçta erken dönemde monoterapi olarak DA nin levodopaya tercihi, hastalığın progresyonunu yavaşlatmada bir seçenek olabileceği pratiğine götürebilir. Ancak bu çalışmalarda radyolojik verilerle klinik bulgular arasında bir korelasyonun olmadığı radyolojik gerilemenin daha az motor bozulma anlamına gelmediği bilinmelidir. CALM-PD ve REAL-PET sonuçlarıyla agonistlerin nöroprotektif olduğu henüz tam olarak ispatlanmış değildir (70). Monoaminooksidaz-B (MAO-B) inhibitörleri Sentez edilen pek çok MAO inhibitörleri PH da potansiyel olarak yararlıdır. En potent olanlar irreversibl MAO-B inhibitörleri olan propargylamin deriveleridir. Bunlardan selejilin 10 mg/gün dozda rölatif selektif MAO-B inhibitörüdür ve MAO-A yı etkilemez buda az da olsa semptomatik krizlere neden olma riskini açıklar. Selejilinin Parkinson erken döneminde nöron koruyucu olarak kullanım rasyoneli MAO inhibisyonu yoluyla dopamin metabolizması sonucu oluşan oksidatif stresin yol açtığı hasarı önleme olabilir. DATATOP çalışmasında selejilin ve tokoferolun (Vit E) PH erken döneminde klinik progresyonunun yavaşlatmaya etkisi araştırılmıştır. Bu çalışmanın major sonucu, selejilin tedavisinin levopaya ihtiyacı geciktirdiği şeklindedir. Selejilinin semptomatik etkisi tartışmalı olup bu geciktirici etkisi semptomatik etkiden olmayıp muhtemel nöron koruyucu etkisinden olduğu iddia edilmiştir (34, 35). Razajilin; selektif, irreversibl MAO-B inhibitörüdür. Hücre kültürlerinde ve in vivo modellerde nöroprotektif ve anti apoptotik etki gösterir. Bu etkisini muhtemelen MAO- B inhibisyonundan bağımsız ve antiapoptotik Bcl-2 proteinlerinin indüksiyonu ve ubikuitin-proteozom yolunun aktiflenmesiyle oluşur. TEMPO çalışmasında 1 yıllık süreyle 1-2 mg dozlarda razajilinin hastalığın progresyonunu yavaşlattığı ile ilgili veriler

Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları 51 ortaya konulmuştur. Ayrıca razajilinin erken dönem Parkinson hastalarında semptomatik etkiside gösterilmiştir (71). Vitamin-C ve E Parkinson hastalığında substansiya nigrada artmış lipid peroksidasyonu serbest radikal artışına bu da nöron dejenerasyonuna yol açar. Vitamin C ve E nin serbest radikalleri tutarak lipid peroksidasyonunu azaltma kapasiteleri vardır. Açık bir çalışmada 3000 mg askorbik asit ve 3200 İÜ tokoferol tedavisi ile levodopa veya DA kullanımını 2 yıl süreyle geciktirmiştir. Bu sonuçlar daha sonraki çalışmalarda doğrulanmamıştır. DATATOP çalışmasında 2000 İÜ tokoferol un hastalığın progresyonu ve klinik özürlülüğe etkisi gösterilememiştir (36, 72). Koenzim Q10 Koenzim Q10 elektron transport sisteminin esansiyel bir kofaktörü ve antioksidandır. Bu bileşiğin Parkinson hastalığında kullanımı Parkinson hastalarında mitokondriyal respiratuvar zincirde kompleks 1 de kusurun varlığına dayanır ve elektron transport sistemi aktivitesinde anlamlı artışa yol açar. Çift kör plasebo kontrollu bir çalışmada yüsek doz koenzim Q10 (1200 mg/gün) çalışmanın 16 aylık süre sonunda motor fonksiyonlarda bozulmada başlangıçtan daha iyi olduğu bildirilmiştir (73). Bununla beraber bu sonuç daha geniş katılımlı ve daha uzun süreli çalışmalarla desteklenmelidir. Riluzol Glutamat transmisyon ve sodyum kanal blokörüdür, erken evreli hastada, iki yıl süreyle uygulanmış semptomatik ve profilaktik etkisi gösterilemediğinden çalışma erken sonlandırılmıştır (74). Nörotrofik faktörler Nörotrofik faktörler dopaminerjik nöronların devamlılığı ve gelişimi için umut vaad eden yeni bir yoldur. Parkinson modeli oluşturulmuş hayvanlarda intraserebral olarak glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör (GDNF) verilmesi cesaretlendirici sonuçlar vermiştir (75). İnsanlarda serebral ventriküllere GDNF verildiği zaman hiçbir yarar sağlanamadığı gösterilmiştir (76). Yeni bir çalışmada GDNF nin doğrudan putamene verilmesi motor semptomlarda %39 düzelme ve antiparkinson ilaçlarda %64 azalma sağlamıştır. Ek olarak GDNF nin doğrudan trofik etkisini ve/veya dopaminerjik sonlanmalarda fonksiyonuna işaret eden 18-F tutulumunda artış gösterilmiştir (77). Başka bir çalışmada pompa ile putamene GDNF infüzyonunun 6 aylık sürede plasebodan farklı etkisi olmadığı görülmüş ve tüm çalışmalar durdurulmuştur (78). Nöroproteksiyonla ilgili devam eden ilaç çalışmaları Tablo 1 de özetlenmiştir. Sonuç olarak, PH nın semptomatik medikal ve cerrahi tedavilerle düzelmeler sağlanmasından dolayı, tanıdan sonra ilk yıllarda hastalığı yönetmek kolaydır. Bu tedaviler motor fonksiyonları düzeltir fakat nörodejeneratif sürecin ilerlemesini engelleyememektedir. Zamanla hastaların büyük kısmında oluşan donma, düşmeler, otonom disfonksiyonlar ve demans nigrostriyatal dopaminerjik sistemin ötesinde patolojik sürecin gelişerek devam ettiğini gösterir ve dopaminerjik yerine koyma tedavisine yeterli yanıt alınamaz. Pek çok ilacın laboratuvar çalışmalarında ümit verici sonuçlarına rağmen klinik çalışmalarda nöroprotektif etkileri kesin olarak gösterilememiştir bu nedenle, kesin sonuçlara ulaşmak için gelecekte yapılacak çalışmaların sonuçlarına ihtiyaç vardır.

52 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 11, No 1, 2008 KAYNAKLAR 1) LeWitt PA. Therapy with dopaminergic drugs in Parkinson's disease. In: Koller WC, ed. Handbook of Parkinson's disease. New York, Marcel Dekker, 1992: 469-507. 2) Marsden CD. Parkinson's disease. Lancet 1990; 335: 948-952. 3) LeWitt PA. New drugs for the treatment of Parkinson's disease. Pharmacotherapy. 2000; 20: 26S-32S. 4) Reichmann H, Sommer U, Fuchs G, Hefter H, Mark G, Muller T, Thumler R, Ulm G, Vieregge P. Workshop IV: drug treatment guidelines for the longterm management of Parkinson's disease. Neurol. 2000; 247 Suppl 4: 40-41. 5) Hermanowicz N. Management of Parkinson's disease Strategies, pitfalls, and future directions. Postgrad Med. 2001; 110 (6): 15-8, 21-23, 28. 6) Nomoto M, Iwata S, Kaseda S. Pharmacological treatments of Parkinson's disease. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2001; 117 (2): 111-122. 7) Rascol O. The pharmacological therapeutic management of levodopainduced dyskinesias in patients with Parkinson's disease. J Neurol. 2000; 247 Suppl 2: 51-57. 8) Guttman M, Kish SJ, Furukawa Y. Current concepts in the diagnosis and management of Parkinson's disease. CMAJ. 2003; 168(3): 293-301. 9) Mouradian MM, Juncos JL, Fabbrini G, Chase TN. Motor fluctuations in Parkinson's disease. Ann Neurol. 1989; 25: 633-634. 10) Nutt JG. Levodopa-induced dyskinesia: review, observations, and speculations. Neurology, 1990; 40: 340-345. 11) Nutt JG. On-off phenomenon: Relation to levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ann Neurol, 1987; 22: 235-240. 12) Obeso JA., Grandas F, Vaamonde J, Luquin MR, Artieda J, Lera G, Rodriguez ME, Martinez-Lage JM. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinson's disease. Neurology, 1989;39 (Supp 2): 11-19. 13) Tolosa E., Valldoriola F., Marti MJ. New and emerging strategies for improving levodopa treatment. Neurology, 1994; 44(Supp 6):35-44. 14) Ahlskog JE. Parkinson's disease: is the initial treatment established? Curr Neurol Neurosci Rep. 2003;3 (4): 289-295. 15) Fahn S. A new look at levodopa based on the ELLDOPA study. J Neural Transm Suppl. 2006; (70): 419-426 16) Djaldetti R, Giladi N, Hassin-Baer S, Shabtai H, Melamed E. Pharmacokinetics of etilevodopa compared to levodopa in patients with Parkinson's disease: an open-label, randomized, crossover study. Clin Neuropharmacol. 2003 ; 26(6): 322-326. 17) Sage JI, Trooskin S, Sonsalla PK, Heikkila RE. Experince with continuous enteral levodopa infusions in the treatment of 9 advanced Parkinson's disease. Neurology. 1989; 39(Supp 2): 60-63. 18) Juncos JL, Fabbrini G., Mouradian MM. Serrati C, Kask AM, Chase TN. Cotrolled-release levodopa treatment of motor fluctuations in Parkinson's disease. J.Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987; 50: 194-198. 19) Mouradian MM, Juncos JL, Fabbrini G, Chase TN. Motor fluctuations in Parkinson's disease. Ann Neurol. 1989; 25: 633-634. 20) Nutt JG. Levodopa-induced dyskinesia: review, observations, and speculations. Neurology. 1990; 40: 340-345.

Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları 53 21) Nutt JG. On-off phenomenon: Relation to levodopa pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ann Neurol. 1987; 22:235-240. 22) Obeso JA., Grandas F, Vaamonde J, Luquin MR, Artieda J, Lera G, Rodriguez ME, Martinez-Lage JM. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinson's disease. Neurology. 1989; 39 (Supp 2): 11-19. 23) Lhermitte F, Agid Y, Signoret JL. Onset and end-of-dose levodopa-induced dyskinesias. Arch Neurol. 1978; 35: 261-262. 24) Melamed E. Early-morning dytonia: A late side effect of long-term levodopa therapy in Parkinson's disease. Arch Neurol. 1979; 36: 308-310. 25) Horstink MW, Zijlmans JC, Pasman JW, Berger HJ, Korten JJ, van 't Hof MA. Which risk factors predict the levodopa response in fluctuating Parkinson's disease. Ann Neurol. 1990; 27: 537-543. 26) Juncos JL, Fabbrini G., Mouradian MM. Serrati C, Kask AM, Chase TN.Cotrolled-release levodopa treatment of motor fluctuations in Parkinson's disease. J.Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987; 50: 194-198. 27) Lhermitte F, Agid Y, Signoret JL. Onset and end-of-dose levodopa-induced dyskinesias. Arch Neurol. 1978; 35: 261-262. 28) Innis RB, Marek KL, Sheff K, Zoghbi S, Castronuovo J, Feigin A, Seibyl JP. Effect of treatment with L- dopa/carbidopa or L-selegiline on striatal dopamine transporter SPECT imaging with [123I]beta-CIT. Mov Disord. 1999; 14(3): 436-442. 29) Ito Y, Fujita M, Shimada S, Watanabe Y, Okada T, Kusuoka H, Tohyama M, Nishimura T. Comparison between the decrease of dopamine transporter and that of L-DOPA uptake for detection of early to advanced stage of Parkinson's disease in animal models. Synapse. 1999; 31(3): 178-185. 30) Roberts JW, Cora-Locatelli G, Bravi D, Amantea MA, Mouradian MM, Chase TN. Cathecol-O-methyltranferase inhibitor tolcapone prolongs levodopa/carbidopa action in parkinsonian patients. Neurology. 1994; 44: 2685-288. 31) Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004 18; (4): CD004554. 32) Guay DR. Tolcapone, a selective catechol-o-methyltransferase inhibitor for treatment of Parkinson's disease. Pharmacotherapy. 1999; 19(1): 6-20. 33) Tatton WG. Selegiline can mediate neuronal rescue rather than neuronal protection. Mov. Disord, 1993; (Suppl 1): 20-30. 34) Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med. 1989; 321:1364-1371. 35) Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med. 1993; 328:179-183. 36) Parkinson Study Group. DATATOP. A multicenter controlled trial in early Parkinson's disease. Arch Neurol. 1989; 46:1052-1060. 37) Waters CH, Sethi KD, Hauser RA, Molho E, Bertoni JM; Zydis Selegiline Study Group. Zydis selegiline reduces off time in Parkinson's disease patients with motor fluctuations: a 3-month, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord. 2004;19 (4): 426-432. 38) Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, Oertel W, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; LARGO study group. Rasagiline as

54 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 11, No 1, 2008 an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005; 12-18; 365 (9463): 947-954. 39) Goetz CG. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease. Neurology. 1990; 40(Supp 3): 50-57. 40) Clarke CE, Guttman M. Dopamine agonist monotherapy in Parkinson's disease. Lancet. 2002; 30; 360(9347): 1767-1769. 41) Lemke MR, Brecht HM, Koester J, Reichmann H. Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression, anhedonia and motor functioning in Parkinson's disease. J Neurol Sci. 2006; 25; 248 (1-2): 266-270. 42) Hauser RA, Zesiewicz TA. Advances in the pharmacologic management of early Parkinson disease. Neurologist. 2007; 13(3): 126-132. 43) Watts RL, Jankovic J, Waters C, Rajput A, Boroojerdi B, Rao J. Randomized, blind, controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson disease. Neurology. 2007; 23; 68(4): 272-276. 44) Barone P, Lamb J, Ellis A, Clarke Z. Sumanirole versus placebo or ropinirole for the adjunctive treatment of patients with advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2007 ; 15; (4): 483-489. 45) Ikechukwu Ugwoke M, Sam E, Van Den Mooter G, Verbeke N, Kinget R. Nasal mucoadhesive delivery systems of the anti-parkinsonian drug, apomorphine: influence of drug-loading on in vitro and in vivo release in rabbits. Int J Pharm. 1999. 20; 181(1): 125-138. 46) Reichmann H. Long-term treatment with dopamine agonists in idiopathic Parkinson's disease. J. Neurol. 2000; 247 Suppl 4: 17-19. 47) Kvernmo T, Härtter S, Burger E. A review of the receptor-binding and pharmacokinetic properties of dopamine agonists. Clin Ther. 2006; 28(8): 1065-1078. 48) Inzelberg R, Schechtman E, Nisipeanu P. Cabergoline, pramipexole and ropinirole used as monotherapy in early Parkinson's disease: an evidence-based comparison. Drugs Aging. 2003; 20(11): 847-855. 49) Inzelberg R, Schechtman E, Nisipeanu P. Cabergoline, pramipexole and ropinirole used as monotherapy in early Parkinson's disease: an evidence-based comparison. Drugs Aging. 2003; 20 (11): 847-855. 50) Tanner C. M., Melamed E., Lees A. J. Managing motor fluctuations, dyskinesias, and other adverse effects in Parkinson's disease. Neurology. 1994; 44(Supp 1): 12-16. 51) Van Laar T. Levodopa-induced response fluctuations in patients with Parkinson's disease: strategies for management. CNS Drugs. 2003;17 (7): 475-489. 52) Bibbiani F, Oh JD, Kielaite A, Collins MA, Smith C, Chase TN. Combined blockade of AMPA and NMDA glutamate receptors reduces levodopainduced motor complications in animal models of PD. Exp Neurol. 2005; 196(2): 422-429. 53) Waters C. Other pharmacological treatments for motor complications and dyskinesias. Mov Disord. 2005; 20 Suppl 11: 38-44. 54) Goetz CG, Damier P, Hicking C, Laska E, Müller T, Olanow CW, Rascol O, Russ H. Sarizotan as a treatment for dyskinesias in Parkinson's disease: a double-blind placebo-controlled trial. Mov Disord. 2007; 15; 22(2):179-186. 55) Rascol O, Arnulf I, Peyro-Saint Paul H, Brefel-Courbon C, Vidailhet M, Thalamas C, Bonnet AM, Descombes S,

Parkinson Hastalığında Güncel Medikal Tedavi Yaklaşımları 55 Bejjani B, Fabre N, Montastruc JL, Agid Y. Idazoxan, an alpha-2 antagonist, and L-DOPA-induced dyskinesias in patients with Parkinson's disease. Mov Disord. 2001; 16(4): 708-713. 56) Rascol O. The pharmacological therapeutic management of levodopainduced dyskinesias in patients with Parkinson's disease. J Neurol. 2000; 247 Suppl 2: 51-57. 57) Poewe W, Wolters E, Emre M, Onofrj M, Hsu C, Tekin S, Lane R; EXPRESS Investigators. Long-term benefits of rivastigmine in dementia associated with Parkinson's disease: an active treatment extension study. Mov Disord. 2006 ; 21(4): 456-461. 58) Ondo WG, Fayle R, Atassi F, Jankovic J. Modafinil for daytime somnolence in Parkinson's disease: double blind, placebo controlled parallel trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76(12): 1636-1639. 59) Lemke MR. Reboxetine treatment of depression in Parkinson's J Clin Psychiatry. 2000; 61(11): 872. 60) Crosby N, Deane KH, Clarke CE. Amantadine in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (1): CD003468. 61) Przuntek H. Non-dopaminergic therapy in Parkinson's disease. J Neurol. 2000 ; 247 Suppl 2: 19-24. 62) Jenner P. A2A antagonists as novel nondopaminergic therapy for motor dysfunction in PD. Neurology 2003; 9: 61(11 Suppl 6):32-38. 63) Pinna A, Wardas J, Simola N, Morelli M. New therapies for the treatment of Parkinson's disease: adenosine A2A receptor antagonists. Life Sci. 2005 12; 77(26): 3259-3267. 64) Kase H, Aoyama S, Ichimura M, Ikeda K, Ishii A, Kanda T, Koga K, Koike N, Kurokawa M, Kuwana Y, Mori A, Nakamura J, Nonaka H, Ochi M, Saki M, Shimada J, Shindou T, Shiozaki S, Suzuki F, Takeda M, Yanagawa K, Richardson PJ, Jenner P, Bedard P, Borrelli E, Hauser RA, Chase TN; KW- 6002 US-001 Study Group. Progress in pursuit of therapeutic A2A antagonists: the adenosine A2A receptor selective antagonist KW6002: research and development toward a novel nondopaminergic therapy for Parkinson's disease. Neurology. 2003; 9; 61(11 Suppl 6):S97-100. 65) Goetz CG, Damier P, Hicking C, Laska E, Müller T, Olanow CW, Rascol O, Russ H.The objective of this study is to conduct a dose-finding study of sarizotan in Parkinson's disease (PD) patients with dyskinesia to identify a safe dose and to identify a sensitive dyskinesia rating measure. Sarizotan is a novel compound with full 5-HT(1A) agonist properties and additional high affinity for D(3) and D(4) receptors. Mov Disord. 2007; 15; 22(2): 179-186. 66) Bara-Jimenez W, Bibbiani F, Morris MJ, Dimitrova T, Sherzai A, Mouradian MM, Chase TN. Effects of serotonin 5- HT1A agonist in advanced Parkinson's disease. Mov Disord 2005; 20(8): 932-936. 67) Johnston TH, Brotchie JM. Drugs in development for Parkinson's disease: an update. Curr Opin Investig Drugs. 2006; 7(1): 25-32. 68) Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, Beal MF, Haas R, Plumb S, Juncos JL, Nutt J, Shoulson I, Carter J, Kompoliti K, Perlmutter JS, Reich S, Stern M, Watts RL, Kurlan R, Molho E, Harrison M, Lew M; Parkinson Study Group. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. Arch Neurol. 2002; 59(10): 1541-1550. 69) Le WD, Jankovic J. Are dopamine receptor agonists neuroprotective in

56 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 11, No 1, 2008 Parkinson's disease? Drugs Aging. 2001; 18(6): 389-396. 70) Ahlskog JE. Parkinson's disease: is the initial treatment established? Curr Neurol Neurosci Rep. 2003; 3(4): 289-295. 71) Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol. 2002; 59(12): 1937-1943. 72) Lazzarini M, Salum C, Del Bel EA. Combined treatment of ascorbic acid or alpha-tocopherol with dopamine receptor antagonist or nitric oxide synthase inhibitor potentiates cataleptic effect in mice. Psychopharmacology (Berl). 2005 ; 181(1): 71-79. 73) Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, Beal MF, Haas R, Plumb S, Juncos JL, Nutt J, Shoulson I, Carter J, Kompoliti K, Perlmutter JS, Reich S, Stern M, Watts RL, Kurlan R, Molho E, Harrison M, Lew M; Parkinson Study Group. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. Arch Neurol. 2002; 59(10): 1541-1550. 74) Jankovic J, Hunter C. A double-blind, placebo-controlled and longitudinal study of riluzole in early Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2002 ; 8(4): 271-276. 75) Smith MP, Cass WA. GDNF reduces oxidative stress in a 6-hydroxydopamine model of Parkinson's disease. Neurosci Lett. 2007; 412 (3): 259-263. 76) Nutt JG, Burchiel KJ, Comella CL, Jankovic J, Lang AE, Laws ER, Lozano AM, Penn RD, Simpson RK, Stacy M, Wooten GF. Randomized, double-blind trial of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in PD. Neurology. 2003; 60 (1): 69-73. 77) Gill SS, Patel NK, Hotton GR, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks DJ, Svendsen CN, Heywood P. Direct brain infusion of glial cell linederived neurotrophic factor in Parkinson disease.nat Med. 2003; 9(5): 589-595. 78) Lang AE, Gill S, Patel NK, Lozano A, Nutt JG, Penn R, Brooks DJ, Hotton G, Moro E, Heywood P, Brodsky MA, Burchiel K, Kelly P, Dalvi A, Scott B, Stacy M, Turner D, Wooten VG, Elias WJ, Laws ER, Dhawan V, Stoessl AJ, Matcham J, Coffey RJ, Traub M. Randomized controlled trial of intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor infusion in Parkinson disease. Ann Neurol. 2006; 59 (3): 459-466.