İleri Evre Prostat Kanserinde Hangi Tedavi, Ne Zaman? Prof. Dr. Mehmet Baykara Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı
Prostat kanseri heterojen bir yapıyan sahip olup hormona duyarlı ve duyarsız hücrelerden oluşmaktadır. Prostat kanserinde standart hormon tedavisinin amacı, testesteron düzeyini medikal yada cerrahi olarak kastrasyon düzeyinde tutmak ve hastanın yaşam kalitesini iyileştirmektir.
Hormon Tedavi Yöntemleri Androjen Deprivasyonu Cerrahi Kastrasyon Medikal Kastrasyon Androjen Blokajı Antiandrojen Monoterapi Minimal Androjen Blokajı AA+5-ARİ Maksimal Androjen Blokajı Aralıklı Hormon Tedavisi Sekonder Hormon Tedavisi
Cerrahi Kastrasyon Bilateral orşiektomi En ucuz kastrasyon yöntemi Dezavantajları: Geri dönüşümsüz kastrasyon Psikolojik etki
Medikal Kastrasyon LHRH Agonistleri Uygulamayı izleyen 2-3 gün içerisinde başlayan ve yaklaşık 1 hafta süren testesteron artışına neden olur. (Alevlenme Fenomeni) Yüksek volümlü veya semptomatik kemik metastazı olan olgularda alevlenme fenomeni, spinal kord kompresyonu ve akut üriner retansiyonuna neden olabilir. Bu olgularda 2 haftalık eş zamanlı antiandrojen tedavisi verilmelidir. 2-4 hafta içinde testesteron seviyesi kastrasyon düzeyine düşer (20 ng/dl) Agarwall DK BJU.2000
LHRH Agonistleri Leuprolide asetat Goserelin asetat Bir meta-analizde LHRH agonistlerinin birbirine benzer ve bilateral orşiektomi kadar etkin olduğu belirtilmiştir. Kanıt Düzeyi 1A Seidenfeld J. Ann İntern Med.2000
LHRH monoterapi (Zoladex), bilateral orşiektomiye eşdeğer testesteron baskılanması ve genel sağkalım sağlamaktadır. Fig. 2 Zoladex monotherapy achieves similar testosterone suppression to surgical castration, maintaining testosterone levels to below the castrate level (2.0 nmol/l) [6]. Reproduced with kind permission from Peeling WB. R Soc Med Services Int Congress Symp Series 1987;125:27 45. Fig. 3 Zoladex monotherapy is as effective as castration in terms of overall survival [8]. Reproduced with kind permission from Kaisary AV, et al. Br J Urol 1991;67:502 8.Copyright 1991, Blackwell Publishing
LHRH Antagonistleri Testesteron seviyesinin alevlenme fenomenine yol açmadan hızlı bir şekilde düşmesinin istendiği hastalar için uygun ajanlardır. Bu grupta, degarelix in leuprolide ile karşılaştırıldığı bir faz III çalışmasında, kastrasyon düzeyinde testesteron düşüşü saptanmış, ancak injeksiyon yeri allerjisi daha sık görülmüştür. (%40 vs %1) 2008 de FDA onayı almıştır. Van poppelt Eur Urol.2008
Antiandrojenler Steroidal Siproteron Asetat Megestrol Asetat Non-Steroidal Nilutamide Flutamide Bicalutamide
Antiandrojen tedavisinde LH seviyesi düşmez ve androjen üretimi baskılanmaz. Uygun evreli ve genç potens olgularda alternatif bir monoterapi yöntemidir. Bicalutamide 150 mg ile iki geniş serili randomize prospektif çalışmada (M1 ve PSA<400 altında olan olgularda) kastrasyona benzer sağkalım bildirilmiştir. Kaisary AV Prostate Cancer Prostatic Dis.2001
Minimal Androjen Blokajı (Periferal Androjen Blokajı) Yaşam kalitesi ve seksüel performansın korunmasına yönelik kaygı nedeniyle önerilmektedir. Flutamide ve finasterid kombinasyonu ile yapılan faz II çalışmaların olumlu sonuçları yayımlanmıştır. Ancak standart bir tedavi olarak kabul edilebilmesi için faz III ve daha ileri çalışmalar gereklidir.
Maksimal Androjen Blokajı(MAB) (LHRH+Antiandrojen) MAB ın tek başına LHRH agonistine ya da orşiektomiye karşı etkinliğini araştıran çalışmaların meta-analizinde 5 yıllık takip sonunda MAB alanlarda sağkalımın çok az da olsa arttığı (<%5) bildirilmektedir. Kanıt seviyesi 1A Prostate Cancer Trialist Colloborative Group Lancet 2000
Standart Başlangıç Tedavisi Seçenekleri Nelerdir? LHRH Agonistleri ASCO nun 2007 yılında yeniden değerlendirmesinde, LHRH agonistleri ile orşiektomi arasında bir tercih yapılamayacağı, tedavi seçeneklerinin hasta ile birlikte değerlendirilmesinin gerekliliği belirtilmektedir.
Antiandrojenler Diğer Kastrasyon Tedavileri Kadar Etkin midir? Fiziksel performans ve libidoyu daha az etkileyen antiandrojen monoterapisinin popülaritesi son zamanlarda artmıştır. ASCO seksüel yaşam kaygısı olan olgularda alternatif olarak önerilebileceğini belirtmiştir. EAU 2009 rehberinde düşük PSA lı metastatik prostat kanserli hastalar için yüksek doz bicalutamide(150 mg), kastrasyon tedavilerine bir alternatif olarak önerilmiştir.
Maksimal Androjen Blokajı Tek Başına Kastrasyon Tedavisinden Daha İyi midir? Prostate Cancer Trialist Group un veri analizlerine göre MAB tek başına LHRH agonistine göre küçük, ancak anlamlı bir avantaj sağlamaktadır. (%75.3 vs %72.4, 5 yıllık mortalitede azalma %2.9) Ancak MAB da abdominal ağrı, diare, osteopeni ve anemi daha sık rastlanmaktadır.
Klotz ve ark.,mab ın mortaliteyi, cerrahi yada medikal kastrasyona göre %20 oranında düşürdüğünü belirtmişlerdir. Klotz L BJU Int 2004 Fig. 5 Combined androgen blockade is predicted to reduce mortality by 20% compared with surgical or medical castration [28]. Reproduced with kind permission from Klotz L, et al. BJU Int 2004;93:1177 82.
746 ürolog katılımı ile yapılan bir değerlendirmede, ileri evre Prostat kanserinde başlangıç tedavisi olarak MAB %35 Antiandrojen monoterapi %27 Kastrasyon (Cerrahi/Medikal) %19 Diğer yöntemler %19 oranıda önerilmiş. Gillatt D Eur Urol Suppl 2007
Erken Androjen Deprivasyonu Geciktirilmiş Tedaviye Göre Daha İyi Sonuç Verir mi? ASCO 2007 değerlendirmesinde metastatik PCa lı olgularda androjen deprivasyonuna hemen başlanılanlar ile semptomatik olduğunda başlananlar karşılaştırıldığında hastalığa özgü mortalite riskinde hafif bir azalma olurken, genel sağkalımda bir fark bulunmamıştır. EORTC 30891 çalışmasında ise daha çok yüksek PSA lı genç hastaların yarar görebileceği belirtilmiştir. Genel sağkalımda hafif bir artış gözlenirken hastalığa özgü sağkalımda ise fark saptanmamıştır. Messing çalışmasında RP yapılan N+ olgularda 11.9 yıllık otalama izlemde erken androjen deprivasyon yapılan grupta mortalite %15, progresyonda tedaviye başlanan grupta %49 bulunmuştur.
EAU 2009 ve ASCO 2007 rehberlerinde asemptomatik ileri evre prostat kanserinde mevcut veriler ile bir tedavi zamanlaması önerisinde bulunulamayacağı bildirilmektedir. Bunda en önemli neden bu çalışmalarda PSA ikilenme zamanı, gleason derecesi gibi kriterlerin kullanılmamış olmasıdır.
MAB ne zaman uygulanmalı? MAB uygulama zamanı tartışmalıdır. 746 ürolog katılımı ile yapılan değerlendirmede PSADT < 6 ay olduğunda başlanmalı; %56 İlk PSA yükselmesinde; %22 PSADT <1 yıl olduğunda; %13 Ürologlar arasındaki bu farklı görüş zamanlama açısından daha fazla araştırmaların gerekliliğini ortaya koymaktadır. Gillatt D Eur Urol Suppl 2007
Aralıklı Androjen Deprivasyonu Yaşam kalitesini arttırmak, tedavi maliyetini düşürmek ve hormon tedavisinin etki süresini attırmak için önerilmiştir. 626 olguluk Portekiz çalışmasında aralıklı ve devamlı MAB randomize edilmiş. 51 ay sonunda genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Calais Da Silva FM. 42nd Annual Meeting ASCO, Atlanta
M1 ya da N+ 478 hastanın alındığı randomize prospektif çalışmada PSA<4 olduğunda tedavi kesilmiş, PSA>10 olduğunda yeniden başlanılmış. Ortalama 50 aylık izlem sonunda progresyonsuz geçen sürelerin aralıklı ve sürekli tedavi alan gruplar arasında fark bulunamamıştır. Miller K. J Clinic Oncol 2007
Baccon-Gibod ya göre aralıklı tedavi önerileri; Başlangıç tedavi süresi 6-9 ay olmalıdır İyi bilgilendirilen ve progresyon riski olmayan hastalar seçilmelidir. 3-6 ay ara ile klinik değerlendirme ve PSA takibi yapılmalıdır. Klinik progresyon ve nonmetastatik olgularda PSA >4, metastatik olgularda 10-15 ng/ml den yüksek olduğunda tedaviye yeniden başlanılmalıdır. Baccon-Gibod L. BJU Int 2007
Hormona Dirençli Prostat Kanserinde Tedavi (HDPK) Prostat kanserinin bu evresinden sonra hastanın ortalama yaşam süresi 12 aydır. (9-27 ay) HDPK tanımı için aşağıdaki kriterlerle birlikte ikincil hormon tedavisi yapılmış olması şartı aranmalıdır. Kastre düzeyinde serum testesteron seviyesi olmalı Takipte en düşük PSA düzeyini %50 aşacak şekilde PSA düzeylerinde en az 2 kere artış olmalıdır. Antiandrojen çekilmesi en az 4 hafta olmalı Uzak metastazlarda ilerleme olmalı
MAB Tedavisi Altında Progresyon Antiandrojen Çekilmesi Antiandrojen Değiştirilmesi Alternatif Hormon Tedavisi Kemoterapi Deneysel Tedaviler
İkincil Hormon Tedavi LHRH agonisti kullanılan metastatik olgularda progresyon sonrası antiandrojen tedavisi ile %54 oranında PSA da %50 üzerinde düşüş rapor edilmiştir. Ryan CJ Current Oncol Reports 2005 Androjen çekilmesinde PSA düşüşü 4-6 hafta sonra görülmekte ve 3-5 ay sürmektedir. Kelly WK J Urol.1993
Destek Tedavileri HDPK de kemik lezyonlarının neden olduğu ağrıya yönelik destek tedavileri önemlidir. Bifosfonat Denosumab Radyonüklid Tedavi Radyoterapi
Kemoterapi Yeni kemoterapik ajanların kullanımı ile HDPK ortalama yaşam süresi 1 yıldan 2.5 yıla çıkmıştır. Metastatik HDPK de kemoterapi 3 haftada bir 75 mg/m 2 docetaxel den(taxotere) oluşmaktadır. 10-12 siklus (30-36 ay) uygulanır. Kanıt düzeyi 1A Stenberg CN BJU Int 2007 Petrylak DP N Engl JMed 2004 Tannock IF N Engl JMed 2004 Asemptomatik yaygın matastazı ve semtomatik metastazı olan HDPK hastalarda kemoterapiye başlanmalıdır. PSAV,PSADT ve Nomogramlar önemli belirleyici parametrelerdir.
HDPK hastalarında kemoterapinin yaşam süresine katkısı: SWOG 99-16 Tax 237 Hasta Sayısı 770 1007 Docetaxel PSA yanıt oranı % 50 45 Mitoxantron PSA yanıt oranı % 27 32 Docetaxel genel sağkalım (ay) 18 18.9 Genel Sağkalımda İyileşme (ay) 2 2.5 Hazard Ratio For Death (Docetaxel Rejimi vs Mitoxantrone prednisone) 0.80 0.76 p 0.01 0.009
Sonuç HT, ileri evre PCa da standart tedavidir. Etkinlik >%85, ancak direnç gelişimi kaçınılmazdır. MAB bazı olgular için düşünülmelidir. Aralıklı tedavi sonuçları ümitlendiricidir, ancak daha fazla klinik çalışmalar gereksinim vardır. Antiandrojen monoterapi lokal ileri ve N+ kanserler için önemli bir seçenektir. HT ne başlama zamanını belirlemek için iyi dizayn edilmiş çok merkezli çalışmalar gereklidir. PSAV, PSADT ve Nomogramlar tedavi planlamasında önemli parametrelerdir. HDPK de kemoterapi 18 aylık sağkalım sağlamaktadır.