HORMONAL TEDAVİLERE DİRENÇLİ PROSTAT KANSERİ

Transkript

1 HORMONAL TEDAVİLERE DİRENÇLİ PROSTAT KANSERİ Dr. Mustafa KAPLAN Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı Edirne

2 Serum testosteron düzeyinin kastre seviyede olmasına rağmen progresyon gösteren hastalık

3

4

5 Hormonal tedavi Medikal Cerrahi Serum testosteronu kastre düzeyde <50 ng/dl Hastalık progresyonu göstergeleri (PSA/metastaz) 1 hafta ara ile bakılan 3 PSA değerinde PSA nadir e göre %50 den fazla artış (PSA>2 ng/ml) Antiandrojen kesilmesi veya ikincil hormonal tedavilerin yapılması İkincil hormonal tedavilere rağmen PSA progresyonu Kemik lezyonlarında artış: Yeni veya daha öncekilere ilave lezyonların görülmesi Viseral lezyonların olması veya 2cm lenf nodu varlığı

6 Hormonal Tedavi Kastrasyona Dirençli Hastalık ay ay exitus Kemik metastazı olanlarda ortanca 40 ay Kemik metastazı olmayanlarda ortanca 68 ay Oefelin MG et al. Survival of patients with hormone refractory prostate cancer in the prostate specific antigen era. J Urol, 171: , 2004.

7 HORMONAL TEDAVİLERE DİRENCİN MOLEKÜLER MEKANİZMASI

8

9 Öngörülen moleküler mekanizmalar ADT 1. Adrenal steroidlerden androjen sentezi *** Androjen reseptör genindeki değişiklikler 2. Mutasyon 3. Amplifikasyon 4. Androjen reseptörünün androjenik uyarıdan bağımsız aktivasyonu (Ligand-independent) 5. Koaktivator sayısında artış 6. Alternatif sinyal yolları (Androjen Reseptörü dışı yolaklar) 7. Antiapoptotik genler 8. İntratumoral androjen yapımı ve buna bağlı Androjen Reseptör uyarısı ve aktivasyonunun devamı

10

11 Kastrasyon sonrası intraprostatik androjen ve önemi Dolaşımda kastre düzeyde testosteron Prostat içinde DHT olmaması

12 Serum T un kastre düzeyde olmasına rağmen intraprostatik DHT düzeyinin hormonal tedavi almamış kişilerdekinin yaklaşık %10-25 i kadar olduğu görülmüştür. Nishiyama T et al. The influence of androgen deprivation therapy on dihydrotestosterone levels in the prostatic tissue of patients with prostate cancer. Clin Cancer Res 10: , Bu miktarın da AR aktivasyonu ve gen ekspresyonu için yeterli olduğu ve epitelial ve stromal hücrelerde protein sentezinin doku DHT seviyesi ile doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir. Geller J et al. Relationship between human prostatic epitelial cell protein synthesis and tissue dihydrotestosterone level. Clin Endocrinol (Oxf) 26: , 1987.

13 Hipotez: Kolesterol ve progesterondan de novo intratumoral androjen sentezi. Prostat tümörü içinde steroid yapımının olduğu (intracrine steroidogenesis) ve bu şekilde intratumoral androjen varlığının devam ettiğini ve AR genlerinin aktive olabildiğini savunmaktadırlar.

14

15 Tümör derecesi ve kastrasyona cevap arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Kastrasyon sonrası doku DHT düzeyi Gleason skor 6 tümörlerde %80 azalma Gleason skor 7-10 arasında %60 azalma

16 PROGNOZ

17 Hasta ile ilgili faktörler Yaş Performans durumu Hemoglobin Tümör yükünü gösteren faktörler Kemik metastazı yaygınlığı PSA Alkalen fosfataz Dolaşımdaki tümör hücre sayısı Kanserin biyolojik davranışını gösteren faktörler Laktat Dehidrogenaz (LDH) Gleason skoru PSA ikiye katlanma süresi

18 PSA ikiye katlanma süresi PSA ikiye katlanma süresi 4.7 ayın altıda olanlarda ortalama yaşam süresi 16 ay (medyan 10.5 ay) iken 4.7 ay ve üzeri olanlarda 31.7 ay (medyan 31.4 ay) olarak bulunmuştur. PSA ikiye katlanma süresi 4.7 ayın altında olanlarda hormona direnç gelişme süresi 26.8 iken 4.7 ay ve üzerinde olanlarda 70 ay olarak bulunmuştur.

19 Hormonal tedavilere dirençli metastatik prostat kanserinde bağımsız değişken olarak önemli bir prognotik faktör olduğu gösterilmiş. PSA ikiye katlanma süresi 70 gün ve altı 70 gün üstü PSA ikiye katlanma süresi uzun olanlarda daha uzun sağ kalım süresi saptanmış.

20 Dolaşımdaki Tümör Hücre Sayısı (Circulating Tumor Cell-CTC)

21 NOMOGRAMLAR

22

23

24

25

26 TEDAVİ

27 Non-metastatik Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri Metastatik Hormonal Tedavilere Dirençli Prostat Kanseri PSA nüksü Metastaz yok Kemik veya yumuşak doku metastazları PSA yükselişi

28 LHRH agonisti Antiandrojen ilavesi LHRH agonisti + Antiandrojen Antiandrojenin kesilmesi

29 İKİNCİL HORMONAL TEDAVİLER

30 Adrenal enzim inhibitörleri Ketokonazol Kortikosteroidler Östrojen Dietilstilbestrol (DES)

31 KEMOTERAPİ

32 Kemoterapi yapılması gereken hastalar Nodal metastaz Visseral metastaz Kemik metastazı Lokal progresyon gösteren tümörlerde veya metastaz olmadan PSA artışı olan hastalarda kemoterapi başlanmasına gerek yoktur.

33 Kemoterapi ile ilgili sıkıntı yaratan en önemli konular; Genelde ileri yaşta hastalar Komorbid hastalıklar sık Azalmış kemik iliği rezervi

34 1990 lı yıllara kadar primer hedefi palyatif etkinlik olan faz II çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalar ile ciddi toksik etkileri görülen siklofosfamid, doksorubisin gibi ilaçların yerini nisbeten az toksik etkisi ile Mitoksantron almıştır.

35 Mitoksantron un faz II çalışmalarından sonra kortikosteroid ajanlar ile karşılaştırmalı faz III çalışmaları yapılmıştır.

36 2004 yılına kadar önemli 3 faz III çalışma Çalışmacı ve Çalışma Yılı İlaç Hasta sayısı Hasta Özellikleri Primer Hedef Sonuç Tannock, 1996 Mitoksantron+ Prednizon vs -161 hasta, -MP koluna daha önce P alan hastalarda alındı Ağrı Palyasyonu MP= %29 P= %12 (p=0.01) Prednizon -Tümü ağrı semptomlu Kantoff, 1999 (CALGB 9182) Mitoksantron +Hidrokortiz. vs Hidrokortizon -242 hasta, -Hastaların %30 u semptomsuz Genel Sağ Kalım MH=12.3 ay H=12.6 ay p>0.05 Berry, 2002 Mitoksantron+ Prednizon vs Prednizon -120 hasta -Hastaların tümü semptomsuz Tedavi Başarısızlık Süresi (Tümör çapında artma, yeni lezyon belirmesi) MP=8.1 ay P=4.1 ay (p = 0.017) (Genel sağ kalım değişmedi)

37 Kemoterapi ile 2004 yılına kadar yapılan faz III çalışmalardan çıkan sonuçlar Kemoterapi ile ağrı azaltılabilir (%30 civarında) Yaşam kalitesi arttırılabilir PSA düzeylerinde anlamlı azalmalar sağlanabilir Yaşam sürelerinde anlamlı farklılık elde edilemez

38 2004 yılında Dosetaksel ile yapılan 2 faz III çalışmanın sonuçları hormonal tedavilere dirençli metastatik prostat kanserinde yeni bir döneme girilmesini sağladı.

39 SWOG TAX 327

40 SWOG Hormona dirençli metastatik 674 hasta Alım kriterleri; Hormonal tedavi altında lezyonlarda progresyon En az 7 günlük aralarla yapılan ölçümlerde PSA artışı Uygun renal, hepatik, kardiyak fonksiyonlar Uygun performans durumu (2 veya ağrı nedeniyle 3) Tromboflebit, tromboemboli, plevral effüzyon ve asid öyküsü olmayan LH-RH agonisti devam edildi. Bifosfonatlat kesildi.

41 SWOG R A N D O M İ Z A S Y O N Estramustin 280mg (1-5gün) + Dosetaksel 60mg/m² (2.gün ) q/21gün + (Max.12 kür) Warfarin ve Aspirin (Hergün) Mitoksantron 12mg/m² (1.gün) + q/21gün Prednizon 10mg/gün (1-21gün) (Max.144 mg/m² mitoksa.dozu)

42 SWOG Primer Hedef: Genel sağ kalım İkincil Hedef: TTP, tümör yanıtı ve PSA düşüşü Ağrı azalmasına bakılmış ancak yaşam kalitesine bakılmamış Hasta özellikleri dengeli dağıtılmış

43 SWOG 99-16

44 SWOG Diğer Sonuçlar DE MP p değeri Progresyonsuz sağ kalım %50 PSA azalması Ağrı azalması 6.3 ay 3.2 ay 0.02 %50 %27 <0.001 Değerler bildirilmemiş. Ancak anlamlı fark olmadığı belirtilmiş

45 SWOG Toksisite (DE>MP) kardiyovasküler olaylar, bulantı-kusma, infeksiyon, metabolik olaylar, nörolojik olaylar

46 SWOG Araştırıcıların sonuç yorumu Artan toksisite pahasına yaşam süresinde DE ile anlamlı uzama sağlanmıştır. Katkı ve yan etkileri iyi düşünülerek kullanılmalı

47 TAX 327 Toplam 1003 hasta Alım kriterleri; En az 7 günde 3 kez ardı ardına PSA yükselmesi Fizik muayene veya radyolojik/diğer görüntüleme ile progresyon Performans durumu uygun (Karnofsky 60 ve üstü) Beyin veya leptomeningeal tutulumu olmayan Nöropati veya diğer ciddi komorbiditeler olmayan Kalp fonksiyonları normal, karaciğer, kemik iliği ve böbrek fonksiyonları yeterli olanlar

48 TAX 327 R A N D O M İ Z A S Y O N Dosetaksel 75mg/m² (1.gün ) q/21gün + (Max.10 kür) Prednizon 10mg/gün(1-21gün) Dosetaksel 30mg/m²(1,8,15,22,29) + q/42gün Prednizon 10mg/gün(1-42gün) (Max 5 kür) Mitoksantron 12mg/m²(1.gün) + q/21gün Prednizon 10mg/gün(1-21gün) (Max.120 mg/m² mitoksa. dozu)

49 TAX 327 Birincil hedef: Genel sağ kalım süresi İkincil hedef: Tümör yanıt oranı, Ağrı düzelmesi, Yaşam kalitesi, %50 den fazla PSA düşüş oranı Hasta özelliklerinin dağılımı dengeli

50 TAX 327 TAX 327 Median OS Hazard ratio P value Doc q3w Doc weekly Mitoxantrone 16.3

51 TAX 327 Dosetaksel Dosetaksel Mitoksantron 3 Haftalık Haftalık Medyan Sağ Kalım (ay) 18.9 p= p= Tümör Yanıt Oranı %12 p=0.11 Ağrı Yanıt Oranı %35 p=0.01 %8 p=0.59 %31 p=0.08 %7 %22 Yaşam Kalitesi Yanıt Oranı %22 p=0.009 %23 p=0.005 %13 %50 den fazla PSA azalması oranı %45 p<0.001 %48 p<0.001 %32 Dosetaksel kolları birlikte değerlendirildiğinde yaşam süresi Mitoksantron kolundan daha uzun (p=0.04)

52 TAX 327 Toksisite (D) nötropeni halsizlik alopesi tırnak değişiklikleri nöropati tat değişikliği stomatit terleme perifaral ödem epistaksis Toksisite (M) kardiyotoksisite

53 TAX 327 Araştırıcıların sonuç yorumu Kemoterapi, hormona dirençli prostat kanserli hastalarda yaşam süresini uzatabilmektedir. Bu hastalarda, Dosetaksel+Prednisone tercih edilen ilaç olmalıdır

54 METASTATİK HASTALIKTA İKİNCİ SEÇENEK KEMOTERAPİ

55 YENİ GELİŞTİRİLEN İLAÇLAR

56

57 Antiandrojen ilaçlar

58 Abiraterone asetat Pregnenolone Hem adrenal hem de tümör hücrelerinin de novo androjen sentezini inhibe etmektedir. 17α -hidroksilaz 17OH Pregnenolone Abiraterone c17,20-lyase DHEA

59

60 Abiraterone asetat Faz I çalışma sonuçlarına göre farklı hormonal manuplasyonlar uygulanan, hormonal tedavilere dirençli metastatik prostat kanserli hastaların %57 sinde PSA da %50 den fazla düşme görülmüştür. Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone asetat, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 26: , 2008.

61 Abiraterone asetat Faz II çalışmaya ait ön sonuçlar açıklandı. Dosetakselli kemoterapi sonrası progresyon gösteren hastaların %48 inde PSA da %50 den fazla düşme görüldü. Hastaların %38 inde ise radyolojik bulgularda parsiyel düzelme saptanmıştır. Danila DC et al. Preliminary phase II results of abiraterone acetate in patients with castration resistant metastatic prostate cancer after failure of docetaxel-based chemotherapy (abstract 3). Presented at the ASCO 2008 Genitourinary cancers Symposium: February 14-16, Sanfrancisco, CA, USA

62 Targeting bone Endothelin-1 Rx-pharms Rank-L axis - ZD 4054, Atrasentan - Samarium - Denosumab Yeni geliştirilen ilaçlar Targeting angiogenesis Targeting IL6 Targeting AR Vitamin D analog Targeting IGF-R Alkylating agent Vaccines - Bevacizumab - VEGF-Trap - ZD Centocor Abiraterone DN-101 (calcitriol) Anti-IGF-R Satraplatin APC 8015 (Provenge) GVAX

63 TEŞEKKÜR EDERİM