Sekonder Hormonal Tedaviler, Kemoterapi ve Hedefe Yönelik Y Moleküler ler Tedavi. Üroloji Anabilim Dalı

Transkript

1 Sekonder Hormonal Tedaviler, Kemoterapi ve Hedefe Yönelik Y Moleküler ler Tedavi Dr. Sümer S Baltacı Ankara Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

2 Sekonder Hormonal Tedaviler Metastatik Prostat Ca Primer Hormonal Tedavi (18-24 ay) Progresyon Hormonal Manüplasyonlar

3 Terminoloji Kastre testosteron düzeylerine d karşı şın progresyon gösteren tümörlert Androjen-Ba Bağımsız z Prostat Kanseri (ABPK) Bütün hormonal manüplasyonlara dirençli tümörler Hormon-Refrakter Prostat Kanseri (HRPK)

4 Androjen Bağı ğımsız z Prostat Kanseri Başlang langıçta var olan androjen bağı ğımsız klonların çoğalması Hücrelerin androjen gereksinimlerinde değişim im Androjen etki mekanizmasında nda veya yollarında mutasyon (reseptörler) rler)

5 Androjen Bağı ğımsız z Prostat Kanseri Testosteron kastre düzeyde mi? T < 50 ng/ml hatta < 20 ng/ml olmalı Gerekirse cerrahi kastrasyon

6 Androjen Bağı ğımsız z Prostat Kanseri Kastre ise antiandrojen (AA) eklenmesi Kastre + AA alıyor veya AA ilavesine karşı şın n PSA ise AA Kesilmesi

7 Antiandrojen Kesilmesi (AAW) 1993 Kelly ve Scher Flutamid kesilince PSA Flutamid withdrawal sendromu Antiandrojen withdrawal sendromu

8 Antiandrojen Kesilmesi (AAW) Bu etki sadece flutamid ile değil; Bicalutamid (Small and Carrol,1994) Nilutamid (Haun et al,1997) CPA (Sella et al,1998) Megestrol acetate (Dawson ve McLood,1995) ta da gösterilmig sterilmiştir. tir.

9 Antiandrojen Kesilmesi (AAW) Yaklaşı şık %25 bir klinik cevap (>%50 PSA ) alınır. Ortalama cevap süresi s 4 (2-10) aydır. Yanıta bikalutamid kesilmesinden 6 hafta sonra, diğerlerinde ise 4 hafta sonra bakılmal lmalıdır. Small EJ,Vogelzang NJ,1997

10 Sekonder Antiandrojen Tedavisi AA kesilmesi progresyon Farklı AA Flutamid ile progresyon bicalutamid %14 hastada cevap alınm nmıştır. Scher HI et al,j Clin Oncol,1997

11 Adrenal Androjenlerin Ketakonazol: Supresyonu Adrenal ve testiste lyase enzim blokürü mg/gün Kortizol supresyonu yapar. İlave prednizon veya hidrokortizon verilmeli. GİS S etkileri, hepatotoksisite, jinekomasti

12 Ketakonazol 20 hasta ketokonazol (400mg/gün)+ n)+hidrokortizon 11/20 (%55) hastada >%50 den fazla PSA düşüşü. d Ortalama cevap süresi s 8.5 ay Small EJ et al,cancer Cancer,1997

13 Glukokortikoidler Prednizon ve dexametazon hastaların yarıdan fazlasında > % 50 PSA Glukokortikoidlerle kombine kullanılan lan tüm m tedavilerde bu ajanların n etkileri göz z ardı edilmemeli.

14 DES (1-3 3 mg/gün) Yan etkiler Türkiye de yok.

15 Hormon Refrakter Prostat Kanseri (EAU Guidelines) Kastre seviyede serum testosteron düzeyid İki hafta arayla bakılan ardışı ışık k 3 PSA değerinde erinde artış (% 50) olması 4 hafta antia nti-androjenandrojen çekilmesine veya sekonder hormonal manüplasyonlara karşı şın PSA da progresyon Kemik veya yumuşak doku lezyonlarında nda progresyon (Aus G et al: Eur Urol,, 40: 546, 2005)

16 Hormon Refrakter Prostat Kanseri Ortanca sağkal kalım m ay

17 Androjen Blokajı Devam Etmeli mi? EVET! ECOG çalışmasında medikal kastrasyonun kesilmesi sağkal kalımı 2 ay negatif etkilemiştir. tir. Taylor CD,J Clin Oncol,1993 SWOG çalışmasında ise kastrasyonun kesilmemesi survi avantajı sağlamam lamamıştır. Husain M,J Clin Oncol,1994 Orkiektomi yapılmam lmamış HRPK li hastalarda androjen supresyonu devam etmelidir. (EAU Guidelines,, 2007)

18 HRPK de Tedavi Narkotik analjezikler NSAIDs Bifosfonatlar Lokal radyoterapi Kemoterapi Yeni Tedaviler (Hedefe yönelik) y nelik)

19 AMAÇ Sağkal kalımı artırmak rmak Ağrıyı azaltmak Yaşam am kalitesini artırmak rmak

20 Tedavi Cevabına ve Sağkal kalıma Etkili Faktörler Hemoglobin düzeyid Performans durumu PSA cevabı PSA % 50 ortalama sağkal kalım 91 hf PSA < % 50 ortalama sağkal kalım 38 hf

21 Sağkal kalımda Kısalma CRP 3. ayda Hb (Been TM et al: The Prostate Symposium, Abs.220, Orlando, 2007)

22 HRPK de Kemoterapi 2000 Öncesi 3184 hastada genel cevap oranı % 6.5 Mitoxantrone+Prednisone vs. Prednisone Sağkal kalım m her ikisinde de 10 ay PSA cevabı % 32 vs % 22 Ağrı kontrolü % 22 vs % 12 Yagoda et al, 1993 Tannock et al, 1996

23 HRPK de Kemoterapi 2000 Öncesi Mitoxantrone+Hidrokortizon vs Hidrokortizon Sağkal kalım m her ikisinde de 12 ay PSA cevabı % 32 vs % 12 Kantoff et al, 1999

24 HRPK de Kemoterapi 2000 Öncesi Estramustin + Etoposid (n=42) PSA cevabı % 52 Ortanca sağkal kalım: 44 hf. Pienta et al, 1997 Estramustin + vinblastin (n=201) PSA cevabı % 24 Ortanca sağkal kalım: 12 ay Hudes et al, 1999

25 HRPK de Kemoterapi 2000 Sonrası 1999 da tek ajan Docetaxel 2004 Docetaxel + Prednisolone Petrylak et al, N Engl J Med Docetaxel + Estramustine Tannock et al, N Engl J Med

26 TAX327 Sınıflama Ağrı seviyesi PPI 2 or AS 10 vs. PPI < 2 or AS < 10 KPS 70 vs. 80 R A N D O M İ Z A S Y O N Docetaxel 75 mg/m 2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid Docetaxel 30 mg/m 2 wkly 5 of 6 wks + Prednisone 5 mg bid Mitoxantrone 12 mg/m 2 q3 wks + Prednisone 5 mg bid Tannock et al: N Engl J Med,351:1502, 2004.

27 Genel Sağkal kalım Probability of Surviving Median survival Hazard (mos) ratio P-value Combined: D 3 wkly: D wkly: Mitoxantrone 16.4 Docetaxel 3 wkly Docetaxel wkly Mitoxantrone Months

28 Sağkalım Docetaxel 3 haftada 1 vs Mitoxantrone Hazard Ratio Intent to Treat Docetaxel Mitoxantrone Age < 65 Age 65 Age 75 Pain no Pain yes KPS 80 KPS

29 TAX 327 Docetaxel + Prednisone q3weeks Docetaxel + Prednisone weekly Mitoxantrone + Prednisone Ortalama Sağkal kalım m (Ay) Hazard ratio (95% CI) ( ) 0.94) p: ( ) p:0.36 PSA cevabı 45% 48% 32% Ağrı kontrolü 35% P:0,01 31% P:0, % Tannock et al: N Engl J Med,351:1502, 2004.

30 TAX 327 Güncellenmiş Sağkal kalım 3 yılly llık k sağkal kalım p D 3W 17.2% ( ) 23.0) D 1W 16.4% ( ) 22.4) 0.14 M 12.8% ( ) Berthold et al: The prostate cancer symposium,2007 Orlando, Abs.. 147

31 TAX 327 Ortanca Sağkalım PSA DT D > 55 gün ve PSA median < 114 ng/ml 24.4 ay PSA Dt < 55 gün 14.3 ay ve PSA median > 114 ng/ml Armstrong et al:the prostate Symposium,Orlando, 2007,A222

32 SWOG 9916 Metastatik HRPK (n=770) R A N D O M İ Z A S Y O N Docetaxel 60 mg/m 2 q3w, 2. gün Estramustine 280 mg tid, 1 5. günler Mitoxantrone 12 mg/m 2 q3w, 1.gün Prednisone 5 mg bid Tedavi Süresi: D ve E için 12 siklus 144 mg/m 2 mitoxantrone Petrylak et al: N Engl J Med, 351:1515, 2004

33 Genel Sağkalım 100% 80% D+E M+P No Risk Ölen Sayısı Median Ay % HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = % 20% 0% Ay

34 Progresyonsuz Sağkalım 100% 80% D+E M+P No Risk Olay sayısı Median Ay % HR: 0.73 (95% CI 0.63, 0.86), p < % 20% 0% Ay

35 PSA Cevabı 50% p < % of patients with a > 50% decrease in PSA 40% 30% 20% 10% 0% % 50 Docetaxel/estramustine n = 303 % 27 Mitoxantrone/prednisone n = 303

36 Objektif Cevap % of patients 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 17% Docetaxel/estramustine n=103 11% p = 0.15 Mitoxantrone/prednisone n=93

37 SWOG 9916 Ağrı Kontrolü D+E M+P 29 Pain Control p:0.01

38 HRPK de Kemoterapi SWOG 9916 TAX 327 Docetaxel PSA cevabı (%) Mitoxantrone PSA cevabı (%) Docetaxel genel sağkal kalım m (ay) Sağkal kalım m avantajı (ay) Hazard ratio vs mitoxantrone/prednisone p-değerieri

39 HRPK de Yeni Ajanlar Anti anjiogenic ajanlar Küçük k molekül l inhibitörleri Yeni sitotoksik inhibitörler Kalsitriol Nükleotid bazlı hedefe yönelik y tedaviler

40 ANJİOGENEZ İNHİBİTÖRLERİ BEVACIZUMAB (AVASTIN) CALGB CALGB (D+E+B) (D+E+Carbo Carbo) PSA > %50 % 81 % 68 Genel Sağkal kalım Median (ay) (Ryan et al: Urol Oncol,, 24: 250, 2006)

41 Metastatik HRPK de Faz II Çalışmalar B+D+P+Thalidomide +LMWH proflaksisi PSA Cevabı % 86 Ning et al ASCO: 24:13037 ( Abs) ) 2006 D+Thalidomide PSA >50% % 53 Progresyon zamanı 5.9 ay Genel sağkal kalım 28.9 ay (D de( 14.7 ay ) (Dahut et al, ICO 22:2532-9, 2004)

42 Küçük k Moleküll llü Sinyal İletim İnhibitörleri Atrasentan (ET-A A reseptör r antagonisti) progresyona kadar geçen en süre s 18.3 ay Plasebodan farksız. Conscciet et al: ICO: 679, 2003 Meta-analiz: analiz: Hastalık progresyonuna kadar geçen en süre s ve kemik ağrısıa gelişene ene kadar geçen en süre s açısından a Atrasentan avantajlı. Vogelzang et al JCO 23:4563(Abs Abs)2005

43 IMATINIB ( GLEEVEC) PDGF-R ü ünün tirozin kinaz aktivitesini inhibe eder. 400 mg/gün; PSADT a etkisi olmaması ve toksisitesi nedeniyle çalışma erken sonlandırıld ldı. Zin et al: BJU, 98:763, 2006

44 Yeni Sitotoksik Kemoterapötikler tikler Epothilonlar: Tübülin polimerize edici ajan, Epothilon B Analoğu: Ixabepilone ile PSA Cevabı % Ixabepilone + Estramustin ile PSA cevabı % 69 Bhadari et al: BJU, 96:296, 2005 Hussain et al: ICO, 23:8724, 2005 Galsky et al: JCO, 23: 1439, 2005

45 Vitamin D Analogları Calcitriol Antitümör aktivite Vitamin D metaboliti DN101 Faz II DN101 (Ascent( Ascent) ) + Docetaxel vs. Docetaxel *PSA cevabı %63 vs %52 p=0.073 *Sağkal kalım m 23.5 ay vs 16.4 ay Beer, et al, JCO 23:4516(Abs Abs),2005

46 NÜKLEOTİD D BAZLI TEDAVİ DOCETAXEL + OBLIMERSEN (ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE ) EORTC TRIAL En sık s grade 3-4 toksisite: Nötropeni Sonuçlar yakında alınacak. Sterberg et al:the Prostate Cancer Symposium,Orlando Abs 144,2007

47 Zoledronic Asid Docetaxel in PC-3 prostat kanser hücreleri üzerindeki in vitro sitotoksik etkisini artırır 100 Viable cells at 72 hours 80 (% control) 60 DOC alone DOC+ZOM 12.5 DOC + ZOM 25 µm Docetaxel concentration (ng/ml) Ullen et al, EWOC,2003

48 HRPK de Docetaxel+Vinorelbine Vinorelbine+Zoledronic acid PSA Cevabı (>%50) 32% Objective response CR %0 PR %40 PFS 7 ay OS (18ay) %25 G Di Lorenzo et al. Eur Urol. 52:1020,2007

49 SONUÇLAR 1. HRPK deki tedavi seçene eneği Docetaxel bazlı sitotoksik kemoterapidir. 2. Günümüzde Docetaxel ve prednisone HRPK deki standart ilk tedavi olup, genel sağkal kalımı artırır. r. 3. Bu rejim uzun süreli s palyasyon sağlad ladığı gibi, az da olsa sağkal kalımı uzatır.

50 SONUÇLAR 4. Bifosfonatlar, özellikle HRPK aşamasında kemik komplikasyonlarını azaltıcı etkiye sahiptir ve bu aşamada a amada kullanımı önerilir. 5. HRPK de etkin bir second line tedavi alternatifi hala yoktur.