Xeloda 500 mg Kapesitabin

Xeloda 500 mg Kapesitabin Film Kaplı Tablet Formülü Bir film kaplı tablet 500 mg kapesitabin içerir. Yardımcı maddeler: anhidröz laktoz, titanyum dioksit (E171), demir oksit sarı, demir oksit kırmızı Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik özellikler Kapesitabin, sitotoksik 5-florourasil (5-FU) maddesinin oral yoldan uygulanan bir ön ilacı olarak işlev gören, non-sitotoksik bir floropirimidin karbamattır. Kapesitabin birkaç enzimatik basamaktan geçerek aktive olur (Bkz. Farmakokinetik özellikler). En son basamakta 5-FU ya dönüşümünde yer alan enzim olan timidin fosforilaz (ThyPase) tümör dokularında bulunur; bu enzim aynı zamanda normal dokularda da bulunur ancak genellikle daha düşük düzeylerdedir. İnsan kanser ksenogrefti modellerinde kapesitabin, dosetaksel ile kombinasyon halinde sinerjik bir etki göstermiştir; bu etki timidin fosforilaz işlevlerinin dosetaksel tarafından artırılmasına bağlı olabilir. 5-FU nun anabolik yoldaki metabolizmasının, deoksiüridilik asidin timidilik aside metilasyon reaksiyonunu bloke ettiği, böylelikle de deoksiribonükleik asit (DNA) sentezini engellediği yönünde veriler bulunmaktadır. 5-FU oluşumu aynı zamanda RNA ve protein sentezi inhibisyonu ile de sonuçlanır. DNA ve RNA hücre bölünmesi ve büyümesi için gerekli olduklarından, 5-FU nun etkisi, hücrenin dengesiz büyümesine ve ölümüne neden olan bir timidin yetmezliği oluşturmak olabilir. DNA ve RNA sentezinin bloke edilmesinin etkileri belirgin olarak, daha hızlı prolifere olan ve 5-FU yu daha hızlı metabolize eden hücreler üzerinde görülür. Yapılan çalışmalarda, Xeloda nın metastatik kolorektal kanserde ilk basamak tedavisi olarak kullanımı desteklenmektedir. Çok-merkezli, randomize, kontrollü bir faz III araştırmanın verileri, lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde antrasiklin içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız olmasından sonra, dosetaksel ile kombinasyon halinde Xeloda kullanımını desteklemektedir. Ayrıca çok-merkezli iki faz II araştırmasından edinilen veriler, taksanların ve antrasiklin içeren kemoterapi rejiminin başarısız olmasından sonra ya da daha ileri antrasiklin tedavisinin endike olmadığı hastaların tedavisinde Xeloda monoterapisi kullanımını desteklemektedir (Bkz. Farmakokinetik özellikler). Farmakokinetik özellikler Kapesitabin farmakokinetiği, 502-3514 mg/m 2 /gün doz aralığında değerlendirilmiştir. Kapesitabin parametreleri, 5 -deoksi-5-florositidin (5 -DFCR) ve 5 -deoksi-5-floroüridin (5 -DFUR) parametreleri 1 ve 14. günlerde ölçüldüklerinde benzer niteliktedir. 5-FU'nun AUC değeri, 14. günde %30-35 daha yüksektir. Kapesitabin dozunun azaltılması, aktif metabolit farmakokinetiğinin doğrusal olmaması nedeniyle, sistemik 5-FU temasını dozla orantılı olan miktarın üzerinde azaltır. Emilim: Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5 -DFCR ve 5 DFUR metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltırsa da 5 - DFUR nin ve 5-FU nun AUC sine etkisi çok azdır. Proteinlere bağlanma: İn vitro insan plazma çalışmalarında, kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR ve 5-FU nun başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine sırasıyla %54, %10, %62 ve %10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır. Metabolizma: Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5'-DFCR'ye metabolize olur; bu madde ise daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz ile 5'-DFUR'ye dönüştürülür. 5'-DFUR nin daha ileri katalitik aktivasyonu, timidin fosforilaz (ThyPase) tarafından gerçekleştirilir. Katalitik aktivasyonda yer alan enzimler tümör dokularında bulunurlar; bu enzimler aynı zamanda düşük düzeylerde normal dokularda da bulunurlar. Kapesitabinin 5-FU ya enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek konsantrasyonlar ile sonuçlanır. Kolorektal tümörlerde yapılan incelemelerde, 5-FU oluşumunun büyük oranda tümör stroma hücreleri içinde gerçekleştiği görünmektedir. İmmünohistokimyasal çalışmalar temelinde, timidin fosforilazın büyük oranda tümör stroma hücreleri içerisinde lokalize olduğu görülmektedir. 5-FU, dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) tarafından daha da katabolize olarak inaktif metabolitleri olan dihidro-5-florourasil (FUH 2 ), 5-floro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve -floro- -alanine (FBAL) dönüşür; bu dönüşüm hız sınırlayıcı karakterdedir. DPD eksikliği, kapesitabin toksisitesinde artışa öncülük edebilir (Bkz. Kontrendikasyonları ile Uyarılar/Önlemler). Eliminasyon: Eliminasyon yarı-ömrü (t ½ - saat cinsinden), kapesitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabin ve metabolitleri çok büyük XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 1

oranda idrar ile atılırlar; uygulanan kapesitabin dozunun %95.5'i idrarda bulunur. Fekal atılım minimaldir (%2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL dir ve uygulanan dozun %57 sini temsil eder. Alınan dozun %3 civarı, idrarda değişmemiş ilaç olarak atılmaktadır. Kombinasyon terapisi: Xeloda'nın gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin ve bu iki ilacın Xeloda'nın farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz I çalışmalarında, Xeloda nın dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (C maks ve AUC) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5'-DFUR farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir. Özel popülasyonlarda farmakokinetik: Günde iki kez 1250 mg/m 2 dozda Xeloda tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıç döneminde karaciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Karnofsky Performans Statüsü, total bilirubin, serum albümini, AST ve ALT nin, 5'-DFUR, 5- FU ve FBAL farmakokinetikleri üzerinde istatistik anlamlılık taşıyan hiçbir etkisi bulunmadığı ortaya çıkmıştır. Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar: Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kapesitabin biyoyararlanımı ve 5-FU teması, karaciğer yetmezliği olmayan hastalara kıyasla artış gösterebilir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar: Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastaları üzerinde yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin intakt ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5'-DFUR ve FBAL'nin sistemik temasını etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi %50 azaldığında 5'-DFUR ve FBAL'nin, AUC değerlerinde sırasıyla %35 ve %114 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir. Yaşlılar: Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerindeki hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5'-DFUR ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL'nin AUC değeri yaşla birlikte artmıştır. Bu artışın, böbrek fonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır. Endikasyonları - Metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde (Bkz. Farmakodinamik özellikler), - Lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde; antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra taksan grubu kemoterapötiklerle kombinasyon halinde endikedir. Bu hastalar önceden taksan ve antrasiklin almışlar ise Xeloda tek başına monoterapi olarak endikedir. Kontrendikasyonları Xeloda, floropirimidin tedavisine ciddi ve beklenmeyen reaksiyon hikayesi olan hastalarda, Kapesitabin, florourasil ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda, Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda, Gebelik ve emzirme döneminde, Ağır lökopeni, nötropeni veya trombositopenisi olan hastalarda, Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dk'nın altında), Sorivudin veya kimyasal olarak ilişkili analogları (örn., brivudin gibi) ile tedavi olanlarda kontrendikedir. Dosetaksel için olan kontrendikasyonlar, Xeloda dosetaksel kombinasyonu için de geçerlidir. Uyarılar/Önlemler Xeloda ancak antineoplastik ilaçların uygulanması konusunda deneyimli uzman bir hekim tarafından reçetelenmelidir. Doz kısıtlayıcı toksisiteler: diyare, abdominal ağrı, bulantı, stomatit ve el-ayak sendromudur. İstenmeyen etkilerin çoğunluğu doz azaltımı veya ertelenmesi ile geri dönüşümlüdür ve tedavinin tamamen bırakılmasını gerektirmezler. Diyare: Xeloda diyare oluşmasına yol açabilir ve bu durum, hastaların %50'sinde gözlenmiştir. Ciddi diyaresi olan hastalar dikkatle izlenmeli ve dehidratasyon halinde sıvı-elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Standart anti-diyareik ilaçlar (örn., loperamid) kullanılabilir. NCIC evre 2 diyare, günde 4 ila 6 dışkılama ya da gece dışkılamaları olarak; evre 3, günde 7 ila 9 dışkılama ya da inkontinans ve malabsorpsiyon; evre 4 ise günde 10 dan fazla sayıda dışkılama ya da kabaca kanlı diyare ya da parenteral destek gereksinimi olarak tanımlanır. Evre 2, 3 ya da 4 diyarenin oluşması halinde Xeloda uygulanması diyare geçene ya da evre 1 e gerileyene dek kesilmelidir. Evre 3 veya 4 diyarenin görülmesi halinde izleyen Xeloda dozları azaltılmalı ya da tedavi tamamen kesilmelidir. El-ayak sendromu (el-ayak derisi reaksiyonu veya palmar-plantar eritrodezestezi): Evre 1 el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi, karıncalanma, ağrısız şişmeler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmayan bir rahatsızlık hissidir. Evre 2 el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılı eritem ve şişmeler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık hissidir. Evre 3 el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deskuamasyon, ülserasyon, bül oluşumu ve şiddetli ağrı ya da hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktivitelerini yerine getirememesine yol açan şiddetli bir XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 2

rahatsızlık hissidir. Evre 2 ya da 3 el ve ayak sendromu ortaya çıktığında, bu durum iyileşinceye ya da evre 1'e gerileyinceye değin, Xeloda tedavisine ara verilmelidir. Evre 3 el ve ayak sendromu sonrasında, izleyen Xeloda dozları azaltılmalıdır. Kardiyotoksisite: Miyokard enfarktüsü, anjina, disritmiler, kardiyojenik şok, ani ölüm ve elektrokardiyografik değişiklikleri içeren kardiyotoksisite, floropirimidin tedavisi ile ilişkilidir. Bu advers olaylar, öncesinde koroner arter hastalığı öyküsü olan hastalarda daha sık ortaya çıkabilir. Xeloda verilen hastalarda kardiyak aritmiler, anjina pektoris, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati bildirilmiştir. Öyküsünde belirgin kalp hastalığı, aritmiler ve anjina pektoris bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Hipo- ya da hiperkalsemi: Xeloda tedavisi sırasında hipo- ya da hiperkalsemi olayları bildirilmiştir. Önceden hipo- ya da hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli davranılmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Merkezi ya da periferik sinir sistemi hastalığı: Merkezi ya da periferik sinir sistemi hastalığı, örn., beyin metastazları veya nöropatisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Diabetes mellitus ya da elektrolit dengesizlikleri: Diabetes mellitus ya da elektrolit dengesizlikleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır çünkü bu tablolar Xeloda tedavisi esnasında ağırlaşabilirler. Kumarin türevleri ile antikoagülasyon: Eş zamanlı Xeloda ve oral kumarin türevleri ile antikoagülasyon tedavisi gören hastaların antikoagülana karşı yanıtları (INR ya da protrombin zamanı) yakından izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda uyarlanmalıdır (Bkz. İlaç Etkileşmeleri). Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenilirlik ve etkinlik verilerinin bulunmaması nedeniyle, hafif ile orta derecede karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda Xeloda kullanımı, karaciğer metastazlarının var olması ya da olmamasından bağımsız olarak, dikkatle izlenmelidir. Bilirubinde tedaviye bağlı > 3.0 x ÜNS düzeyinde yükselmeler ya da karaciğer aminotransferazlarında (ALT, AST) tedaviye bağlı > 2.5 x ÜNS düzeyinde yükselmeler ortaya çıkarsa, Xeloda uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin seviyesi 3.0 x ÜNS düzeyine düştüğünde ya da hepatik aminotransferazlar 2.5 x ÜNS düzeyine düştüğünde Xeloda monoterapisi yeniden başlatılabilir. (Xeloda ve dosetaksel kombinasyon tedavisi için Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Böbrek yetmezliği: Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-50 ml/dk) olan hastalarda evre 3 ya da 4 istenmeyen olayların insidansı, popülasyonun bütününe kıyasla artmaktadır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu ile Kontrendikasyonları). Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı Gebelik kategorisi D'dir. Xeloda uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak gebe kadınlara uygulandığı takdirde Xeloda nın fetusa zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Bu bulgular floropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Xeloda gebelikte kullanılmamalıdır. Doğurgan kadınlar Xeloda tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının gereği konusunda uyarılmalıdırlar. Xeloda alan bir kadının gebe kalması halinde fetusa yönelik potansiyel tehlike açısından mutlaka değerlendirilmelidir. Xeloda nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu yüzden Xeloda tedavisi sırasında emzirmenin kesilmesi önerilir. Yan Etkiler/Advers Etkiler Xeloda monoterapisi: Kolorektal kanser ve meme kanserinde yapılan araştırmalarda en sık bildirilen tedaviye bağlı istenmeyen etkiler, özellikle diyare, bulantı, kusma ve stomatit olmak üzere gastrointestinal bozukluklar ve el-ayak sendromu (palmar-plantar eritrodezestezi) olmuştur. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sınıflandırmak için şu başlıklar kullanılmaktadır: Çok sık (> 1/10), sık (> 1/100,< 1/10), seyrek (> 1/1.000,< 1/100), nadir (> 1/10.000,< 1/1.000) ve çok nadir (< 1/10.000, izole olgular dahil olmak üzere). Gastrointestinal: Çok sık: Diyare (% 50, şiddetli % 13), bulantı (% 43, şiddetli % 4), kusma (% 28, şiddetli % 4), stomatit (% 25, şiddetli % 4) ve karın ağrısı (% 12, şiddetli % 3). Sık: Konstipasyon (%8, şiddetli %1), üst karın ağrısı (%7, şiddetli %1), dispepsi (%6), ağız kuruluğu (%4), flatulans (%4), yumuşak dışkılama (%3) ve ağızda ağrı (%1). Seyrek: Özofajit, gastrit, duodenit, kolit ve gastrointestinal hemoraji gibi müköz membranların enflamasyonu ve/veya ülserasyonuna bağlı olaylar. Kutanöz: Çok sık: El-ayak sendromu veya palmar-plantar eritrodezestezi (%53, şiddetli % 16), dermatit (%10). Sık: Cilt kuruluğu (%7), alopesi (%5), eritematöz raş (%6), ciltte hiperpigmentasyon (% 3), pruritus (%3), tırnak bozuklukları (%2), lokalize eksfolyasyon (%2), pigmentasyon bozukluğu (%1), ciltte fissürler (%1), eksfolyatif dermatit (%1), pruritik raş (%1), ciltte renk değişikliği (%1). Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonları, radiation recall sendromu, onikolizis, kırılgan tırnaklar, tırnaklarda renk değişikliği, tırnak distrofisi. Genel istenmeyen reaksiyonlar: Çok sık: Bitkinlik (%24, şiddetli %3). Sık: Ateş (%9), halsizlik (%6, şiddetli %1), asteni (%4, şiddetli %1), ekstremite ağrısı (%4), letarji (%3), rigor (%2) ve kırıklık hali (% 1). Nörolojik: Sık: Baş ağrısı (%5), parestezi (%5), sersemlik (%5), tat bozuklukları (%4), uykusuzluk (%4), hipoestezi (%2) ve hiperestezi (%2). Bu semptomların hiçbirinde, şiddetli etkilerin insidansı hiçbir zaman %0.5'i aşmamıştır. Parestezi olaylarının büyük çoğunluğu, birlikte el-ayak sendromu varlığında ortaya çıkmıştır. Seyrek: Ensefalopati, konfüzyon ve ataksi, dizartri, denge bozukluğu ve anormal koordinasyon gibi serebellar bulgular. XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 3

Kardiyovasküler: Sık: Alt ekstremitelerde ödem (%4). Seyrek: Göğüs ağrısı, anjina pektoris, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği, kardiyak arrest, kardiyomiyopati, ani ölüm, taşikardi, atrial fibrilasyon dahil atrial aritmiler ve ventriküler ekstrasistoller. Hepatobiliyer: Seyrek: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, sarılık. Çok nadir: Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit. Hematolojik: Sık: Evre 3 ya da 4 laboratuvar anormallikleri, hemoglobinde düşüş (%3), nötropeni (%3) ve trombositopeni (%2). Seyrek: Kemik iliği depresyonu ve pansitopeni. Nadir: Kemik iliği depresyonu, immün sistemde zayıflama ve/veya lokal veya ölümcül sistemik enfeksiyonlar (bakteriyel, viral ve fungal etiyolojiler dahil) gibi müköz membranların harabiyetine bağlı olaylar ve sepsis. Biyokimyasal laboratuvar anormallikleri: Çok sık: Evre 3 ya da 4 bilirubin artışları (%17). Sık: Evre 3 ya da 4 alkali fosfataz (%3). Seyrek: Hiperglisemi. Diğerleri: Çok sık: Anoreksi (%11, şiddetli %1). Sık: Dehidratasyon (%6, şiddetli %3), dispne (%4, şiddetli %2), gözyaşı salgısında artış (%6), konjunktivit (%3), iştah azalması (%7), burun kanaması (%2), kilo kaybı (%3), sırt ağrısı (%3) ve artralji (%2), depresyon (%2), miyalji (%2), gözde iritasyon (%2), öksürük (%2) ve vertigo (%1). Bütün bu istenmeyen etkilerde, şiddetli olguların insidansı hiçbir zaman %0.5'i aşmamıştır. Seyrek: Göğüs ağrısı. Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri: Xeloda sersemlik, bitkinlik ve bulantıya neden olabilir. Bu durumlar araç ve makine kullanma becerilerini bozabilirler. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. Ġlaç EtkileĢmeleri Diğer ilaçlarla etkileşim: Kumarin türevi antikoagülanlar: Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamanlı olarak Xeloda alan hastalarda koagülasyon parametrelerinde bozulmalar ve/veya kanama bildirilmiştir. Bu olaylar Xeloda tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç gün içerisinde ve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, Xeloda kesildikten sonraki bir ay içerisinde ortaya çıkmıştır. Xeloda ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar, koagülasyon parametrelerindeki (PT ya da INR) bozulmalar yönüyle düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda uyarlanmalıdır. Fenitoin: Xeloda ile fenitoinin birlikte kullanımı sırasında, fenitoin intoksikasyon semptomları ile sonuçlanan plazma fenitoin konsantrasyonu yükselmeleri bildirilmiştir. Xeloda ile eş zamanlı olarak fenitoin alan hastalar, yüksek fenitoin plazma konsantrasyonları yönüyle düzenli olarak izlenmelidir. Folinik asit: Xeloda ve folinik asit ile yapılan bir kombinasyon çalışmasında, folinik asidin Xeloda ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerinde majör bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Ancak folinik asit, Xeloda nın farmakodinamik özelliklerini etkilemektedir; aralıklı rejim şeklinde uygulanan Xeloda monoterapisinin maksimum tolere edilen dozu (MTD) günde 3000 mg/m 2 iken, bu değer Xeloda folinik asit ile (oral 30 mg, günde iki defa) kombine edildiğinde günde 2000 mg/m 2 bulunmuştur. Sorivudin ve analogları: Sorivudin ve 5-FU arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın sorivudin tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi tanımlanmıştır. Floropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal potansiyel taşır. Xeloda bu nedenle, sorivudin ya da kimyasal yönden ilişkili olduğu brivudin gibi analogları ile birlikte verilmemelidir (Bkz. Kontrendikasyonları). Antiasitler: Aluminyum hidroksit ve magnezyum hidroksit içeren bir antiasidin, kapesitabin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Kapesitabin ve bir metabolitinin (5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış söz konusudur; 3 majör metabolit (5'-DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki bulunmamaktadır. Allopurinol: Allopurinol ile 5-FU arasında etkileşme gözlenmiştir ve 5-FU etkinliği muhtemelen azalabilir. Allopurinolün Xeloda ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Sitokrom P-450 ile etkileşim: 1A2, 2C9 ve 3A4 izoenzimleri ile potansiyel etkileşimler için, kumarin türevleriyle uygulanan antikoagülasyon ile etkileşmeye bakınız. İnterferon alfa: İnterferon alfa-2a (günde 3 MIU/m 2 ) ile kombine edildiğinde, Xeloda nın MTD si günde 2000 mg/m 2 olmuştur, fakat Xeloda tek başına kullanıldığında bu değer günde 3000 mg/m 2 dir. Besinlerle etkileşim: Bütün klinik araştırmalarda, hastalar Xeloda'yı yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenilirlik ve etkinlik verileri besinlerle birlikte uygulama ile edinilen veriler olduğu için, Xeloda'nın besinlerle birlikte alınması önerilmektedir. Besinlerle birlikte alınması, kapesitabin'in absorpsiyon hızını azaltır (Bkz. Farmakokinetik özellikler). Kullanım ġekli ve Dozu Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Önerilen doz: Önerilen doz, 14 gün boyunca günde iki kez uygulanan 1250 mg/m 2 (sabah ve akşam; toplam 2500 mg/m 2 günlük doza eşdeğer) ve bunu izleyen yedi günlük dinlenme dönemidir. Xeloda tabletleri yemekten sonraki 30 dakika içinde su ile yutulmalıdır. Hastalıkta ilerleme ya da tolere edilemeyen toksisite gözlendiğinde tedavi XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 4

kesilmelidir. Dosetaksel ile kombinasyon halinde önerilen Xeloda dozu, 2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m 2 'dir ve bunu 1 haftalık bir dinlenme dönemi izler; yanısıra her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m 2 dosetaksel verilir. Xeloda - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğrultusunda deksametazon gibi bir oral kortikosteroid ile premedikasyon Yüzey Alanına Göre Xeloda Doz Hesaplanması; Standart Başlangıç Dozu Doz düzeyi: 1250 mg/m 2 (günde iki kez) Sabahları alınacak tablet sayısı Akşamları alınacak tablet sayısı Vücut yüzey alanı Her uygulamada 150 mg 500 mg 150 mg 500 mg (m 2 ) alınacak doz (mg) < 1.26 1500-3 - 3 1.27-1.38 1650 1 3 1 3 1.39-1.52 1800 2 3 2 3 1.53-1.66 2000-4 - 4 1.67-1.78 2150 1 4 1 4 1.79-1.92 2300 2 4 2 4 1.93-2.06 2500-5 - 5 2.07-2.18 2650 1 5 1 5 > 2.19 2800 2 5 2 5 Tedavi sırasında doz uyarlamaları: Xeloda uygulanmasına bağlı toksisiteye semptomatik tedavi ve/veya doz modifikasyonu (tedavinin kesilmesi ya da doz uyarlanması olarak) ile yaklaşılabilir. Doz, bir kez azaltıldığında, daha ileri bir tarihte artırılmamalıdır. Toksisite nedeniyle alınamayan Xeloda dozları değiştirilemez veya yeniden verilemez; hasta bunun yerine, planlanan tedavi siklusu ile devam etmelidir. Toksisite durumundaki doz uyarlamaları aşağıda verilmiştir (Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Ortak Toksisite Kriterlerine göre): Evre 1: Tedavi kürü sırasında veya bir sonraki tedavi küründe aynı dozda devam edilir. Evre 2: İlk görüldüğünde: Evre 0-1 e dönene dek tedaviyi kesiniz; bir sonraki tedavi kürüne önerilen dozun %100 ü ile tekrar başlayınız. İkinci kez görüldüğünde: Evre 0-1 e dönene dek tedaviyi kesiniz; bir sonraki tedavi kürüne önerilen dozun %75 i ile tekrar başlayınız. Üçüncü kez görüldüğünde: Evre 0-1 e dönene dek tedaviyi kesiniz; bir sonraki tedavi kürüne önerilen dozun %50 si ile tekrar başlayınız. Dördüncü kez görüldüğünde: Tedaviyi tamamen kesiniz. Evre 3: İlk görüldüğünde: Evre 0-1 e dönene dek tedaviyi kesiniz; bir sonraki tedavi kürüne önerilen dozun %75 i ile tekrar başlayınız. İkinci kez görüldüğünde: Evre 0-1 e dönene dek tedaviyi kesiniz; bir sonraki tedavi kürüne önerilen dozun %50 si ile tekrar başlayınız. Üçüncü kez görüldüğünde: Tedaviyi tamamen kesiniz. Evre 4: Tedaviyi tamamen kesiniz. Eğer hastanın iyiliği için tedavisinin sürdürülmesi gerekiyor ise, toksisite Evre 0-1 e dönene dek tedaviyi kesiniz; bir sonraki tedavi kürüne önerilen dozun %50 si ile tekrar başlayınız. Xeloda ve dosetaksel kombinasyon şeklinde kullanıldığında, toksisite için aşağıdaki doz modifikasyonları önerilmektedir. Dosetaksel ile kombine kullanımda Xeloda doz azaltımı şeması: Toksisitenin ilk görülüşü: Evre 2: 14 günlük Xeloda tedavisi sırasında ortaya çıkan Evre 2: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar Xeloda tedavisine ara verilir. Siklus sırasında tedavi, aynı Xeloda dozu ile yeniden başlatılabilir. Bir tedavi siklusu boyunca atlanan Xeloda dozları, tekrar yerine konulmaz. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Bir sonraki Xeloda dosetaksel tedavisi zamanı geldiğinde kalıcı olan Evre 2: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar tedavi ertelenir, daha sonra orijinal Xeloda ve dosetaksel dozlarının %100'ü ile devam edilir. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Evre 3: 14 günlük Xeloda tedavisi sırasında ortaya çıkan Evre 3: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar Xeloda tedavisine ara verilir. Siklus sırasında tedavi, Xeloda dozunun %75'i ile yeniden başlatılabilir. Bir tedavi siklusu boyunca atlanan Xeloda dozları, tekrar yerine konulmaz. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Bir sonraki Xeloda dosetaksel tedavisi zamanı geldiğinde kalıcı olan Evre 3: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar tedavi ertelenir. XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 5

Tedavi siklusunun herhangi bir zamanında, ikinci kez Evre 3 toksisite ortaya çıkan hastalar için: Evre 0-1'e gerilediğinde, daha sonraki tedavi sikluslarına orijinal Xeloda dozunun %75'i ve 55 mg/m 2 dosetaksel ile devam edilmelidir. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Evre 4: Doktor tarafından orijinal dozun %50'si oranında Xeloda ile devam etmenin hasta için en yararlısı olacağı düşünülmediği sürece tedavi sonlandırılır. Aynı toksisitenin ikinci kez görülüşü: Evre 2: 14 günlük Xeloda tedavisi sırasında ortaya çıkan Evre 2: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar Xeloda tedavisine ara verilir. Siklus sırasında tedavi, orijinal Xeloda dozunun %75'i ile yeniden başlatılabilir. Bir tedavi siklusu boyunca atlanan Xeloda dozları, tekrar yerine konulmaz. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Bir sonraki Xeloda dosetaksel tedavisi zamanı geldiğinde kalıcı olan Evre 2: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar tedavi ertelenir. Tedavi siklusunun herhangi bir zamanında, ikinci kez Evre 2 toksisite ortaya çıkan hastalar için: Evre 0-1'e gerilediğinde, daha sonraki tedavi sikluslarına orijinal Xeloda dozunun %75'i ve 55 mg/m 2 dosetaksel ile devam edilmelidir. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Evre 3: 14 günlük Xeloda tedavisi sırasında ortaya çıkan Evre 3: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar Xeloda tedavisine ara verilir. Siklus sırasında tedavi, Xeloda dozunun %50'si ile yeniden başlatılabilir. Bir tedavi siklusu boyunca atlanan Xeloda dozları, tekrar yerine konulmaz. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Bir sonraki Xeloda dosetaksel tedavisi zamanı geldiğinde kalıcı olan Evre 3: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar tedavi ertelenir. Tedavi siklusunun herhangi bir zamanında Evre 3 toksisite gelişen hastalar için: Evre 0-1'e gerilediğinde, daha sonraki tedavi sikluslarına orijinal Xeloda dozunun %50'si ile devam edilmeli ve dosetaksel sonlandırılmalıdır. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Evre 4: Tedavi sonlandırılır. Aynı toksisitenin üçüncü kez görülüşü: Evre 2: 14 günlük Xeloda tedavisi sırasında ortaya çıkan Evre 2: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar Xeloda tedavisine ara verilir. Siklus sırasında tedavi, orijinal Xeloda dozunun %50'si ile yeniden başlatılabilir. Bir tedavi siklusu boyunca atlanan Xeloda dozları, tekrar yerine konulmaz. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Bir sonraki Xeloda dosetaksel tedavisi zamanı geldiğinde kalıcı olan Evre 2: Evre 0-1'e gerileyinceye kadar tedavi ertelenir. Tedavi siklusunun herhangi bir zamanında, üçüncü kez Evre 2 toksisite ortaya çıkan hastalar için: Evre 0-1'e gerilediğinde, daha sonraki tedavi sikluslarına orijinal Xeloda dozunun %50'si ile devam edilmeli ve dosetaksel sonlandırılmalıdır. Mümkün olan durumlarda toksisite profilaksisi Evre 3: Tedavi sonlandırılır. Aynı toksisitenin dördüncü kez görülüşü: Evre 2: Tedavi sonlandırılır. Dosetaksel ile kombinasyon halinde spesifik doz uyarlaması: Spesifik doz uyarlamalarına yönelik başka bir açıklamanın bulunmadığı durumlarda, Xeloda ve/veya dosetaksel doz modifikasyonları genel doz modifikasyon şeması doğrultusunda yapılmalıdır. Tedavi eden doktor tarafından ciddi ya da yaşamı tehdit edici şekle dönüşme olasılığı olmadığı düşünülen (örn., alopesi, tat bozuklukları, tırnak değişiklikleri gibi) toksisitelerin varlığında, tedaviye doz azaltımı yapılmaksızın ya da ara verilmeksizin devam edilebilir. Bir tedavi siklusunun başlangıcında, eğer dosetaksel ya da Xeloda tedavilerinden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlama şartları sağlanıncaya kadar, hem dosetaksel hem de Xeloda uygulaması ertelenmelidir. Dosetaksel hakkında daha ayrıntılı bilgi için, dosetaksel uygulama bilgilerine de bakınız (Bkz. Taxotere Kullanım şekli ve dozu). Hematoloji: Tedaviye ancak, nötrofil sayısı 1.5 x 10 9 /L (evre 0-1) olduğunda yeniden başlanmalıdır. Bir haftadan uzun süren nötropenisi (< 0.5 x 10 9 /L; evre 4), ya da febril (> 38 C) nötropenisi olan hastalarda, dosetaksel dozu 75 mg/m 2 'den 55 mg/m 2 'ye azaltılmalıdır. 55 mg/m 2 dosetaksel dozunda eğer evre 4 nötropeni ya da febril nötropeni ortaya çıkarsa, dosetaksel sonlandırılmalıdır. Başlangıç dönemindeki nötrofil sayımları < 1.5 x 10 9 /L ve/veya trombosit sayımları < 1.0 x 10 9 /L olan hastalar, Xeloda - dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilmemelidir. XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 6

Aşırı duyarlılık: Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları ( 20 mmhg düşüş şeklinde hipotansiyon ya da bronkospazm veya generalize raş/eritem) gelişen hastalarda ilaçlar derhal durdurulmalı ve gerekli tedavi Bu hastalara aşırı duyarlılığa neden olduğundan kuşkulanılan ilaç bir daha uygulanmamalıdır. Periferik nöropati: Evre 2 toksisite ilk kez görüldüğünde, dosetaksel dozu 55 mg/m 2 'ye azaltılır. Eğer evre 3 toksisite görülürse, dosetaksel tedavisine son verilir. Her iki durumda da, Xeloda doz modifikasyon şeması izlenir. Sıvı retansiyonu: Dosetaksele bağlı olması olası, plevral effüzyon, perikardiyal effüzyon ya da asit gibi şiddetli (evre 3 ya da 4) toksisiteler yakından izlenmelidir. Böyle bir toksisitenin görülmesi durumunda dosetaksel tedavisine son verilmelidir, Xeloda tedavisi doz modifikasyonu yapılmaksızın sürdürülebilir. Karaciğer yetmezliği: Dosetaksel genel olarak, serum bilirubini üst normal sınırdan (ÜNS) yüksek olan hastalara verilmemelidir. AST, ALT ve/veya alkali fosfataz düzeylerinin anormal değerlerde olması durumunda, dosetaksel dozunda aşağıdaki modifikasyonlar yapılmalıdır: AST ve/veya ALT değerleri Alkali fosfataz değerleri Dosetaksel Doz uyarlaması 1.5 x ÜNS ve 5 x ÜNS doz uyarlaması yapılmaz > 1.5 x ÜNS - 2.5 x ÜNS ve 2.5 x ÜNS doz uyarlaması yapılmaz > 2.5 x ÜNS - 5 x ÜNS ve 2.5 x ÜNS %25 oranında azaltılır (55 mg/m 2 'nin altına düşülmez) > 1.5 x ÜNS - 5 x ÜNS ve > 2.5 x ÜNS - 5 x ÜNS %25 oranında azaltılır (55 mg/m 2 'nin altına düşülmez) > 5 x ÜNS ya da > 5 x ÜNS (herhangi bir karaciğer yetmezliği yokluğunda, kemik metastazları bulunmadığı sürece) Doz en fazla 2 hafta süreyle ertelenir. Eğer iyileşme görülmezse dosetaksel sonlandırılır. Dosetaksel dozu belirli bir siklus için azaltıldığında, parametrelerde kötüleşme gözlenmediği sürece, sonraki sikluslarda daha ileri doz azaltımı önerilmemektedir. Önceki bir dosetaksel doz azaltımından sonra karaciğer fonksiyon testleri normal değerlere dönerse, dosetaksel dozu önceki doz düzeyine yeniden yükseltilebilir. Diyare: Genel doz modifikasyon şeması izlenir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Dehidratasyon: Dehidratasyon başladığı anda önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, asteni, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hızla dehidrate olabilirler. Evre 2 (ya da daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, Xeloda tedavisine derhal ara verilmeli ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve herhangi bir aktive edici neden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin, tedaviye yeniden başlanmamalıdır. Uygulanan doz modifikasyonları, aktive edici istenmeyen olaya yönelik olmalı ve kılavuz kurallar doğrultusunda yapılmalıdır. Özel popülasyonlarda doz uyarlaması: Karaciğer yetersizliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda bir doz uyarlama önerisi yapabilmek için yeterli veri yoktur. Siroz veya hepatite bağlı karaciğer yetmezliği konusunda bilgi bulunmamaktadır. Böbrek yetersizliği: Xeloda şiddetli böbrek yetmezliği (başlangıç döneminde kreatinin klerensi 30 ml/dk nın altında) olan hastalarda kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği (başlangıç döneminde kreatinin klerensi 30-50 ml/dk) olan hastalarda evre 3 ya da 4 istenmeyen olayların insidansı, popülasyonun bütününe kıyasla artmaktadır. Başlangıç döneminde orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, başlangıç dozunun %75'i ölçüsünde bir doz azaltımı önerilir. Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatinin klerensi 51-80 ml/dk), başlangıç dozunda uyarlama yapılması önerilmemektedir. Eğer hastada tedavi sırasında evre 2, 3 veya 4 istenmeyen olay ortaya çıkarsa, tedavinin derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise, yukarıdaki tabloda özetlendiği şekilde doz uyarlaması yapılması önerilir. Böbrek yetmezliğine yönelik bu doz uyarlama önerileri hem monoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçerlidir (Ayrıca Bkz. Yaşlılar). Çocuklar (18 yaşın altında): Xeloda nın çocuklardaki etkinlik ve güvenilirliği incelenmemiştir. Yaşlılar: Xeloda monoterapisi sırasında başlangıç dozunun uyarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı evre 3 veya 4 istenmeyen olaylar, 60 yaş ve üzerindeki hastalarda, daha genç hastalara kıyasla daha sık olmuştur. 60 yaş ve üzerindeki hastaların dikkatle izlenmesi önerilir. Dosetaksel ile kombinasyonunda, 60 yaş ve üzerindeki hastalarda, tedaviye bağlı evre 3 veya 4 advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidansında artış gözlenmiştir (Bkz. Farmakodinamik özellikler). Xeloda dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen 60 yaş ve üzerindeki hastalar için, Xeloda başlangıç dozunun %75 düzeyine azaltılması (günde iki kez 950 mg/m 2 ) önerilir. Dosetaksel ile kombine halde azaltılmış Xeloda başlangıç dozuyla tedavi edilen 60 yaş ve üzerindeki hastalarda toksisite gözlenmemesi durumunda, Xeloda dozu dikkatli bir şekilde, günde iki kez 1250 mg/m 2 'ye yükseltilebilir. XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 7

Doz AĢımı Akut doz aşımı belirtileri içinde bulantı, kusma, diyare, mukozit, gastrointestinal iritasyon ve kanama ve kemik iliği depresyonu bulunur. Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyonlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli terapötik ve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır. Saklama KoĢulu 30 o C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ticari ġekli Xeloda 500 mg film kaplı tablet, 120 adet, blisterde Diğer Farmasötik Dozaj ġekli Xeloda 150 mg film kaplı tablet, 60 adet, blisterde Ruhsat Sahibinin Ġsim ve Adresi Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Maslak, İstanbul Üretim Yeri F.Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre lisansı ile Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, New Jersey, Amerika da üretilmiştir. Ruhsat Tarihi ve Numarası: 8.5.2002-112/31 Reçete ile satılır. Onay tarihi: 19.12.2007 421 121-05 XELODA ROCHE 500 mg film kaplı tablet 8