Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Depresyon, Somatizasyon ve Psikiyatrik Aciller Sempozyumu 2-3 Aral k 1999, stanbul, s. 93-106 Sürekli Tıp İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu DEPRESYON TEDAV S NDE HASTAYA YAKLAfiIM, FARMAKOTERAP PRENS PLER, TR S KL K VE TETRAS KL K ANT DEPRESSANLAR, SSRI LAR VE SNRI LER Prof. Dr. Alaattin Duran Depresyon, üzüntülü bir duygudurum içinde düflünce, konuflma ve hareketlerde yavafllama ve durgunluk, de ersizlik, küçüklük, güçsüzlük, isteksizlik, karamsarl k duygu ve düflünceleri ile fizyolojik fonksiyonlarda yavafllama gibi belirtileri içeren bir sendromdur. K saca bir psikomotor inhibisyon halidir. DSM-IV duygudurum (depressif) bozukluklar n afla daki flekilde s n flamaktad r: Major depressif epizod Distimik bozukluk Baflka türlü adland r lamayan depressif bozukluk Bipolar I bozuklu u Bipolar II bozuklu u Siklotimik bozukluk Genel t bbi duruma ba l duygudurum bozuklu u Madde kullan m n n yol açt duygudurum bozuklu u Hem tek bafl na major depresyon hem de bipolar bozukluk içersinde kendisini gösteren depressif tablolar önemli ve bazen de yaflamsal özelli i olan hastal klard r. Bu bak mdan depresyon tedavisi çok önemlidir ve bu tedavi; kiflinin güvenli inin garanti alt na al nmas, hastan n tam bir teflhis de erlendirmesinin yap lmas ve sadece mevcut tabloya de il hastan n daha sonraki durumuna da hitap edebilecek bir tedavi plan bafllat lmas gibi amaçlara yöneltilmelidir. Tedavi, hastaya uygulanan ilaç tedavisini ve psikoterapiyi esas almas na ra men, stresli hayat olaylar n n depresyon nüksünü art rabilmesinden dolay tedavi ayn zamanda hastalar n hayatlar ndaki stressörlerin say s - n ve fliddetini de azaltmal d r. Duygudurum bozukluklar kroniktir ve bu ne- 93
DURAN, A denle hastaya ve ailesine gelecek tedavi stratejileri hakk nda tavsiyelerde bulunulmal d r. Tedavi aflamas nda hekimin vermesi gereken ilk ve önemli karar, hastay hastaneye yat r p yat rmamak veya ayaktan tedaviye giriflip giriflmemektir. Teflhis koyma ihtiyac, intihar riski, hastan n besin alabilmesinin ve muhafazas n n önemli flekilde bozulmas gibi durumlar hastaneye yat fl için endikayon oluflturmaktad r. Semptomlar n h zl flekilde ilerlemesi ve ola an destek sistemlerinin bozulmas da hastane tedavisi gerektirir. Hafif depressif tablolar ayaktan takiple tedavi edilebilirler. Bu hastalarda kilo kayb ve uykusuzluk minimal ve hastan n destek sistemleri de güçlü olmal d r. Ne afl r ilgi olmal ne de hastadan afl r uzaklafl lmal d r. Major depressif hastalar n düflünce yavafllamas, dünyaya olumsuz bak fllar ve umutsuzluklar yüzünden karar vermeleri bozulmufltur. Gerekti inde isteksiz ve gönülsüz olarak hastaneye yat r l rlar. 40 y ldan daha fazla zamand r (trisiklikler gibi) etkili ve spesifik tedaviler major depressif bozuklu un tedavisinde kullan lmaktad r. Spesifik ilaç tedavileri ço u hastada k sa say labilecek sürede düzelme flans n art rmaktad r. Antidepressanlar n kullan m bak m ndan uygun hasta e itimi, en uygun ilaç ve dozu seçmek kadar tedavi baflar s için önemlidir. Hastaya ilaç tedavisi denenmesine karar verildi inde, major depressif bozuklu un biyolojik ve psikolojik faktörlerin bir kombinasyonu oldu u anlat lmal d r. Ayn zamanda antidepressanlara ba l ml olmayaca da vurgulanmal d r. lac n antidepressan etkilerini hissetmek için 3 ila 4 hafta geçece i, bu süre içersinde bir düzelme olmazsa elde alternatif ilaçlar bulundu u ifade edilmeli ve beklenen yan etkiler aç klanmal d r. Duygudurum bozukluklar için sebepsel temel bilinmemektedir. Biyolojik ve psikolojik bir sebebi saptamak için pek çok giriflim yap lm fl, ancak kesin sonuçlara ulafl lamam flt r. Depresyon etyolojisinde monoamin teorilerinin, norepinefrin (NE), serotonin (5-HT) ve k smen de dopaminin rol oynad ve nörotransmitterlerde azalma oldu u ifade edilmektedir. Hipertansiyonu tedavi etmek için rezerpin ve alfa-metil dopan n verildi i hastalarda depresyon elde edildi i hakk ndaki farmakolojik gözlemler, özellikle norepinefrin ve serotonin miktarlar nda bu ilaçlar n oluflturdu u azalma ile aç klanmaktad r. Trisiklik antidepressanlar n ve MAOI lerinin fonksiyonel olarak NE ve serotonin aktivitesini artt rd, oysa rezerpinin bu aktiviteyi düflürdü ü gerçe i depresyonun NE ve serotonin hipotezinin do mas na sebep olmufltur. Antidepressanlar n faydal etkilerinin NE, 5-HT ve DA reuptake ini bloke edebilmelerine ba l oldu u ileri sürüldü ünden beri bu amaca yönelik antidepres- 94
DEPRESYON TEDAV S NDE HASTAYA YAKLAfiIM san ilaçlar gelifltirilmektedir. Ancak antidepressan etki mekanizmas bu kadar basit de il, aksine oldukça karmafl kt r. Presinaptik ve postsinaptik reseptörler de ifle kar flmaktad r. Son y llarda psikofarmakoloji alan nda en h zl geliflme antidepressan ilaçlarda yaflanmakta ve yeni yeni ilaçlar piyasaya sunulmaktad r. Ancak yeni antidepressanlar n herhangi birinin, trisiklik antidepressan ilaç olan imipraminden (Tofranil) daha etkili oldu u hakk nda hiçbir bulgu mevcut de ildir. Bu yeni ilaçlar trisiklik antidepressanlara göre sadece yan etki avantajlar na sahiptir. TR S KL K VE TETRAS KL K ANT DEPRESSANLAR (Heterosiklik antidepressanlar- HCA) Klasik trisiklik antidepressanlar (TCA) imipramin, amitriptilin ve onlara yak n yap sal analoglard r. Kendi sinir terminalleri içinde serotonin ve NE reuptake ini bloke edebilmeleri, depresyonun monoamin hipotezinin temelini oluflturmufltur. Bu biyokimyasal aktiviteler hala onlar n tedavi edici etkilerinin farmakolojik esas olarak dikkate al nmaktad r. Trisiklik ve tetrasiklik ilaçlar n biyokimyasal etkileri Tablo 1 de gösterilmifltir. Bu ilaçlar serotonin reuptake ini bloke etmek suretiyle sedatif, NE reuptake ini bloke etmeleri sonucu aktive edici etki gösterirler. Serotonerjik ve antikolinerjik etkilere ba l oldu u düflünülen sedasyonun, son zamanlarda k smen trisikliklerin antihistaminik (H1) etkilerine de ba l oldu u anlafl lm flt r. Yine bu ilaçlar n H2 reseptör bloke edici etkileri ile de peptik ülserin iyileflmesine katk da bulunduklar ifade edilmektedir. Tablo 1 Trisiklik ve tetrasiklik ilaçlar n biyokimyasal etkileri laç NE 5-HT ACH H1 H2 Amitriptilin Desipramin Doksepin mipramin Nortriptilin Protriptilin Trimipramin Amoksapin Maprotilin 0 0 0?? 0 0??? 95
DURAN, A BAZI ANT DEPRASSANLARIN ÖZELL KLER mipramin (Tofranil): Bu ilaçla yap lan tüm çal flmalarda plasebodan daha etkili sonuçlar al nm flt r. Plaseboya aç k üstünlü üne ra men hastalar n yaklafl k %30 unda düzelme sa lanamamaktad r. NE reuptake ini ve daha az derecede olmak üzere 5-HT reuptake ini inhibe eder. Anksiyolitik ve antiobsesyonel etkileri vard r. Belirgin sedasyon etkisi gösterir. Ortostatik hipotansiyon yapar. lginçtir ki bu durum depresyonlu hastalarda normal kiflilerden daha s k ortaya ç kar. Bu etki alfa-adrenerjik reseptör blokaj na ba l olabilir. Günlük doz 150-300 mg d r. Amitriptilin (Laroxyl): mipramine eflit etkili oldu u bulunmufl, ancak biraz daha potent oldu u anlafl lm flt r. NE ve özellikle serotonin reuptake ini güçlü flekilde bloke eder. Antikolinerjik etkisi imipramininkinden daha belirgindir. Günlük doz 150-300 mg d r. Desipramin ve nortriptilin: Bu ilaçlardan birincisi imipraminin metabolitidir. NE reuptake ini güçlü flekilde inhibe eder. mipraminden daha az sedatif ve daha az antikolinerjik etki yapar. kinci ilaç ise amitriptilinin metabolitidir ve NE reuptake ini güçlü bir flekilde inhibe eder. Antikolinerjik yan etkisi amitriptilinden çok daha düflüktür. Klomipramin (Anafranil): Serotonin reuptake ini güçlü flekilde inhibe eden bir ilaçt r. Ancak metaboliti NE sistemi üzerinden çal flt için terapötik etkisi sadece serotonin reuptake inhibisyonuna ba lanamaz. Baflta panik bozuklu u olmak üzere di er anksiyete bozukluklar nda etkilidir. Güçlü antiobsesyonel etkinlik gösterir. Bu nedenle obsessif-kompulsif bozuklukta (OKB) tedavi de eri en yüksek olan ilaçt r. lac n bu etkisi antidepressan etkisinden ba ms zd r. Günlük doz 100-250 mg d r. Ancak OKB tedavisinde bu dozun da üstüne ç k labilir. Amoksapin: NE ve serotonin reuptake özelliklerine sahip bir heterosiklik ilaçt r. Aktif metaboliti olan 8-hidroksiamoksapinin, antipsikotik özelliklere sahip oldu u ve bu nedenle psikotik depresyonlu hastalarda faydal olabildi i bildirilmifltir. Bu metabolit antipsikotiklere benzer özelliklere sahiptir. Günlük doz 150-450 mg d r. Maprotilin: Tetrasiklik yap da antidepressif bir ilaçt r. Selektif bir flekilde NE reuptake ini bloke eder. Yar lanma ömrü uzun oldu u için günde iki kez verilebilir. Antikolinerjik etkisinin düflük oluflu, sedatif özelliklerin ajitasyonda fayda sa lamas gibi avantajlar ; yüksek tedavi dozlar nda nöbet oluflturabilmesi, baz vakalarda deri döküntülerine sebep olmas ve afl r dozlarda ölüm meydana getirmesi gibi dezavantajlar vard r. Günlük ortalama doz 150-225 mg d r. 96
DEPRESYON TEDAV S NDE HASTAYA YAKLAfiIM Mianserin (Tolvon): Standart antidepressanlardan hafifçe daha düflük etkinli e sahip ve ilginç özellikleri olan tetrasiklik bir ilaçt r. Trisikliklerden farkl olarak reuptake blokeri de ildir. Bu ilac n, NE turnoverini art rmak için presinaptik bir α2-adrenerjik reseptör blokaj yoluyla etki etti i anlafl lmaktad r. Böylece etki kekanizmas NE teorisi ile uyum göstermektedir. Antikolinerjik etkileri, kardiyotoksisitesi ve ortostatik hipotansiyon yap c etkileri oldukça düflüktür. Günlük tedavi dozu 30-80 mg d r. KULLANIM ALANLARI Major depresyon Distimi fiizoaffektif bozuklu un depressif dönemi Depresyonda koruyucu olarak Postpsikotik depresyon Atipik depresyon Enürezis nokturna Panik bozuklu u Obsessif-kompulsif bozukluk Organik kaynakl depresyonlar Dikkat eksikli i bozuklu u Narkolepsi Ba ml l k durumlar n n tedavisi Yeme bozukluklar Uygun antidepressan tedavi, uygun bir zaman ve uygun bir dozu içerir. Bir ilac n antidepressan etkisi yaklafl k 2 hafta civar nda bafllar. Uygun süre 4-6 haftad r. Tedaviye erken cevap al nmas olumlu cevab öngörürken, 2-3 haftada hiç cevap al nmamas seyrin tatmin edici olmayaca n gösterir. Gerekirse farkl s n ftan bir antidepressan veya klinik cevab art r c (augmentation) bir ilaç denenmelidir. Önceden hastal k hikayesi olmayan bir kiflide akut bir ata n remisyonunu takiben nüksü önlemek için idame tedavisine en az ndan 6-12 ay boyunca devam edilmelidir. Bu dönem s ras nda akut doza azalt lmadan devam edilir. Dört ay sonra doz yavafl yavafl azalt labilir ve alt ayda kesilebilir. Tek bir depressif ataktan sonraki ilk birkaç içersinde hastal n yar yar ya tekrarlama flans vard r. Üç ataktan sonra hastal n tekrarlama olas l %90 n üzerindedir. 97
DURAN, A YAN ETK LER Bir tablo halinde de (Tablo 2) özetlenen bu yan etkiler afla daki reseptörlerin blokaj yolu ile olmaktad r: 1. Muskarinik asetilkolin reseptörleri; atropine benzer etkilerine arac l k ederler. 2. Histamin reseptörleri; Sedatif ve muhtemelen kilo alma etkilerine arac l k ederler. 3. α-adrenerjik reseptörler; Ortostatik hipotansif etkilere arac l k ederler. Bu antidepressanlarla en rahats z edici problemler: Kardiyovasküler etkiler Kolinerjik etkiler Noradrenerjik etkiler Merkez sinir etkileri Afl r dozla ilgili olanlard r. Tablo 2 Trisiklik ve tetrasiklik antidepressanlar n yan etkileri laçlar Sedasyon Antikolinerjik Ortostatik hipotansiyon Kardiyak etkiler Amitriptilin (Laroxyl) mipramin (Tofranil) Doksepin Desipramin Nortriptilin Trimipramin Protriptilin Klomipramin (Anafranil) Maprotilin (Ludiomin) Mianserin (Tolvon) 98
DEPRESYON TEDAV S NDE HASTAYA YAKLAfiIM Kardiyovasküler etkiler Bu yan etkiler 1-Ortostatik hipotansiyon, 2- leti gecikmeleri; aritmiler ve 3- Kontraktibilite bozulmas (kullan mda pek önemi yoktur) fleklinde özetlenebilir. Bu antidepressanlar n en s k ve ciddi yan etkilerinden biri ortostatik hipotansiyondur. Bu etki α1-adrenerjik antagonizmle ilgilidir ve depressif hastalar n yaklafl k %10 unda antidepressan ilac n kesilmesine yol açar. Amitriptilin, imipramin, doksepin ve trimipramin gibi tersiyer amin trisikliklerin verilmesinden sonra daha belirgindir. Ortostatik hipotansiyon genç insanlarda sadece geçici selim bafl dönmeleri meydana getirirken, yafll insanlarda düflmelere ve yaralanmalara yol açabilir. Bu belirti aç s ndan en riskli olan ilaç imipramin, en az riskli olan ilaç ise notriptilindir. laçla oluflmufl hipotansiyonun hem oran hem de büyüklü ü, kalp hastal ndan rahats z olan depresse hastalarda çarp c flekilde artmaktad r. Antidepressan alan önceden mevcut kalp hastal olan hastalarda çok nadiren ani ölüm ortaya ç km flt r. Her heterosiklik antidepressan ile terapötik plazma seviyelerinde veya hafifçe daha üstünde PR, QRS veya QT intervallerinin art fl meydana gelebilmektedir. Trisiklik antidepressan tedavi ile kardiyovasküler etkiler aras ndaki iliflkiyi özetleyen Roose Glassman flu sonuca varm fllard r: TCA lar antiaritmik ajanlard r ve ventriküler ektopik aktiviteleri olan hastalarda etkilidirler; konjestif kalp yetersizli i olanlarda bile kardiyak output üzerine ters etkilere sahip de ildirler; ve iletiyi yavafllat rlar. Bu ilaçlar n myokart enfarktüsü geçirmifl hastalarda ilk 6 hafta kullan lmamas do ru olur. Antikolinerjik etkiler Bu ilaçlar n antikolinerjik özelliklerinden maydana gelen belirtiler içinde a z kurulu u, bulan k görme, konstipasyon ve idrar retansiyonu en belirginleridir. Konstipasyon medikal olarak yatk n hastalarda paralitik ileusa sebep olabilir. drar retansiyonu prostat hipertrofisi olan yafll hastalarda trisiklik kullan m için büyük risk oluflturmaktad r. Tersiyer amin trisiklikler antikolinerjiklere artm fl duyarl l a sahip olan yafll hastalarda kognitif toksisite oluflturabilir ve merkezi antikolinerjik sendroma yol açabilirler. Bu hastalar konfüzyon ve haf za bozulmalar gösteren deliryum tablolar meydana getirebilirler. Bu yüzden geriatrik hastalarda trisikliklerin standart dozlar ndan kaç n lmal veya bu ilaçlar kullan lmamal d r. 99
DURAN, A Noradrenerjik etkiler Sinirlilik, taflikardi ve tremor, özellikle birlikte panik ataklar olan hastalarda, tedavinin seyri s ras nda erkenden ortaya ç kabilir. Trisiklik antidepressanlar, özellikle üst ekstremitelerde srarl, ince tremora sebep olabilirler. Desipramin ve protriptilin en fazla suçlanan ilaçlard r. Daha az NE aktiviteli bir ilaca geçmek veya propranolol vermek faydal olabilir. Merkez sinir sistemi etkileri Uykusuzluk özellikle yafll larda, bildirilmifltir. Fakat genellikle geçicidir ve daha sedasyon yap c bir antidepressana cevap verebilir. Alkol ile oluflan sedasyonun, ilac n sedatif etkilerine eklenebildi i veya ilac n sedatif etkilerini kuvvetlendirebildi i hakk nda hastalar uyar lmal d r. Özellikle tersiyer aminler daha fazla sedasyon olufltururlar. Bu ilaçlar insomnili depresse hastalarda günde bir defa geceleyin yayg n olarak kullan l rlar. Sedasyonun farmakolojik mekanizmas iyi anlafl lamam flt r. 5-HT1, H1 ve H2 reseptörlerinin hepsinin blokaj n n rolü oldu u ileri sürülmektedir. Amitriptilin, doksepin ve trimipramin antiallerjik ve antiülser aktivitelere de sahiptir. Bu ilaçlar n genifl afl r dozlar na ilaveten, klinik olarak kullan lan dozlar nda da nöbetler oluflabilmektedir. Yükselmifl plazma seviyeleri nöbet oluflmas nda önemli bir risk faktörüdür. Maprotilin, imipramin, amitriptilin ve nortriptilin gibi ilaçlardan daha fazla nöbetlere sebep olmaktad r. Tavsiye edilen dozlar n hafifçe üstündeki dozlarda nöbete sebep olma riski maprotilin ile 6-30 kat daha fazlad r. Di er etkiler Kilo alma; bir çok antidepressan muhtemelen bazal metabolizma h z n azaltarak kilo almaya sebep olmaktad r. Bu etkinin tam mekanizmas bilinmemektedir. Trisikliklerle oluflmufl karbonhidrat aç ve bu ilaçlar n antihistaminik etkileri rol oynayabilir. Heterosiklik antidepressanlarla seksüel disfonksiyon oluflabilir. Serotonerjik olanlar n, noradrenerjik olanlara göre seksüel yan etkilerle daha yak n flekilde iliflkili olduklar ileri sürülmüfltür. Bazen deri reaksiyonlar da erken dönemde ortaya ç kabilir. Kesilme sendromu Heterosiklik antidepressanlarda alkol veya sedatiflerde görülen biçimiyle bir kesilme problemi mevcut de ildir. Bunun yerine özellikle üç veya daha fazla ay tedaviden sonra günlük 150-300 mg l k bir trisikli in ani kesilmesi gastrointestinal bozukluklar, otonomik semptomlar, s k nt, ajitasyon ve uyku bozuklu u fleklinde bir tablo ortaya ç karabilir. Günlük doz ne kadar yüksek 100
DEPRESYON TEDAV S NDE HASTAYA YAKLAfiIM ve al nan süre ne kadar uzun olursa bu belirtilerin ortaya ç kma flans o kadar artar. Bu bak mdan ilaç kesilmenin yavafl ve kontrollü bir flekilde yap lmas gereklidir. Afl r doz etkileri Trisiklik ve tetrasikliklerin afl r dozlar ciddidir ve s kl kla fatal olabilir. Afl r doz semptomlar ajitasyon, deliryum, konvülsiyonlar, hiperaktif derin tendon refleksleri, barsak ve mesane paralizisi, kan bas nc ve temperatür düzenleme bozuklu u, ve midriazisi kapsar. Hasta komaya ve belki de solunum depresyonuna ilerler. Kardiyak aritmiler tedaviye cevap vermeyebilir. Bu ilaçlar n uzun yar ömürlerinden dolay hastalar, afl r dozdan sonraki 3-4 gün kardiyak aritmiler bak m ndan risk alt ndad rlar. Bu yüzden hasta bir yo un bak m ünitinde izlenmelidir. laç etkileflimleri Birlikte nöroleptik verilmesi trisiklik düzeylerini yükseltmektedir. SSRI lar ile kullan lmas devaml durum TCA plazma konsantrasyonlar n n yükselmelerine yol açar. Bu kombinasyonlar trisiklik dozlar afla çekilerek devam ettirilebilir. MOI leri ile kombinasyonlarda dikkatli olunmal d r. Klomipramin, potent serotonin reuptake inhibisyonu etkisinden dolay MAOI leri ile kombine edildi inde fatal serotonin sendromu meydana getirebilir. Simetidin, TCA lar n metabolizmas n bloke edebilir. Tüm TCA lar, guanetidinin antihipertansif etkilerini bloke edebilir. Fenitoin konsantrasyonlar TCA verilmesi ile artabilir. SELEKT F SEROTON N REUPTAKE NH B TÖRLER (SSRI LAR) SSRI leri s n f farmakoterapide önemli bir ilerlemeyi göstermektedir. Zimelidin klinik kullan mda mevcut ilk SSRI olmufl ve ilac n toksisitesi yüzünden b rak lm flt r. SSRI lar genifl güvenlik sahas yüzünden trisikliklerden farkl d rlar. Bu ilaçlar n hayat tehdit eden toksik etkilere sebep olduklar bulunmam flt r. Hastalar, günlük dozun on kat na eflit miktarlar n akut al m ndan sonra bile hayatta kalmaktad rlar. Bu sebepten baz klinisyenler önemli bir intihar riski olabilen hastalarda bu ilaçlar tercih etmektedir. SSRI lar, depresyon tedavisine ilaveten panik bozukluk ve baflka anksiyete bozukluklar, obsessif kompulsif bozukluk (OKB) ve bulimiada yayg n flekilde kullan labilmektedir. OKB daki kullan m nda tedavi dozlar depresyon tedavisinden çok daha yüksektir. Bunun d fl ndaki endikasyonlar; distimik bozukluk, borderline kiflilik bozuklu u, hipokondriazis, trikotillomani, dikkat eksikli i/hiperak- 101
DURAN, A tivite bozuklu u, prematur ejakülasyon, vücut imaj bozuklu u, çocuklarda ve yetiflkinlerde otistik bozukluk, Asperger sendromu, bipolar bozukluk için antikonvülsanlar n klinik cevab n n artt r lmas, Tourette bozuklu u, kendini yaralama davran fl, parafililer, flizofrenide agression, senkop, nöropatik (diabetik, postherpetik) ve nonnöropatik kronik a r, migren ve gerilim tipi bafla r - s, ve fibromyaljiyi kapsamaktad r. Kullan mda bulunan SSRI lar fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin ve sitalopramd r. Bu ilaçlar n hepsi Türkiye pazar nda bulunmaktad r. ÖZELL KLER Fluoksetin: Standart antidepressanlara eflit etkili ve ayn zamanda etkili bir antiobsessif ve antipanik özelliklere sahip iyi tolere edilebilen bir ilaçt r. Yar ömrü yaklafl k 1-3 gündür. Uygun yan etki profiline sahiptir. Miminal sedasyon yap c, hipotansif ve antikolinerjik yan etkileri vard r. Kilo almadan ziyade kilo vermeye neden olabilir. Kardiyovasküler aç dan güvenli bir ilaçt r. En yayg n MSS etkileri bafla r s, sinirlilik, insomnia, sersemlik ve s k nt d r. Günde 100 mg veya daha yüksek dozlarda nöbetler oluflturabilmektedir. Özellikle yafll insanlarda rahats zl k verebilen daha nadir MSS etkileri ekstrapiramidal semptomlar (örnek distoni, akatizi, tremor), apati, anoreksi ve uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonunu kapsar. Fluoksetin, sertralin ve paroksetin REM (rapid eye movement) uykusunu azalt r; fluoksetin ve paroksetin uyku devaml l n bozar, fakat sertralinin böyle bir etkisi yoktur. Baz klinisyenler, uykusuzlu u olan hastalar için tam bir antidepressan ve antianksiyete etki ortaya ç k ncaya kadar, fluoksetinle tedavinin ilk birkaç haftas boyunca daha sedasyon yap c bir ilaç olan trazodonun ilavesini tavsiye etmektedirler. Uyku bozuklu u olan böyle depressif hastalar için bir baflka yaklafl m da benzodiazepinlerin veya benzodiazepin olmayan sedatiflerin kullan m d r. En yayg n gastrointestinal flikayetler anoreksi, bulant, diyare ve dispepsidir. Bulant dozla iliflkili bir yan etki olup birkaç haftal k tedavi seyri s ras nda bu yan etkiye tolerans geliflmektedir. Baflka yan etkiler seksüel fonksiyon ve ciltle ilgilidir. Tedavi edilen tüm hastalar n en az ndan %20 ila 50 sinde anorgazmi, ejakülasyon gecikmesi ve impotans etkisi geliflir. Bu seksüel yan etkiler yohimbin, bromokriptin (Parlodel), amantadin veya siproheptadin (Sipraktin) ile kombine tedavilere cevap verilebilirler. Alternatif olarak bupropion, mirtazepin (Remeron) veya nefazodan (Serzone) bir SSRI yerine kullan labilir. Tedavi edilen tüm hastalar n yaklafl k %4 ünde de iflik döküntüler görülür. Bu hastalar n küçük bir k sm n- 102
DEPRESYON TEDAV S NDE HASTAYA YAKLAfiIM da allerjik reaksiyonlar genelleflebilir ve pulmoner sistemi de kapsayabilir. Nadiren fibrotik hasara ve dispneye yol açabilir. laçla ilgili döküntüleri olan hastalarda fluoksetin tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Hipoglisemik ilaç dozajlar n azaltma olas l yüzünden bu ilac kullanan diabetik hastalar dikkatle izlenmelidirler. Fluoksetin, sertralin, paroksetin ve fluvoksamin alan hastalarda ciltte kolayca morarmalar geliflti i hakk nda vaka raporlar vard r. SSRI lar afl r dozda al nd klar nda güvenilir ilaçlard r. Genifl güvenlik alan yüzünden trisiklik antidepressanlardan farkl d rlar. Hastalar günlük dozun on kat na eflit miktarlar n akut al m ndan sonra hayatta kalmaktad rlar. Bu sebepten önemli intihar riski olabilen hastalarda SSRI lar tercih edilirler. Kendi kendine fluoksetinin letal afl r dozunu alan sadece bir vaka ve baflka ilaçlar ile fluoksetini ald nda letal etki meydana gelen çok küçük bir say bildirilmifltir. Afl r doz semptomlar ajitasyon, huzursuzluk, uykusuzluk, tremor, bulant, kusma, taflikardi ve nöbetlerdir. Baflka ilaçlar n fluoksetinle birlikte al n p al nmad araflt r lmal d r. Afl r doz tedavisinde ilk kademeler gastrik lavaj ve emezisdir. Yak n y llarda baz hastalarda fluoksetinin intihar olas l n art rabildi i endifleleri ileri sürülmekle beraber, bu durum do rulanmam flt r. Hamile kad nlar fluoksetin ald klar nda do um defektleri ve do um komplikasyonlar n n say s n n, anneler gebelik s ras nda fluoksetin almad - nda görülenlerden önemli flekilde farkl olmad ifade edilmektedir. Gene de hamile bir kad n antidepressan bir ilaçla tedavi etmek için zorlay c bir sebep olmad kça gebelik s ras nda tüm ilaçlardan kaç nman n genel kural na uyulmal d r. Tüm SSRI lar anne sütüne geçerler. Bu sebepten emziren anneler bu ilaçlar almamal d rlar. SSRI lar ayn zamanda karaci er hastal olan hastalarda da dikkatle kullan lmal d rlar. Sabahlar 10-20 mg ile bafllan r ve günlük doz sahas 20-60 mg d r. Sertralin: 5-HT reuptake inin oldukça selektif ve potent bir inhibitörüdür. Yar n ömrü yaklafl k 24 saattir. Sertralinin en s k yan etkileri mide a r s, diyare ve bulant y kapsayan gastrointestinal flikayetlerdir. Minor uyku bozukluklar, ya sedasyon ya da daha az s k olan, uykusuzluk da ortaya ç kabilir. Baflka s k görülen yan etkiler tremor, bafl dönmesi, terleme art fl, a z kurulu u ve erkek seksüel disfonksiyonunu (özellikle ejakülasyon gecikmesi) içermektedir. Sertralin alan hastalarda akatizi ve distoninin vaka raporlar vard r. Baflka vaka raporlar sertralin ve paroksetin alan hastalarda simetrik ya da asimetrik pupilla dilatasyonu tan mlam flt r. Bafllama dozu günde 50 mg d r. 103
DURAN, A lk 1-2 haftadan sonra gerekirse haftada bir 50 mg art rabilir. Günde maksimal doz 20 mg d r. Fuvoksamin (Faverin): Stimülan ya da sedatif etkilerinin olmamas, antikolinerjik yan etki göstermemesi ve kardiyotoksik özelli inin olmamas gibi avantajlar vard r. Yar ömrü 15 saattir. lac n en s k yan etkileri bulant ve dispepsi, süksüel disfonksiyon ve somnolans ya da insomniden ibaret olan, uyku bozukluklar d r. Günlük dozu 20-200 mg d r. Paroksetin (Seroxat): Hem sertralin hem de paroksetin fluoksetinden daha selektif SSRO lard r. Yar ömrü yaklafl k 21 saattir. Paroksetinin en s k yan etkileri antikolinerjik, gastrointestinal flikayetler (özellikle bulant ve kab zl k) ve somnolanst r. Seksüel disfonksiyon ve zay flama da paroksetinle ortaya ç kabilir. Ekstrapiramidal semptomlar alevlendirdi i bildirilmifltir. Paroksetin kullan m ile ilgili bir narkolepsi vaka raporu vard r. Tedaviye 10-20 mg l k bir dozla bafllan r ve günlük doz sahas 20-60 mg d r SSRI kesilme sendormu: Bir SSRI n ani kesilmesi, somatik ve psikolojik semptomlar kapsayabilen bir sendromla ilgili olmufltur. Bu semptomlar özellikle paroksetin, sertralin ve fluvoksamin gibi daha k sa yar ömürlü SSRI lar ile daha belirgindir. Somatik semptomlar dengesizlik (örnek bafl dönmesi, vertigo ve ataksi), bulant ve kusma, yorgunluk, laterji, myalji, paresteziler, tremor, uykusuzluk ve migrene benzer auralar kapsar. Psikolojik semptomlar ise s k nt, ajitasyon, a lama, irritabilite, afl r aktivite, depersonalizasyon, konsantrasyon bozulmas, konfüzyon, haf za problemleri ve canl rüyalar fleklinde kendini gösterir. Sendrom, bu ilaçlar birden bire kesen hastalar n üçte birinde ortaya ç kabilir. Fluvoksamin ve paroksetinle daha s k ortaya ç kar. Bu yüzden ilaç yavafl yavafl azalt larak kesilmelidir. Sertralin daha uzun yar ömre sahiptir ve kesilme semptomlar na sebep olmas daha az olas d r. Onun metabolitinin yar ömrü oldukça uzun oldu u için, kesilme sendromu en az fluoksetinle ortaya ç kar. Bu bak mdan fluoksetin, kesilme sendromunu tedavi etmek için baz vakalarda kullan lm flt r. laç etkileflimleri: Potansiyel olarak fatal bir serotonin sendromu ortaya ç kma olas l ndan dolay hiçbir SSRI, L-triptofan veya bir MAOI ü ile verilmemelidir. Fluoksetin trisiklik ilaçlarla verilebilir. Fakat trisiklik ilaçlar n küçük dozlar kullan lmal d r. Bu kombinasyon yan etki riskini art rabilir. Örne in SSRI lar desipramin konsantrasyonlar n üç-dört kat na ç karailirler. Paroksetin ve fluvoksamin warfarin ile verildi inde kanama zaman art fl ile ilgili olmufltur. Lityum konsantrasyonlar genellikle etkilenmez. Klinik olarak 104
DEPRESYON TEDAV S NDE HASTAYA YAKLAfiIM algili antidepressan farmakokinetik etkileflimler için bir potansiyel, izoenzimlerin sitokrom P450 (CYP) ailesi üzerine ilaç etkisine dayan r. Örne in SSRI lar CYP2D6 yoluyla oksidasyon için hem substrat hem de inhibitörlerdir. En potentten en az potente kadar serotonin antidepressanlar için CYP2D6 inhibisyonunun potensi flöyle s ralanmaktad r: paroksetin, fluoksetin, sertralin, fluvoksamin, sitalopram, klomipramin ve amitriptilin. CYP2D6 inhibisyonu ile SSRI lar, metabolizmas bu izoenzime ba l olan birlikte verilen ilaçlar n konsantrasyonlar n yükseltebelirler. Bu durum, ikinci ajan dar bir terapötik indekse sahip oldu unda klinik öneme sahiptir. Bu ajanlar n örnekleri flecainide, kinidin, karbamazepin, propafenon, trisiklik antidepressanlar ve birkaç antipsikotik ilac kapsar. Böyle bir etkileflimin klinik sonucu, ya etkinli i art rmak ya da bozmak olabilir ve/veya yan etki profilini yükseltebilir. SSRI lar 1A2, ea3/4, 2C9 ve 2C19 u içeren baflk asitokromlar üzerine etkilerinden farkl laflmaktad rlar. VENLAFAKS N Venlafaksin (Efexor) kendini trisiklik antidepressanlardan (TCA) ve SSRI lardan farkl laflt ran yap ve kimyasal bir profili olan bir bisiklik feniletilamin derivesidir. Heterosiklik antidepressanlar ve SSRI lar n herhangi birisi ile iliflkisiz yeni bir kimyasal yap s vard r. laç hem serotonin hem de norepinifrin ve zay f olarak da dopamin reuptake ini bloke etmektedir. Böylece TCA larla karfl laflt r labilir antidepressan aktiviteye sahip oldu u öngörülmüfltür. Fakat TCA lar gibi yan etkilere sahip de ildir. Venlafaksin ve onun metaboliti O-desmetilvenlafaksin (ODV), muskarinik, kolinerjik histamin H1 veya α-adrenerjik reseptörler için hiçbir önemli aktiviteye sahip olmad gibi, ayn zamanda MAO-A ve MAO-B inhibitör aktiviteye de sahip de ildirler. Venlafaksin (Efexor) immediate-release (IR) ve extended-release (XR) formülasyonlar nda piyasaya verilmifltir. Birinci flekilde günde iki veya üç doz halinde verilirken, ikinci formülasyonda (XR) doz günde bir defa verilmektedir. Venlafaksinin ve metabolitinin klirensi sirozlu hastalarda önemli flekilde azalm fl olabilir. Bu yüzden doz ayarlamas uygun flekilde yap lmal - d r. Yafll hastalarda düflük bir bafllang ç dozu ile bafllama ve dozu yavafl flekilde art rma gerekli bir yaklafl md r. Venlafaksin, depresyon tedavisinde en az ndan imipramin, klomipramin, fluoksetin ve trazodon kadar etkili bulunmufl ve flimdiki durumda mevcut antidepressanlardan daha h zl bir etki bafllang c na sahip oldu u ileri sürülmüfl- 105
DURAN, A tür. laç, depresyon tedavisi d fl nda de iflik anksiyete bozukluklar, çocukluk ve yetiflkin dikkat eksikli i/hiperaktivite bozuklu u, obsessif-kompulsif bozukluk, panik bozuklu u ve sosyal fobi tedavisinde de kullan labilmektedir. Yan etkiler: Antikolinerjik etkilere, ortostatik hipotansiyona ya da sedasyona sebep olmaz veya bu etkileri minimaldir. Kardiyotoksisiteye sahip de- ildir ve nöbet efli ini etkilememektedir. Venlafaksinle bildirilmifl en s k yan etki bulant d r. Bu ilac n kesilmesini gerektiren önemli bir yan etkidir ve dozla iliflkilidir. Baflka yan etkiler bafl a r s, somnolans, a z kurulu u, bafl dönmesi, kab zl k, asteni, terleme ve sinirlili i kapsamaktad r. Kan bas nc nda l ml art fllar venlafaksin tedavisi ile bildirilmifltir (%3-13 ünde) ve dozla iliflkili oldu u anlafl lmaktad r. Bu yüzden ilac alan hastalar için kan bas nc - n n düzenli ölçülmesi tavsiye edilmektedir. Venlafaksinin tek bafl na afl r dozu fatal bir durum gelifltirmemekle birlikte kombinasyon halinde al nan afl r dozlar hastay riske sokabilmektedir. laç etkileflimleri: Venlafaksin sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi ile, özelikle CYP2D6 enzimi ile yo un hepatik metabolizmaya maruz kal r. Bununla beraber CYP2D6 izoenzimi için oldukça zay f bir affiniteye sahip oldu- u görünmektedir. Çal flmalar, fluoksetin ve paroksetinle karfl laflt r ld nda önemli flekilde daha zay f bir CYP2D6 inhibitörü oldu unu göstermektedir. Ayr ca venlafaksinin, baflka sitokrom P450 izoenzimlerinin pek az veya hiçbir inhibisyonuna sebep olmad da gösterilmifltir. Nöroleptik malign sendrom, hipertansif kriz veya serotonine benzer bir sendrom riski yüzünden MA- OI leri alan hastalarda kontrendikedir. Venlafaksin lityum, diazepam veya alkol ile bir etkileflime sahip de ildir. KAYNAKLAR 1. Janicak PG, Davis JM, Prescorn SH, AYD FJ. Principles and Practice of Psycoharmacotherapy. Williams&Wilkins, 1993, 209-292. 2. Kaplan IH-Sadock BJ. Mood Disorders. In Synopsis of Psychiatry. Eight Edition. Mass Publishing Co. Egypt, 1998; 524-580. 3. Kent JM, Gorman JM. Venafaxine. Textbook of Psychopharmacology. AF Schatzberg-CB Nemeroff (Eds). Second Edition. American Psychiatric Press, Washington, 1998; 301-306. 4. Lenard BE. Fundementals of Psychopharmacology. John Wiley&Sons Ltd. Chichester New York, 1992. 5. Pies RW, Shader RI. Aproaches to the Treatment of Depression. RI Shader (Ed.). Manual of Psychiatric Therapeutics. 2nd Edition. Little, Bown and Company, 1994; 217-246. 6. Potter WZ, Manji HK and Rudorfer MV. Tricyclics and Tetracyclics. Textbook of Psychoparmacology. AF Schatzberg-CB Nemeroff (Eds). Second Edition. American Psychiatric Press, Washington, 1998, 199-218. 7. Preskorn SH. Seçici Serotonin Gerial m nhibitörlerinin Klinik Farmakolojisi, Çeviren S. K rl, Pfizer laçlar Afi, 1998. 8. Stahl SM. Antidepressants and Mood Stabizers. Essential Psychiatry. Cambridge University Press. 1996; 131-166. 9. Tollefson GD, and Rosenbaum JF. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Textbook of Psychopharmacology. AF Schatzberg-CB Nemeroff (Eds). Second Edition. American Psychiatric Press, Washington, 1998; 219-249. 106