PAROTEVA 20 mg Film Kaplı Tablet

Transkript

1 PAROTEVA 20 mg Film Kaplı Tablet FORMÜLÜ Her film kaplı tablet 20 mg paroksetine eşdeğer paroksetin hidroklorür hemihidrat içerir. Yardımcı madde olarak titanyum dioksit (E-171) içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik özellikler Paroksetin hidroklorür, oral yoldan uygulanan, psikotropik/antidepresan bir ilaçtır. 5- hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) geri alımının kuvvetli ve selektif inhibitörüdür. Paroksetin hidroklorürün antidepresan etkisinin ve panik bozukluktaki etkinliğinin, söz konusu inhibisyon sonucu santral sinir sistemindeki seratonerjik etkinliğin kuvvetlenmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Paroksetin hidroklorür, kimyasal olarak diğer selektif serotonin geri alım inhibitörleri ya da trisiklik, tetrasiklik veya diğer mevcut antidepresan ajanlarla ilişkili değildir. Klinik olarak uygun dozlarda yapılan çalışmalar, paroksetin hidroklorürün insan trombositlerine serotonin alımını engellediğini ortaya koymuştur. In vitro radyoligand bağlama çalışmaları, paroksetin hidroklorürün muskarinik, alfa 1 -, alfa 2 -, beta-adrenerjik-, dopamin (D 2 )-, 5-HT 1 -, 5-HT 2 ve histamin (H 1 )-reseptörlerine afinitesinin çok az olduğunu; muskarinik, histaminerjik ve alfa 1 -adrenerjik reseptörlerin antagonizmalarının çeşitli antikolinerjik, sedatif ve kardiyovasküler etkileri ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Paroksetin hidroklorürün ana metabolitlerinin potensleri ana bileşiğin en fazla 1/50 si kadar olduğu için, esasen etkin değildirler. Farmakokinetik özellikler Absorbsiyon Paroksetin hidroklorür, oral yoldan uygulanmasının ardından iyi bir şekilde absorbe olur. Kararlı durum paroksetin hidroklorür konsantrasyonlarına yaklaşık 10 günde ulaşılır, ancak bu süre nadiren de olsa bazı hastalarda daha uzun olabilir. Kararlı durumda, C max, T max, ve C min ortalama değerleri sırasıyla 61,7 ng/ml, 5,2 saat ve 30,7 ng/ml dir. Kararlı durum C max ve C min değerleri, tek doz çalışmaları ile öngörülenin yaklaşık 6 ve 14 katıdır. EAA 0-24 değerlerine dayanarak, kararlı durumda maruz kalınan ilaç miktarının, aynı gönüllülerin tek doz verilerine göre öngörülenden 8 kat fazla olduğu görülmüştür. Aşırı birikim, paroksetin hidroklorürü metabolize eden enzimlerden birinin kolayca doymuş hale gelebilmesinin bir sonucudur. Yaşlılar (65 yaş ve üzeri) için günlük 20 ila 40 mg dozlarda, yaşlı olmayanlar (65 yaş altı) içinse günlük 20 ila 50 mg dozlarda gerçekleştirilen kararlı durum doz oransallığı çalışmalarında, her iki popülasyon için de doğrusallık gözlenmemiştir. Bu durum, doyurulabilir bir metabolik yolu yansıtmaktadır. 40 mg günlük dozun uygulanmasından sonra elde edilen C min değerleri, 20 mg günlük dozun uygulanmasıyla elde edilen değerlerin iki katından yalnızca 2 ila 3 kat fazladır. 1

2 Yiyecekler, paroksetin hidroklorür absorpsiyonunu önemli oranda etkilememektedir. Bir çalışmada, paroksetin hidroklorür aç veya tok karnına, düşük veya yüksek yağ içeren diyetle, süt, su veya antasitlerle birlikte uygulandığında farmakokinetik parametrelerde belirgin farklar meydana gelmemiştir. Bir başka çalışmada ise, tek paroksetin hidroklorür dozunun yiyeceklerle birlikte uygulanması; konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) %6 lık bir artışa, ilacın doruk plazma konsantrasyonlarında %29 luk bir artışa ve doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresinin 6,4 ten 4,9 saate düşmesine yol açmıştır. Dağılım Paroksetin hidroklorür merkezi sinir sistemi de dahil olmak üzere tüm vücuda dağılır ve yalnızca %1 i plazmada kalır. 100 ng/ml ve 400 ng/ml de, paroksetin hidroklorürün sırasıyla yaklaşık %95 i ve %93 ü plazma proteinine bağlanır. Klinik koşullar altında, paroksetin hidroklorür konsantrasyonları 400 ng/ml nin altındadır. Paroksetin hidroklorür, fenitoinin veya varfarinin in vitro proteine bağlanmasını değiştirmemektedir. Biyotransformasyon Paroksetin hidroklorür, oral yoldan uygulandıktan sonra yoğun bir şekilde metabolize olur. Başlıca metabolitleri, oksidasyon ve metilasyonun kolayca temizlenen, polar ve konjuge ürünleridir. Glukuronik asit ve sülfat konjugatları en fazladır ve başlıca metabolitler izole edilmiş ve tanımlanmıştır. Veriler, metabolitlerin, serotonin alımını inhibe etmede ana bileşiğin potensinin en fazla 1/50 sine sahip olduğunu göstermektedir. Paroksetin hidroklorür metabolizması kısmen P 450 IID 6 sitokromu tarafından gerçekleştirilir. Bu enzimin klinik dozlarda doymuş hale gelmesi, paroksetin hidroklorür kinetiğinin artan doz ve artan tedavi süresiyle doğrusallık göstermemesine sebep olmaktadır. Bu enzimin paroksetin hidroklorür metabolizmasındaki rolü, olası ilaç etkileşimlerine de işaret etmektedir. Eliminasyon Paroksetin hidroklorürün 30 mg lık oral çözleti dozunun yaklaşık %64 ü; %2 si ana bileşik, %62 si ise metabolitleri halinde olmak üzere, dozun uygulanmasından sonraki 10 gün içinde idrar yoluyla atılır. Yaklaşık %36 sı ise dışkı yoluyla (muhtemelen safra ile); büyük kısmı metabolitler halinde, %1 den az kısmı ise ana bileşik olmak üzere, dozun uygulanmasından sonraki 10 gün içinde atılır. Paroksetin hidroklorürün eliminasyon yarı ömrü (t 1/2 ) 21 saattir. Böbrek ve Karaciğer Bozukluğu: Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda yüksek paroksetin hidroklorür plazma konsantrasyonları ortaya çıkmaktadır. Kreatinin klerensi 30 ml/dak ın altındaki hastalarda ortalama plazma konsantrasyonları, normal gönüllülerden yaklaşık 4 kat fazladır. Kreatinin klerensi 30 ila 60 ml/dak olan ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna sahip hastalarda plazma konsantrasyonlarında iki katlık bir artış gözlenmiştir (EAA, C max ). Bu nedenle, şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu düşürülmeli ve doz, gerekirse daha uzun aralıklarla arttırılmalıdır. Yaşlı Hastalar: Yaşlı hastalarda 20, 30 ve 40 mg/günlük dozlarla gerçekleştirilen çok dozlu bir çalışmada, C min konsantrasyonları, yaşlı olmayan hastalardaki C min konsantrasyonlarından yaklaşık %70 ila %80 daha fazladır. Bu nedenle yaşlı hastalarda başlangıç dozu düşürülmelidir. 2

3 ENDİKASYONLARI Anksiyetenin eşlik ettiği depresyon da dahil olmak üzere, her türlü depresif bozukluk belirtilerinin tedavisinde; Obsesif kompülsif bozukluk belirtilerinin tedavisi ve tekrarlamasının önlenmesinde; Agorafobi ile birlikte veya agorafobi olmaksızın panik bozukluğu belirtilerinin tedavisinde ve tekrarlamasının önlenmesinde; Sosyal fobinin belirtilerinin tedavisinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI - Paroksetin hidroklorür veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. - PAROTEVA, serotonin prekürsörleriyle (L-triptofan, oksitriptan) birlikte kullanılmamalıdır. -PAROTEVA, MAO inhibitörleriyle birlikte veya MAO inhibitörleriyle tedavinin kesilmesinden sonraki 2 hafta içinde alınmamalıdır; bu iki haftalık süre sonunda PAROTEVA tedavisine dikkatli bir şekilde başlanmalı ve doz, optimum etki elde edilene kadar kademeli olarak arttırılmalıdır. MAO inhibitörleriyle tedaviye, PAROTEVA tedavisi kesildikten sonraki 2 hafta içinde başlanmamalıdır. - Tiyoridazin alan hastalarda kullanımı kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir. Paroksetin hidroklorürün reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlarda da yüksek intihar riski bulunabilir. Ayrıca bu durumlar, majör depresif bozukluk ile birlikte de olabilir. Bu nedenle, diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastaları tedavi ederken, majör depresif bozuklukları olan hastaların tedavisinde alınan tedbirler alınmalıdır. Paroksetin ile tedavinin ani şekilde kesilmesi sonucunda kesilme belirtileri görülebileceğinden, doz azaltılarak ilaç kullanımına son verilmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, yüksek paroksetin hidroklorür plazma konsantrasyonları ortaya çıkmaktadır. Bu hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu kullanılmalıdır. Pediatrik popülasyonda güvenilirliği ve etkililiği saptanmamıştır. Yaşlılarda hastalarda kullamı için Kullanım şekli ve dozu bölümüne bakınız Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilir. Bu nedenle bu tür ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. 3

4 Monoamin Oksidaz İnhibitörleriyle Etkileşim Potansiyeli: Bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) ile birlikte başka bir serotonin geri alım inhibitörü alan hastalarda, hipertermi, sertlik, miyoklonus, hayati belirtilerde olası ani dalgalanmalarla birlikte otonomik instabilite, deliryum ve komaya dönüşen aşırı heyecanı da içeren ruhsal durum değişiklikleri gibi ciddi, bazen ölümcül olabilen reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar aynı zamanda, söz konusu ilaca kısa bir süre önce son vermiş ve bir MAO inhibitörü almaya başlamış hastalarda da gözlenmiştir. Nöroleptik malign sendromuna benzer özelliklere sahip vakalar görülmüştür. Paroksetin hidroklorürün bir MAO inhibitörü ile birlikte veya MAO inhibitörü tedavisine son verildikten sonraki 14 gün içinde kullanılmaması tavsiye edilmektedir. Paroksetin hidroklorür tedavisi kesildikten sonra, bir MAO inhibitörü ile tedaviye başlamadan önce en az 2 hafta beklenmelidir. Tiyoridazinle Etkileşim Potansiyeli: Tiyoridazin uygulanması, yalnız başına, QTc aralığının uzamasına yol açar ve bu durum, torsade de pointes tipi aritmiler gibi ciddi ventriküler aritmiler ve ani ölümle ilişkilidir. Bu etki, dozla ilişkili görünmektedir. Bir in vivo çalışma, P 450 IID 6 yı inhibe eden paroksetin hidroklorür gibi ilaçların, plazma tiyoridazin düzeylerini yükselttiğini ortaya koymaktadır. Bu nedenle, paroksetin hidroklorürün tiyoridazin ile birlikte kullanılmaması tavsiye edilmektedir. Çocuklarda Kullanım: 18 yaş altı çocuklarda ve ergenlerde güvenilirliği ve etkililiği saptanmadığından kullanılmamalıdır. Yaşlılarda Kullanım: Paroksetin hidroklorürün piyasaya sürülmesinden önce dünya çapında gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, paroksetin hidroklorür uygulanmış hastaların %17 si (yaklaşık 700 kişi) 65 yaş ve üzerindedir. Farmakokinetik çalışmalar, yaşlılarda klerensin azaldığını ortaya koymuştur ve daha düşük bir başlangıç dozu tavsiye edilmektedir; ancak, yaşlı ve genç hastalar karşılaştırıldığında toplam advers olay profilinde hiçbir farklılık gözlenmemiş ve genç ve yaşlılardaki etkililiğin de benzer olduğu görülmüştür. Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım: Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, yüksek paroksetin hidroklorür plazma konsantrasyonları ortaya çıkmaktadır. Bu hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu kullanılmalıdır. Eşlik Eden Bir Hastalığı Olan Hastalarda Kullanım: Eşlik eden bir sistemik hastalığı olan hastalarda paroksetin hidroklorür kullanımı ile ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. Paroksetin hidroklorürün, metabolizmayı veya hemodinamik cevapları etkileyebilecek hastalık koşullarına sahip hastalarda kullanımında dikkatli davranılması tavsiye edilmektedir. Paroksetin hidroklorür, yakın tarihli miyokard infarktüsü veya stabil olmayan kalp rahatsızlığı geçmişine sahip hastalarda yeterli düzeyde değerlendirilmemiş veya kullanılmamıştır. Bu tür tanılara sahip hastalar, ürünün piyasaya sürülmesinden önce gerçekleştirilen klinik çalışmalara dahil edilmemişlerdir. Ancak, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda paroksetin hidroklorür alan hastaların elektrokardiyogramları değerlendirildiğinde, paroksetin hidroklorürün belirgin EKG anomalilerinin gelişimiyle ilişkili olduğu görülmemiştir. Benzer bir şekilde, paroksetin hidroklorür, kalp atışı veya kan basıncında klinik olarak önemli hiçbir değişikliğe yol açmamaktadır. 4

5 Nöroleptik alan hastalarda kullanım: Diğer selektif serotonin geri alım inhibitörlerinde (SSRI) olduğu gibi, paroksetin hidroklorür de, nöroleptik alan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Bunun sebebi, bu kombinasyonda Nöroleptik Malignan Sendromuna işaret eden belirtilere sahip vakaların bildirilmiş olmasıdır. Mani: Paroksetin hidroklorür, mani/hipomani geçmişi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Manik evreye giren tüm hastalarda paroksetin hidroklorür kullanımına son verilmelidir. Nöbetler: Nöbetler, antidepresan ilaçlarda potansiyel bir risktir. Nöbet geçiren tüm hastalarda ilaca son verilmelidir. Paroksetin hidroklorürün stabil olmayan epilepsili hastalara verilmesinden kaçınılmalı ve kontrollü epilepsisi olan hastalar dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Nöbet sıklığında bir artış olduğunda, paroksetin hidroklorür kullanımına son verilmelidir. Paroksetin ile tedavinin ani şekilde kesilmesi sonucunda kesilme belirtileri görülebileceğinden, doz azaltılarak ilaç kullanımına son verilmelidir. Hiponatremi: Paroksetin hidroklorür kullanılan durumlarda çok sayıda hiponatremi vakası bildirilmiştir. Paroksetin hidroklorür kullanımı kesildiğinde hiponatreminin düzeldiği görülmüştür. Meydana gelen bu olayların büyük bir kısmı yaşlı kişilerde, bir kısmı ise diüretik alan veya başka bir şekilde boşaltım yapan kişilerde görülmüştür. Glokom: Diğer SSRI lerde olduğu gibi, paroksetin hidroklorür nadiren de olsa midriyazise yol açmaktadır ve dar açılı glokom hastalarında kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Anormal Kanama: Paroksetin hidroklorür tedavisini takiben ciltte (ekimoz ve purpura) ve mukoz zarlarda anormal kanamalar bildirilmiştir. Bu nedenle paroksetin hidroklorür, atipik antipsikotikler, fenotiyazinler, trisiklik antidepresanların büyük bir kısmı, aspirin ve nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAID) gibi kanama riskini arttıran ilaçlar kullanan hastalarda ve kanamaya yönelik bilinen bir eğilimi olan hastalar ile kanamaya eğilimli bir durumda bulunan hastalarda ve/veya kanama bozukluğu geçmişine sahip olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Diyabet: Diyabet hastalarında SSRI tedavisi, muhtemelen depresif belirtilerin iyileşmesi sebebiyle, glisemik kontrolü değiştirebilir. İnsülin ve/veya oral hipoglisemik dozunun ayarlanması gerekebilir. Kardiyak durumlar: Bkz. Eşlik Eden Bir Hastalığı Olan Hastalarda Kullanım. İlaç Suistimali ve Bağımlılık: Paroksetin hidroklorür, suistimal, tolerans ve fiziksel bağımlılık potansiyeli sebebiyle hayvanlar ve insanlarda sistematik olarak çalışılmamıştır. Klinik çalışmalarda ilacı aramaya yönelik bir eğilim görülmemiş olmakla birlikte bu gözlemler sistematik değildir ve sınırlı deneyimler temelinde santral sinir sisteminde etki eden bir ilacın piyasaya sürüldükten sonra ne ölçüye kadar hatalı kullanılacağını, amacından saptırılacağını ve/veya suistimal edileceğini öngörmek mümkün değildir. Sonuç olarak hastalar, ilaç suistimali geçmişi itibariyle dikkatli bir şekilde değerlendirilmeli ve bu tür hastalar, paroksetin hidroklorür yanlış kullanımı veya suistimali belirtileri (örneğin tolerans gelişimi, doz arttırımı, ilacı arama davranışı) açısından yakından izlenmelidir. 5

6 Gebelik ve Laktasyonda kullanım Gebelikte kullanım kategorisi C dir. Hayvan çalışmaları herhangi bir teratojenite göstermemiştir, ancak, paroksetin hidroklorürün insan gebeliği sırasında kullanımının güvenilirliği saptanmamıştır. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, paroksetin hidroklorür de, gebelik sırasında yalnızca, tedavinin anne açısından potansiyel faydaları, fötüse dönük olası risklerinden fazla olduğunda kullanılmalıdır. Doğum Paroksetin hidroklorürün insanlarda doğum üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Laktasyon Paroksetin hidroklorürün anne sütüne salındığı bilinmektedir. Emzirilen bebekler üzerindeki etkileri saptanmamıştır. Paroksetin hidroklorür tedavisinin zorunlu görüldüğü hallerde emzirmeye son verilmesi düşünülmelidir. Araç ve Makine Kullanımına Etkisi Klinik deneyim, paroksetin hidroklorür tedavisinin idrak veya psikomotor fonksiyonlarda bozulma ile ilişkisi olmadığını göstermiştir. Ancak, tüm psikoaktif ilaçlarda olduğu gibi, hastalar araç ve makine kullanma yetenekleri konusunda uyarılmalıdır. YAN ETKİLER Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalarda ve ilacın piyasaya sunulmasından sonra bildirilen advers olaylar aşağıda verilmiştir. Belirtilen advers olayların bazılarının şiddeti ve sıklığı tedaviye devam edilmesiyle azalabilmekte ve bu etkiler genellikle tedavinin kesilmesine neden olmamaktadır. Advers reaksiyonlar, sistem, organ sınıfı ve görülme sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Görülme sıklıkları şu şekilde tanımlanmıştır: Çok sık görülen ( 1/10), sık görülen ( 1/100, <1/10), sık görülmeyen ( 1/1 000, <1/100), nadiren görülen ( 1/10 000, <1/1 000), çok nadir görülen (<1/10 000). Sık görülen ve sık görülmeyen olaylar, genellikle, paroksetin hidroklorür ile tedavi edilen 8000 den daha fazla kişiden oluşan klinik araştırma popülasyonlarından elde edilen toplu güvenilirlik verilerine dayanarak belirlenmekte ve plaseboya kıyasla görülme sıklıkları çok fazla olan olguları içermektedir. Nadir ve çok nadir görülen olaylar, genellikle ilacın piyasaya sunulmasından sonra elde edilen verilere göre belirlenmekte ve gerçek sıklıktan çok, bildirilme sıklığına dayanmaktadır. Kan ve Lenfatik Sistem Bozuklukları: Sık görülmeyen: Ciltte (ekimoz ve purpura) ve mukoz zarlarda (gastrointestinal kanama da dahil) anormal kanama. Bağışıklık Sistemi Bozuklukları: Çok nadir görülen: Alerjik reaksiyonlar (ürtiker ve anjiyoödem dahil). Endokrin Bozukluklar: Çok nadir görülen: Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (SIADH) Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları: Sık görülen: İştah azalması/anoreksi. Nadir görülen: Hiponatremi. Hiponatremi, çoğunlukla yaşlı hastalarda bildirilmiştir ve bazen uygunsuz antidiüretik hormon salınımı (SIADH) sendromundan kaynaklanmaktadır. 6

7 Psikiyatrik bozukluklar (bu belirtiler altta yatan hastalıktan kaynaklanıyor olabilir): Sık görülen: Uykuya eğilim, uykusuzluk. Sık görülmeyen: Konfüzyon, huzursuzluk, anksiyete, kişisel kimlik duygusu kaybı, sinirlilik. Nadir görülen: Manik reaksiyonlar, halüsinasyonlar, panik ataklar. Sinir Sistemi Bozuklukları: Sık görülen: Baş dönmesi, tremor. Sık görülmeyen: Ekstrapiramidal bozukluklar. Nadir görülen: Konvülsiyonlar. Çok nadir görülen: Serotonin sendromu (belirtiler; huzursuzluk, konfüzyon, terleme, halüsinasyonlar, hiperrefleksi, miyoklonus, titremeli taşikardi ve tremoru da içerebilir). Altta yatan hareket bozuklukları olan veya nöroleptik ilaçlar kullanan hastalarda, bazen, oro-fasiyal distoni de dahil olmak üzere ekstrapiramidal bozukluklar bildirilmiştir. Ayrıca, nadiren akatizi bildirilmiştir (akatizi, oturma pozisyonunda kalamama, yerinde duramama ve huzursuzluk şikayetleri ile kendini göstermektedir). Göz Bozuklukları: Sık görülen: Görme bulanıklığı. Nadir görülen: Akut glokom. Vasküler Bozukluklar: Sık görülmeyen: Postüral hipotansiyon Solunum, Göğüs Bozuklukları ve Mediastinal Bozukluklar: Sık görülen: Esneme. Gastrointestinal Bozukluklar: Çok sık görülen: Mide bulantısı. Sık görülen: Konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu. Sık görülmeyen: Kusma. Karaciğer-Safra Kesesi Bozuklukları: Nadir görülen: Karaciğer enzimlerinde yükselme. Çok nadir görülen: Hepatik olaylar (hepatit, bazen sarılıkla ve/veya karaciğer bozukluğu ile ilişkili olaylar gibi). Karaciğer enzimlerinde yükselme bildirilmiştir. Karaciğer fonksiyon testi sonuçlarında uzun süreli yükselme gözlendiğinde, paroksetin hidroklorür tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Cilt ve Subkütan Doku Bozuklukları: Sık görülen: Terleme. Sık görülmeyen: Deri döküntüsü, kaşıntı. Çok nadir görülen: Işığa karşı duyarlılık reaksiyonları. Böbrek Bozuklukları ve Üriner Bozukluklar: Sık görülmeyen: İdrara çıkamama. Üreme Sistemi ve Göğüs Bozuklukları: Çok sık görülen: Cinsel fonksiyon bozukluğu (doza bağlı olabilen impotans ve ejakülasyon bozuklukları ve orgazm olamama da dahil). Nadir görülen: Hiperprolaktinemi/galaktore. Kas ve İskelet Sistemi Bozuklukları: Çok nadir görülen: Eklem ağrısı, kas ağrısı. Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları: Sık görülen: Asteni. Paroksetin Hidroklorür Tedavisi Kesildiğinde Görülen Semptomlar: Sık görülen: Baş dönmesi, duyusal bozukluklar, uyku bozuklukları, anksiyete. Sık görülmeyen:huzursuzluk, mide bulantısı, terleme, tremor, konfüzyon. Diğer selektif serotonin geri alım inhibitörlerinde de yaygın olduğu üzere, tedavinin (özellikle aniden) sona erdirilmesinden sonra geri çekilme sendromları bildirilmiştir. Mevcut kanıtlar, 7

8 bunların bağımlılıktan kaynaklandığını göstermemektedir. Paroksetin hidroklorür tedavisinin kademeli olarak azaltılarak sona erdirildiği yakın tarihli klinik çalışmalarda, paroksetin hidroklorür alan hastaların %25 i ve plasebo alan hastaların %15 inde bu tür belirtiler görülmüştür. Yani, plasebo için düzeltildiğinde, paroksetin hidroklorür alan gruptaki hastaların yaklaşık %10 u, potansiyel olarak tedavinin kesilmesiyle ilişkilendirilebilecek belirtiler göstermiştir. Baş dönmesi, duyusal bozukluklar (parestezi ve elektrik şoku hissi), uyku bozuklukları (şiddetli rüyaları da içerir), huzursuzluk veya anksiyete, mide bulantısı, tremor, konfüzyon ve terleme bildirilmiştir. Hastaların büyük bir kısmında bu olaylar genellikle ciddi değildir, ancak küçük bir kısmında şiddetleri ciddi olabilmektedir. Bu olaylar genellikle kendi kendini sınırlar mahiyettedir ve çoğunlukla 2 hafta içinde ortadan kalkar. Hiçbir hasta grubu bu belirtiler açısından yüksek risk taşıyor gibi görünmemektedir; bu nedenle paroksetin hidroklorür tedavisinin daha fazla sürdürülmesine gerek kalmadığında, doz kademeli olarak azaltılarak tedaviye son verilmelidir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞİMLER Paroksetin hidroklorür/triptofan: Diğer serotonin geri alım inhibitörlerinde olduğu gibi, paroksetin hidroklorür ile triptofan birlikte uygulandığında etkileşim meydana gelebilir. Paroksetin hidroklorür alan hastalara triptofan uygulandığında, esasen baş ağrısı, mide bulantısı, terleme ve baş dönmesinden oluşan advers olaylar bildirilmiştir. Bu sebeple, paroksetin hidroklorürün triptofanla birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Paroksetin hidroklorür/monoamin Oksidaz (MAO) İnhibitörleri: Bkz. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar/Önlemler. Paroksetin hidroklorür/tiyoridazin: Bkz. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar/Önlemler. Paroksetin hidroklorür/varfarin: Ön veriler, paroksetin hidroklorür ile varfarin arasında, protrombin zamanlarında değişme olmaksızın kanama artışı ile sonuçlanabilecek farmakodinamik bir etkileşim meydana gelebileceğini göstermektedir. Bu nedenle paroksetin hidroklorür, oral antikoagülan alan hastalara büyük bir dikkatle uygulanmalıdır. Paroksetin hidroklorür/sumatriptan: İlacın piyasaya verilmesinden sonra, bir selektif serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ile birlikte sumatriptan alan hastalarda halsizlik, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğu meydana geldiği nadiren bildirilmiştir. Sumatriptan ve bir selektif serotonin geri alım inhibitörünün (örneğin, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin hidroklorür, sertralin) birlikte kullanımının klinik olarak uygun görüldüğü durumlarda, hasta gerekli şekilde izlenmelidir. Karaciğer Metabolizmasını Etkileyen İlaçlar: Paroksetin hidroklorürün metabolizması ve farmakokinetik özellikleri, ilaç metabolize edici enzimlerin indüksiyonu veya inhibisyonundan etkilenebilir. Paroksetin hidroklorür/simetidin: Simetidin, sitokrom P 450 (oksidatif) enzimlerinin çoğunu inhibe etmektedir. Bir çalışmada, simetidin ile birlikte uygulandığında paroksetin hidroklorürün kararlı durum plazma konsantrasyonları yaklaşık %50 oranında artmıştır; bu etkileşimin klinik önemi henüz kesin olarak belirlenememiş olmakla birlikte, başlangıç dozlarının azaltılmasının gerekli olmadığı, ancak daha sonra yapılan doz ayarlamasının klinik etkilere dayandırılması gerektiği düşünülmektedir. Paroksetin hidroklorür/fenobarbital: Fenobarbital, sitokrom P 450 (oksidatif) enzimlerinin çoğunu indüklemektedir. Fenobarbitalin kararlı durumunda (14 gün süreyle her gün 100 mg) tek bir 30 mg lık oral paroksetin hidroklorür dozu uygulandığında, paroksetin hidroklorürün EAA ve T 1/2 değerleri, paroksetinin tek başına uygulandığı duruma kıyasla (sırasıyla ortalama 8

9 %25 ve %38) azalmıştır. Paroksetin hidroklorürün fenobarbitalin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Paroksetin hidroklorür doğrusal olmayan farmakokinetik özellikler sergilediği için, bu çalışmanın sonuçları iki ilacın da kronik olarak uygulandığı durumlar için geçerli olmayabilir. Fenobarbitalle birlikte uygulandığında, paroksetin hidroklorürün başlangıç dozunun ayarlanması gerekli görülmemektedir; sonraki ayarlamalar klinik etkilere göre gerçekleştirilmelidir. Paroksetin hidroklorür/fenitoin: Fenitoinin Paroksetin hidroklorürle birlikte uygulanması her iki ajanın da sistemik yararlanımını azaltabilir; başlangıç dozunun ayarlanması önerilmemektedir ancak sonraki ayarlamalar klinik etkilere dayandırılmalıdır. Sitokrom P 450 IID 6 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar: Antidepresanların (paroksetin, diğer selektif serotonin geri alım inhibitörleri ve trisiklik antidepresanların birçoğu) büyük bir kısmı da dahil olmak üzere birçok ilaç, sitokrom P 450 izoenzimi P 450 IID 6 tarafından metabolize edilmektedir. P 450 IID 6 tarafından metabolize edilen diğer ajanlar gibi paroksetin hidroklorür de bu izoenzimin etkinliğini önemli oranda inhibe edebilir. Birçok hastada (>%90), P 450 IID 6 izoenzimi, paroksetin hidroklorür uygulanmasıyla birlikte kısa zamanda doygunluğa ulaşmıştır. Yapılan bir çalışmada, paroksetin hidroklorür kararlı durum koşullarında günlük olarak (günde 20 mg) uygulandığında, tek desipramin dozunun (100 mg) C max, EAA ve T 1/2 değerlerini sırasıyla yaklaşık iki, beş ve üç kat arttırmıştır. Paroksetin hidroklorürün, sitokrom P 450 IID 6 tarafından metabolize edilen diğer ilaçlarla birlikte kullanımı çalışılmamıştır ancak bu durum, paroksetin hidroklorür veya diğer ilaçların normalde kullanılan dozdan daha düşük dozlarda reçetelenmesini gerektirebilir. Bu nedenle, paroksetin hidroklorürün, bazı antidepresanlar (örneğin, nortriptilin, amitriptilin, imipramin, desipramin ve fluoksetin), fenotiazinler (örneğin tioridazin) ve tip IC antiaritmikler de (örneğin propafenon, flekainid ve enkainid) dahil olmak üzere bu izoenzim tarafından metabolize edilen veya bu izoenzimi inhibe eden (örneğin kinidin) diğer ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Kararlı durumda, P 450 IID 6 yolu büyük ölçüde doygunluğa ulaştığında, paroksetin hidroklorür klerensi, P 450 IID 6 nın aksine doygunluk belirtisi göstermeyen alternatif P 450 izoenzimleri tarafından gerçekleştirilir. Sitokrom P 450 IIA 4 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar: Paroksetin hidroklorürün ve sitokrom P 450 IIIA için bir substrat olan terfenadinin, kararlı durum koşullarında birlikte uygulandığı bir in vivo etkileşim çalışması, paroksetin hidroklorürün terfenadinin farmakokinetik özellikleri üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ortaya koymuştur. Ayrıca, in vivo çalışmalar, güçlü bir P 450 IIIA 4 inhibitörü olan ketakonazolün; terfenadin, astemizol, sisaprid, triazolam ve siklosporin de dahil olmak üzere bu enzimin çeşitli substuratlarının metabolizmalarının inhibitörü olarak, paroksetin hidroklorüre kıyasla en az 100 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. Paroksetin hidroklorürün in vitro Ki değeri ve terfenadinin in vivo klerensine etki etmemesi arasındaki ilişkiye dayanarak, diğer IIIA 4 substuratlarının etkisi tahmin edilebilir. Paroksetin hidroklorürün IIIA 4 ün aktivitesini inhibe etme derecesinin klinik bir etkisi yok gibi görünmektedir. Paroksetin hidroklorür/trisiklik Antidepresanlar: Trisiklik antidepresanların paroksetin hidroklorürle birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır çünkü paroksetin hidroklorür trisiklik antidepresan metabolizmasını inhibe edebilir. Paroksetin hidroklorür ile birlikte bir trisiklik antidepresan uygulandığında, trisiklik antidepresanın plazma konsantrasyonlarının izlenmesi ve dozunun düşürülmesi gerekli olabilir. 9

10 Plazma Proteinine Yüksek Oranda Bağlanan İlaçlar: Paroksetin hidroklorür plazma proteinine yüksek oranda bağlandığı için, plazma proteinine yüksek oranda bağlanan başka bir ilaç daha alan bir hastaya uygulanması, diğer ilacın serbest konsantrasyonunda artışa ve olasılıkla advers etkilere sebep olabilir. Tersi durumda, paroksetin hidroklorürün diğer yüksek oranda bağlanan ilaçlar tarafından deplasmanından dolayı da advers olaylar meydana gelebilir. Paroksetin hidroklorür/alkol: Paroksetin hidroklorür, alkolden kaynaklanan zihinsel ve motor bozukluğu arttırmamaktadır, ancak hastalar, paroksetin hidroklorür ile birlikte alkol almaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır. Paroksetin hidroklorür/lityum: Paroksetin hidroklorür ile yapılan çok dozlu bir çalışmada, paroksetin hidroklorür ile lityum karbonat arasında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmadığı gösterilmiştir. Ancak, klinik deneyim çok az olduğu için, paroksetin hidroklorür ve lityum birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Paroksetin hidroklorür/digoksin: Paroksetin hidroklorürün kararlı durum farmakokinetik özellikleri, kararlı durumda digoksin ile birlikte uygulandığında değişmemiştir. Digoksinin kararlı durumdaki ortalama EAA değeri, paroksetin hidroklorürün mevcudiyetinde %15 azalmıştır. Klinik deneyim çok az olduğu için, paroksetin hidroklorür ve digoksin birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Paroksetin hidroklorür/diazepam: Kararlı durum koşullarında, diazepam, paroksetin hidroklorürün kinetik özelliklerini etkilememektedir. Paroksetin hidroklorürün diazepam üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Paroksetin hidroklorür/prosiklidin: Oral yoldan günlük olarak alınan paroksetin hidroklorür (günde 30 mg), prosiklidinin (oral olarak günde 5 mg) kararlı durum EAA 0-24, C max ve C min değerlerini, yalnızca prosiklidin alındığındaki kararlı duruma kıyasla, sırasıyla %35, %37 ve %67 oranında arttırmıştır. Antikolinerjik etkiler görülmesi halinde prosiklidin dozu azaltılmalıdır. Paroksetin hidroklorür/β-blokörler: 18 gün süreyle (günde iki kez 80 mg) propranolol uygulanan bir çalışmada, ulaşılan kararlı durum propranolol pazma konsantrasyonları, son 10 günde paroksetin hidroklorürün (günde 30 mg) birlikte uygulanması ile herhangi bir değişime uğramamıştır. Propranololün paroksetin hidroklorür üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. Paroksetin hidroklorür/teofilin: Paroksetin hidroklorür ile eş-zamanlı kullanım sırasında yüksek teofilin konsantrasyonları bildirilmiştir; eş-zamanlı kullanımda teofilinin serum konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir. Paroksetin hidroklorür/st John's Wort: Diğer selektif serotonin geri alım inhibitörlerinde de yaygın olduğu üzere, paroksetin hidroklorür ile bitkisel bir ilaç olan St John s Wort arasında, istenmeyen etkilerde artışa yol açabilecek farmakodinamik etkileşimler meydana gelebilir. Paroksetin hidroklorür/yiyecekler/antasitler: Paroksetin hidroklorürün absorpsiyonu ve farmakokinetik özellikleri, yiyecek veya antasitlerden etkilenmemektedir. Diagnostik Etkileşim Elektrokonvülsif Tedavi (EKT): Elektrokonvülsif tedavinin, paroksetin hidroklorür ile birlikte uygulanmasına ilişkin hiçbir klinik çalışma yoktur. 10

11 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU PAROTEVA tablet günde bir kez kahvaltıyla birlikte alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır. Depresif Bozukluk Önerilen doz günde 1 tablettir (20 mg). Bazı hastalarda dozun arttırılması gerekebilir. Doz, 10 mg lık artışlarla (1/2 tablet), kademeli olarak günde en fazla 50 mg a (2,5 tablet) yükseltilmelidir. Tedaviye başlandıktan sonraki iki ila üç haftada, doz kontrol edilmeli ve gerekirse ayarlanmalıdır. Tüm doz ayarlamaları hastanın klinik ilerlemesi doğrultusunda yapılmalıdır. Sosyal Fobi Önerilen doz günde 1 tablettir (20 mg). 20 mg lık doza cevap vermeyen hastalarda, dozun, 10 mg lık artışlarla (1/2 tablet), kademeli olarak günde en fazla 50 mg a (2,5 tablet) yükseltilmesi yararlı olabilir. Obsesif-Kompulsif Bozukluk Önerilen doz günde 2 tablettir (40 mg). Başlangıç dozu günde 1 tablet (20 mg) olmalıdır ve doz, haftada 10 mg lık (1/2 tablet) artışlarla yükseltilebilir. Bazı hastalarda, doz günde 3 tablete (60 mg) kadar arttırılabilir. Panik Bozukluk Önerilen doz günde 2 tablettir (40 mg). Başlangıç dozu günde 10 mg olmalıdır ve doz, hastanın tedaviye verdiği cevaba bağlı olarak haftada 10 mg lık artışlarla kademeli olarak arttırılabilir. Bazı hastalarda, dozun günde en fazla 3 tablete (60 mg) kadar arttırılması faydalı olabilir. Yaşlı Hastalar Başlangıç dozu, yukarıdaki doz önerileri doğrultusunda seçilmelidir. Doz günde 2 tablete (40 mg) kadar yükseltilebilir. Böbrek veya Karaciğer Bozukluğu Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, yüksek paroksetin hidroklorür plazma seviyeleri ortaya çıkabilir. Bu vakalarda, doz düşük tutulmalıdır. Artmış karaciğer fonksiyonu parametreleri gözlendiğinde, PAROTEVA tedavisine son verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. PAROTEVA tabletin bir enzim inhibitörüyle (örneğin simetidin) eşzamanlı uygulanacağı durumlarda, doz aralığının alt sınırına yakın bir doz kullanılması düşünülmelidir. Enzim etkinliğini arttıran ilaçlarla (örneğin fenitoin) eşzamanlı uygulanması, tedavinin başlangıcında herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir; daha sonraki tüm doz ayarlamaları klinik etkiye (tolerans ve etkililik) göre gerçekleştirilmelidir. PAROTEVA tedavisinin süresi hastalığın seyrine göre belirlenmelidir. Antidepresan tedavisine, genellikle birkaç ayı bulan, yeterli bir süre boyunca devam edilmesi tavsiye edilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü nün tavsiyelerine göre, antidepresan tedavisi, belirgin bir iyileşmenin ardından en az 6 ay sürdürülmelidir. Obsesif-kompulsif bozukluk veya panik bozuklukta, paroksetin hidroklorür ile tedavi için daha uzun bir süre dahi gerekebilir. Paroksetin hidroklorürün obsesif-kompulsif bozukluk ve panik bozukluk tedavisindeki etkililiğinin 1 yıldan fazla sürdüğünü gösteren klinik veriler mevcuttur. Paroksetin hidroklorür, obsesif-kompulsif bozukluk veya panik bozukluğun nüksetmesinin önlenmesinde de etkilidir. Açık etiketli veriler, sosyal fobi tedavisinde paroksetin hidroklorür etkililiğinin en az 9 ay devam ettiğini göstermektedir. 11

12 DOZ AŞIMI Mevcut veriler ışığında, oldukça geniş bir güvenlik marjı olduğu görülmektedir. İnsan Deneyimi Paroksetin hidroklorürün ABD de piyasaya sunulmasından bu yana, dünya çapında, 342 adet kasıtlı veya kaza sonucu meydana gelmiş doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalar, paroksetin hidroklorürün yalnız başına veya başka maddelerle kombinasyon halinde kullanıldığı doz aşımlarını içermektedir. Bu vakalardan 48 i ölümlü olup, ölümlü vakaların 17 si yalnızca paroksetin hidroklorür içeriyor görünmektedir. Alınan paroksetin hidroklorür miktarının belgelendiği sekiz ölümlü vaka, genellikle başka ilaçlar ya da alkol alımı veya eşlik eden önemli bir hastalık mevcudiyetinde meydana gelmiştir. Ölüme yol açmayan 145 vakada ise herhangi bir sekel olmaksızın iyileşme görülmüştür. Paroksetin hidroklorür için, alındığı bilinen en yüksek miktar 2000 mg dır (önerilen maksimum günlük dozun 33 katı) ve hasta iyileşmiştir. Belirtiler Paroksetin hidroklorürün doz aşımıyla ilişkili olarak sık bildirilen advers olaylar arasında uyku hali, koma, mide bulantısı, tremor, taşikardi, konfüzyon, kusma ve baş dönmesi yer almaktadır. Paroksetin hidroklorürü (tek başına veya diğer maddelerle birlikte) içeren doz aşımlarında gözlenen diğer dikkat çekici belirtiler arasında midriyazis, konvülsiyonlar (status epileptikus da dahil), ventriküler ritim bozuklukları (torsade de pointes de dahil), hipertansiyon, agresif reaksiyonlar, senkop, hipotansiyon, stupor, bradikardi, distoni, rabdomiyoliz, karaciğer fonksiyon bozukluğu semptomları (karaciğer yetmezliği,karaciğer nekrozu, sarılık, hepatit ve karaciğer steatozu da dahil), serotonin sendromu, manik reaksiyonlar, miyoklonus, akut böbrek yetmezliği ve idrara çıkamama yer almaktadır. Tedavi Tedavi, majör depresif bozuklukların tedavisinde etkili olan diğer ilaçlarla yaşanan doz aşımlarında uygulanan tedbirleri içermelidir. Solunum yolunun yeterince açık olduğundan, oksijen alımının ve ventilasyonun yeterli düzeyde gerçekleştiğinden emin olunmalıdır. Kalp ritmi ve yaşamsal belirtiler izlenmelidir. Genel destekleyici ve semptomatik tedbirler de tavsiye edilmektedir. Kusturma tavsiye edilmemektedir. Gerekli olması halinde uygun solunum yolu koruması ile birlikte geniş delikli orogastrik sonda ile gastrik lavaj yapılması, ilacın yutulmasından kısa bir süre sonra uygulandığında veya semptomatik hastalarda faydalı olabilir. Aktif kömür uygulanmalıdır. İlacın dağılım hacminin fazla olması nedeniyle, zorlu diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve kan naklinin faydalı olması beklenmemektedir. Paroksetin hidroklorürün özgün bir antidotu bilinmemektedir. Paroksetin hidroklorür alan veya yakın bir geçmişte almış olan ve aşırı miktarlarda trisiklik bir antidepresan alma ihtimali bulunan hastalara özel bir dikkat gösterilmelidir. Bu tür bir vakada, ana trisiklik veya etkin metabolitin birikmesi, klinik olarak önemli sekellerin meydana gelme olasılığını arttırır ve yakın tıbbi gözlem için gerekli süreyi uzatır. Doz aşımı tedavisinde, birden çok ilacın söz konusu olabileceği dikkate alınmalıdır. Hekim, doz aşımının tedavisine ilişkin ek bilgi almak üzere bir zehir kontrol merkeziyle temas kurmayı düşünmelidir. 12

13 SAKLAMA KOŞULLARI 25 C nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 30 ve 60 film kaplı tablet içeren PVC/PVdC Alüminyum blister ambalajlarda. RUHSAT SAHİBİ MED-İLAÇ San. ve Tic. A.Ş Bankalar Cad. Bozkurt Han No: 19/ Karaköy/ İstanbul Tel. : (0212) Fax : (0212) RUHSAT NUMARASI /100 ÜRETİCİ Teva Pharmaceutical Industries Ltd. PO Box 353 Kfar Saba 44102, Israil Reçete ile satılır. 13