Afl r akut migren ilac kullan m ve migrenin progresyonu

GÖZDEN GEÇ RME VE DERLEMELER Afl r akut migren ilac kullan m ve migrenin progresyonu Marcelo E. Bigal, MD, PhD Richard B. Lipton, MD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. Marcelo E. Bigal, 1 Merck Drive, Whitehouse Station, NJ 08889 marcelo_bigal@merck.com ÖZET Uzun zamand r stabil bir süreci olan kronik bir hastal k olarak kabul edilse de, son araflt rmalar, bir altgrupta migrenin kronik migrene dönüfltü ünü göstermektedir. Migren progresyon risk faktörleri aras nda, akut semptomatik ilaç afl r kullan m (semptomatik medical overuse, SMO) en önemlilerinden biri olarak kabul edilmektedir. Her ne kadar SMO ve kronik migren birlikte olsa da, baz sorular halen cevaplanamam flt r. lk soru: nedensel yolak tart flmal d r (SMO bir neden mi yoksa sonuç mu?). kincisi, belli ilaç s n flar n n ve kritik kullan m dozlar n n gerekli olup olmad tart flmal d r. Burada, son çal flmalar fl nda bu konuyu gözden geçirece iz. Her ne kadar baz boflluklar olsa ve verinin dikkatle de erlendirilmesi gerekse de, önemli bulgular flunlard r: 1) Opiyatlar migren progresyonuna efllik eder; kritik doz ayda yaklafl k 8 gündür ve etkisi erkeklerde daha belirgindir. 2) Barbitüratlar da migren progresyonuna efllik eder. Kritik doz ayda yaklafl k 5 gündür ve etkisi kad nlarda daha belirgindir. 3) Triptanlar bafllang çtaki migren frekans yüksek (ayda 10 14 gün) kiflilerde migren progresyonunu indükler, ancak bu tüm hastalar için geçerli de ildir. 4) Anti-inflamatuvar ilaçlar bafllang çtaki bafla r - l gün say s <10 olan kiflilerde koruyucudur ve triptanlar gibi, migren frekans yüksek kiflilerde migren progresyonunu indüklerler. Dolay s ile spesifik ilaç s n flar migren progresyonuyla iliflkilidir ve yüksek bafla r s frekans, ilaç kullan m ndan ba ms z bir kronik migren risk faktörü olabilir. Neurology 2008;71:1821 1828 SÖZLÜK AMPP = American Migraine Prevalence and Prevention study; CDH = kronik günlük bafla r s ; KM = kronik migren; EM = epizodik migren; ICHD = International Classification of Headache Disorders; NDPH = yeni günlük sürekli bafla r s ; NSA = nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar; OTC = tezgah üstü; RR = risk oran ; SMO = semptomatik ilaç afl r kullan m ; TM = transforme migren. Migrenli baz hastalarda, gittikçe yükselen ve bazen hiç olmad kadar s k tekrar eden atak frekans yla tan mlanan klinik yönden ilerleyici bir bozukluk vard r. Bu duruma ço unlukla kronik günlük bafla r s (KGB), transforme migren veya KGB nin bir alt tipi olan kronik migren denir. 1-3 Terminoloji konusu afla da incelenmifltir. Toplumda, nadir epizodik bafla r s (y lda 2 ila 104 gün) geçiren bireylerin %3 ünde 1 y ll k takip sonunda yeni bafllang çl KGB geliflir (ayda >15 gün); di er %6 s, y lda 105 179 gün bafla r s ile karakterize yüksek frekansl epizodik bafla r lar na dönüflür. 4 Klinik tabanl çal flmalarda ilerlemenin h z daha yüksektir. 5 Klinik ve nüfus tabanl çal flmalarda yüksek bafla r s s kl na neden olabilecek 5 ayr risk faktörü tan mlanm flt r. 6 Bunlar aras nda, migren semptomatik ilaç afl r kullan - m (SMO) s kl kla bildirilmektedir. 7-9 Toplumda hem migren hem de analjezik afl r kullan m çok s k oldu undan, 10 bu iliflkinin daha iyi anlafl lmas özellikle önemlidir. ABD National Institute on Drug Abuse taraf ndan yürütülen araflt rmada, belli ajanlarla ilaç afl r kullan m n n alarm seviyesine geldi i ve gelecek araflt rmalar n, ba ml l k veya afl - r kullan m risklerini en aza indiren a r tedavilerini hedefleyen klinik uygulamalar n tespitine odaklanmas gerekti i belirtilmifl, ba ml l n erken tespit ve tedavisi için k - Merck Research Laboratories (M.E.B.), Whitehouse Station, NJ; Departments of Neurology (M.E.B., R.B.L.) ve Epidemiology and Population Health (R.B.L.), Albert Einstein College of Medicine, Bronx ve The Montefiore Headache Center (R.B.L.), Bronx, NY. Beyan: Dr. Bigal Merck Research Laboratuarlar n n tam zamanl çal flan d r. Dr. Bigal ve Dr. Lipton araflt rma yürüttü ve/veya tavsiye kurulunda üyeydi ve/veya migren ilaçlar n pazarlayan baz ilaç firmalar n n konuflmac bürolar na üyeydi. Copyright 2008 by AAN Enterprises Inc. Neurology 71 November 25, 2008 59

lavuzlar gelifltirilmesi ve kötü kullan m risklerini en aza indiren klinik yönden etkili ajanlar n gelifltirilmesi önerilmifltir. 10,11 Biz burada bu konuyu inceleyece iz. Derlememize bu alanda yap lan çal flmalara temel sa layan terminolojiden k saca bahsederek bafllayaca z. Ard ndan, toplumda KGB ve SMO nun önemine dikkat çekece iz. Sonra, bu iki sorun aras ndaki etkileflim için kavramsal bir yap y tart flaca z. Bu konuyu inceleyen klinik tabanl ve toplum çal flmalar n inceleyece iz. Mevcut verinin klinik anlam n k saca tart flarak çal flmay bitirece iz. KGB, SMO, TRANSFORME VE KRON K M G- REN TERM NOLOJ S Ço u bafla r s tedavi alan için International Classification of Headache Disorders (ICHD-1 and ICHD-2) ilk ve ikinci bask lar, klinik uygulamaya ve iki dekat boyunca araflt rmalara tan sal bir çerçeve sa lam flt r. 12,13 Ancak, primer KGB s n flamas tart flmal d r. 14,15 Uzun süreli primer KGB, ay n 15 günü veya daha fazla tekrarlayan ve ortalama 4 saat veya daha uzun devam eden bafla r lar olarak tan mlan r. Bu bozukluk grubu etiyolojik olarak heterojendir ve 4 sendromu içerir, bunlardan ikisi bafla r s n n epizodik formlar ndan dönüflür: migrenle iliflkili bir bozukluk (transforme veya kronik migren [TM veya KM]), gerilim tipi bafla r s yla iliflkili bir bozukluk (kronik gerilim tipi bafla r s ) ve iki di er s k bafla r s bozukluklar, hemikraniya kontinua ve yeni günlük sürekli bafla r s (NDPH). 1 Bütün alt tiplere ICHD- 2 de de inilmifl olmas na ra men, s n flaman n en tart flmaya yol açan yönü, migrenin kronik formunun (TM veya KM ölçütleri kullan ld nda) nas l daha iyi s n fland r labilece i ve bu formlara sahip olan bireylerin analjezik afl r kullan m yla birlikte nas l s n flanaca d r. Her ne kadar tart flmalar n büyük k sm gözden geçirilen KM3 ve bafla r s ilac afl r kullan m 16 ölçütlerinin yay mlanmas yla yat flt r lm fl olmas na ra men, günümüze kadar yap lan çal flmalar n büyük k sm bu ölçütlerin ilan ndan önce yay mlanm fl ve TM terimi kullan lm flt r. Buna ra men, terminoloji aflamal olarak daha anlaflmal bir evreye yöneldi inden, biz burada epizodik migren (EM) olarak bafllayan ve migren özellikli bir KGB bozuklu una dönüflen bir bozuklu u tan mlamak için KM terimini kulland k. HALK SA LI I PROBLEMLER OLARAK KM VE SMO Migren, Birleflik Devletler ve Bat Avrupa da eriflkin nüfusun yaklafl k %12 sini etkileyen epizodik ataklarla giden kronik bir hastal kt r. 17,18 Migren bazen ilerleyici olabilmektedir ve bu ilerlemenin sonucunda KM geliflir. KGB nin yayg nl nüfus çal flmalar nda dikkat çekecek derecede tutarl d r ve %2.6 ila %4 aras ndad r. 19,20 Toplumda, KGB le bireylerin yaklafl k %50 sinde ayn zamanda KM vard r. Üstelik genel nüfusta KM li bireylerin yaklafl k olarak üçte biri afl r semptomatik ilaç kullanmaktad r. 19,20 Birleflik Devletler de bafla r s kliniklerinde, hastalar n %50 ila 80 inde KGB ve %85 inde KM vard r. Bu flartlarda, KGB li bireylerin yaklafl k %80 inde ayn zamanda SMO da mevcuttur. 2,5,6 Migren ve KM nin a r yükleri iyi belgelenmifltir. Her ikisi de kifliyi, ailesini ve toplumu oldukça etkiler. 16,17 EM için MIDAS anketi ile de- erlendirilen ortalama veya ortanca özürlülük skorlar 9.8 ve 29.6 d r. KM numunelerinin ortalama veya ortanca özürlülük skorlar daha yüksektir, 34.9 ila 90 gündür. 21-23 Afl r ölçüde reçeteli ve tezgah üstü ilaç kullan m Birleflik Devletler de ciddi ve büyüyen bir halk sa l problemidir. Amerika nüfusunun yaklafl k olarak %20 si yaflamlar süresince t bbi olmayan sebepler için reçeteli ilaçlar kullan r. Afl r kullan m rakamlar bilinmemektedir. 24 Buna ra men, opiyat bir örnek olarak al rsak, Birleflik Devletler de müsküloskeletal a r hastalar nda bu ilaçlar n reçetelenmesi 2 kat na ç km flt r (%8 den %16 ya). 25 Son bir taramada, ABD li eriflkinlerin %2.2 si (5 milyondan fazla kifli) düzenli olarak reçeteli opioid kulland n bildirmifltir. 26 Yo un izlem, yaz l uzlafl ve hasta e itimi verilen klinik flartlarda bile, doktorun önerdi i doz düzeylerinin üzerinde opiyat analjezik kullan m h z %10 ila 39 aras ndad r. 24 KM VE SMO B RL KTED R Belirtildi i gibi, toplumda hem KGB hem de SMO s kt r. Üstelik her ikisi de nüfus ve klinik tabanl çal flmalarda birbiri ile s k iliflkilidir. Buna ra men, bu iliflki ile ilgili baz sorular vard r. lk olarak, SMO nun KM nin bir nedeni mi yoksa günlük bafla r lar - n n bir sonucu mu olup olmad tart fl lmaktad r. 27,28 kincisi, iki sorun aras nda biyolojik bir ba aç kça gösterilememifltir (flekil 1). Bu yüzden, bu iliflkinin yönlülü ünü ayd nlatmak çok önemlidir. E er bir biyolojik ba gösterilebilirse ve SMO gerçekten KGB için bir risk faktörüyse, risk art fl n n bütün akut ilaçlara m yoksa özel ilaç s n flar na m (örn., opioidler, barbitüratlar, triptanlar, kafein içeren bileflikler) ba l olup olmad ikinci bir önemli sorudur. Son olarak, e er özel ilaç s n flar KGB için risk faktörleriyse, KGB yi indüklemekten kaç nmak için emin kullan m dozlar n tespit etmek gerekli- 60 Neurology 71 November 25, 2008

Şekil 1 Migren Herhangi bir a r kesici veya keyif verici ilaç Bafla r s frekans nda art fl Akut ilaç aşırı kullanımı ile kronik günlük başağrısı ilişkisini açıklamaya yönelik alternatif hipotezler Analjezik al m Analjezik al m Analjezik al m Bafla r s frekans nda art fl KGB Bafla r s frekans nda art fl KGB SMO dir (flekil 2). Alternatif olarak, bir ba lant yoksa, tedavi verenler migreni tedavi ederken daha rahat hareket edebilir ve o taktirde di er KGB potansiyel risk faktörleri araflt r lacak demektir. KL N K TABANLI ÇALIfiMALARDAN ELDE ED LEN KANITLAR Birkaç küçük klinik tabanl çal flmada, ilaç tedavisi ve KGB aras ndaki iliflki de erlendirilmifltir (tablo 1). lk çal flmada, ülseratif kolitin tedavisi amac yla total kolektomi yap lan 28 hastada KGB araflt r lm flt r. Hastalara, Şekil 2 A Afl r ilaç kullan m B Artm fl bafla r s İlaç aşırı kullanımı (A) ile kronik günlük başağrısı (B) ilişkisini etkileyen belli değişkenler Doz SMO süresi Kümülatif kullan m Toplam kullan m Bafla r s frekans Bafla r s n n fliddeti KGB SMO a r ya yönelik olmay p ba rsak hareketlerini kontrol etmek için günlük opioid verilmifltir. ki hastada, ameliyattan sonra KGB bafllam flt r. kisinde de ameliyattan sonra opiyat bafllanm flt r ve her ikisinin de migren öyküsü vard r. Günlük opiyat kullanan di er 6 hastan n migren öyküsü yoktur ve bu hastalarda KGB geliflmemifltir. Yazarlar, opiyat n, migren öyküsü olan hastalarda KGB için bir risk faktörü oldu u sonucuna varm flt r. 29 kinci bir klinik tabanl çal flmada, bir romatoloji izlem klini ine gelen 110 hastadan 103 ü artriti için muntazaman bir veya daha çok analjezik kullanmaktad r. 30 Bu gruptan, 8 kiflide (%7.6) KGB vard r, her biri migren öyküsü vermifltir. Migrenin bafllang c 7 hastada KGB nin bafllang c ndan öncedir ve 1 hastada afla yukar ayn zamana denk gelmektedir. KGB den önce migreni bafllam fl olanlarda, bafla r s n n bafllang c ndan önceki ortalama süre 30 y ld r (10 50 y l). Befl hasta, günlük bafla r s n n bafllang c ndan ortalama 5.4 y l önce düzenli analjezik kullanmaya bafllam fllard r (2 10 y l). Bir hastada, analjezik kullan m ve günlük bafla r - s n n geliflimi ayn zamanda meydana gelmifltir. Bir hastada, analjeziklerin düzenli kullan m ndan neredeyse 30 y l önce günlük bafla r s bafllam flt r. Analjezikleri düzenli olarak kullanan hastalardan 5 i opiyat bazl preparat almaktad r. kisi asetaminofen (parasetamol) art nonsteroid anti-inflamatuvar ilaç almaktad r. Minimum tablet say s haftada 7 ve ortalama 48 dir (7 87). 30 Almanya da bir bafla r s klini inde yürütülen boylamsal bir çal flmada, ilaç afl r kullan m KGB için bir risk faktörü olarak de erlendirilmifltir. Hem bafla r s frekans hem de ilaç afl r kullan - m KGB nin geliflmesi için ba ms z ve kudretli birer risk faktörüdür. Afl r kullan lan ilaçlar aras nda, opioid en kuvvetli risk faktörüdür. 5 Daha yak n zamanda yap lan geriye dönük küme tipi bafla r l ve ayn zamanda KGB de geliflen (13 erkek, 4 kad n) 17 hastal k bir seride, farkl (küme tipi bafla r s na yönelik) monoterapilerin afl r kullan m yla bir iliflki bulunmufltur. Bunlar, farkl basit analjezik (n = 9), kafein (n = 1), opioid (n = 10), ergotamin (n = 3) ve triptan (n = 14) kombinasyonlar d r. On befl hastada ortak payda kiflisel ve/veya ailede migren öyküsüdür. 31 Son olarak, yeni bir çal flmada, romatolojik problemler nedeniyle kronik analjezik kullanan bireylerde KGB geliflimi de erlendirilmifltir. Yüz on dört romatoloji hastas ndan %12 si KGB ölçütlerine uymaktad r. KGB geliflen ve geliflmeyenler aras nda tedavi karfl laflt rmalar bildirilmemifltir. 32 Neurology 71 November 25, 2008 61

Tablo 1 Klinik tabanlı çalışmaların özeti Kaynak no. Numune/şartlar Yöntemler Numune Bulgular 29 Total kolektomi yapılan ve barsak hareketlerini kontrol etmek için opiyat kullanan kadınlar Anket görüşmesi 69 kişi taranmış; 32 si (%46) anketi yanıtlamış; 28 i analizlere dahil edilmiş (günlük asetaminofen kullanımı hariç tutulmuş); 18 i opiyat kullanmış; 2 sinde KGB gelişmiş (cevap verenlerin %6.2 si) Migrende opiyat kullanmak ve kullanmamak arasında bir fark yoktur; KGB li 2 kişi aşırı opiyat kullanmıştır ve migren öyküleri vardır 30 Romatoloji izlemindeki (her iki cinsten) peş peşe katılımcılar Nöroloğun doğrudan görüşmesi 111 görüşme (%80 kadın); 103 ü sık analjezik kullanmakta; 8 inde KGB (%7.2) KGB li tüm kişilerde vs KGB si olmayanların %40 ında migren öyküsü; KGB lilerin %75 inde ve KGB si olmayanların %24 ünde opiyat kullanımı 5 Bir başağrısı kliniğine epizodik migrenle gelen peş peşe hastalar Yapılandırılmış anket ve başağrısı uzmanı teşhisinin gözden geçirilmesi 532 migrenli hasta KGB insidansı %14 31 Bir başağrısı merkezinde görülen küme başağrılı kişiler Dosyaların gözden geçirilmesi 17 küme başağrılı kişide tedaviyle KGB gelişmiş 15 inde (%88.2) migren öyküsü mevcut 32 4 hafta içinde romatoloji kliniğine başvuran herkes Anket görüşmesi 114 katılımcı (katılımcı oranı verilmemiş); 14 ünde (%12.2) KGB; 80 (%70.1) hasta ayda 15 günden fazla analjezik almakta 80 (%70.1) hasta ayda 15 günden fazla analjezik almakta; KGB li kişilerin 13/14 ünde (%92.8) SMO; KGB olan vs olmayanlarda özel ilaç kullanım hızları verilmemiş KGB = kronik günlük başağrısı. TOPLUM TEMELL ÇALIfiMALAR Afla da toplumdan elde edilen veriler tart fl lacakt r. lk olarak kesitsel çal flmalardan ele edilen verileri sunaca z. Ancak, zamansal s ra sorununu çözmek için 2 standart epidemiyolojik yaklafl m izleyece- iz: vaka kontrol çal flmas ve kohort çal flmas. kisini ayr ayr tart flaca z. Toplum tabanl çal flmalar tablo 2 de özetlenmifltir. ABD NÜFUSUNDA LAÇ KULLANIM ÖRÜN- TÜLER N N KES TSEL ANAL ZLER Amerikan toplumunda akut epizodik ve KM tedavisi birbi- Tablo 2 İlaç aşırı kullanımı ile kronik günlük başağrısı ilişkisini değerlendiren toplum çalışmaları Yazarlar/çalışma Tasarım Tasarım Numune/yöntemler Bulgular Frequent Headache Epidemiology Study 34 Vaka kontrol Bilgisayar destekli telefon görüşmesi KGB li 206 kişi, 507 kontrol (epizodik başağrılı veya başağrısı olmayan); başağrısı ve diğer ağrılara yönelik ilaçlar KGB öncesi ve kontroller içinde aynı zaman sürecinde değerlendirilmiş Aspirin KGB ye karşı koruyucu (OR = 0.55, %95 CI = 0.3 0.9); OTC + kafein KGB ye eşlik etmekte (OR = 1.6, %95 CI = 1.01 2.6); opiyatlar KGB gelişme riskini 2 kat artırmış (OR = 2.37, %95 CI = 1.1 4.9); barbitüratlarla analizler numune boyutu nedeniyle sınırlı; triptanlar değerlendirilmemiş The Head-Hunt Boylamsal 11 yıl arayla Study 35 yapılan anket tabanlı görüşme 32.067 kişi her iki görüşmeye cevap vermiş; başlangıçtaki görüşmede başağrısı değerlendirilmemiş; KGB ve diğer kronik ağrı formları değerlendirilmiş Başlangıçta günlük veya haftalık analjezik kullanımıyla birlikte takipte kronik migren (RR = 13.3), kronik nonmigranöz başağrısı (RR = 6.2) ve kronik boyun ağrısı (RR = 2.4) risk oranı daha yüksek American Migraine Prevalence and Prevention Study 36 Boylamsal Temsili bir ABD nüfusunda yıllık anket tabanlı görüşme Başağrılı 24.000 kişilik kohort arasından 8219 epizodik migrenli seçilmiş Takip görüşmede KGB insidansı %2.5; asetaminofene kıyasla, barbitüratlar (OR = 2.06, %95 CI = 1.3 3.1) ve opioidler (OR = 1.98, %95 CI = 1.4 2.2) TM riskini artırmaktadır; genelde, NSAİİ ve triptanlar KGB ye yol açmamış; ayda 10 günden daha az başağrısı olanlarda, NSAİİ ler koruyucu; 10 14 gün arasında ağrı çekenlerde ise, NSAİİ ve triptanlar KM riskini artırmış KGB = kronik günlük başağrısı; TM = transforme migren; NSAİİ = nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar; KM = kronik migren. 62 Neurology 71 November 25, 2008

Tablo 3 Migrene özel olmayan ABD toplumunda kronik migrenli vs epizodik migrenlilerde ilaç kullanım OR leri Asetaminofen 1.22 (0.98, 1.51) Kombinasyon OTC 0.78 (0.65, 0.94) NSAİİ 0.76 (0.63, 0.91) Barbitüratlar 2.46 (1.88, 3.22) Opioidler 2.12 (1.69, 2.65) Izomethepten 1.18 (0.72, 1.94) Migrene özel Triptanlar 1.22 (0.98, 1.51) Ergolar 0.34 (0.05, 2.47) Kesitsel veriler American Migraine Prevalence and Prevention Study çalışmasından alınmıştır. OTC = tezgah üstü; NSAİİ = nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar. ri ile tezat teflkil etmektedir. 33 2005 y l nda, Amerika nüfusunu temsil eden 165.000 kifliden bafla r s hastas olan 24.000 iyle görüflme yap lm flt r. Taraman n bir parças olarak, vakalara en a r bafla r lar için kulland özel ilaçlar, dozlar ve ayda ilaç kulland gün say s sorulmufltur. Bu nüfusta EM ve KM akut tedavileri aras nda birkaç fark tespit edilmifltir (tablo 3). Barbitüratlar (ham OR = 2.46, %95 CI 1.9 3.2) ve opioidler (OR = 2.1, %95 CI 1.9 2.6) KM hastalar taraf ndan daha s k kullan lmaktad r. Triptan kullan m KM hastalar nda anlaml olmayan ölçüde s kt r (OR = 1.22, %95 CI 0.98 1.51). KM hastalar NSA leri ve OTC kombinasyonunu migrenlilerden daha az kullanmaktad r. Bu çal flma, özel ilaç s n flar yla KM aras nda bir iliflkiyi akla getirmektedir. Tasar m nedeniyle, nedensel ç kar mlar yap lamamaktad r. VAKA KONTROL ÇALIfiMALARI Frequent Headache Epidemiology Study çal flmas n n bir parças olarak, toplumda KGB li kifliler ve (epizodik bafla r l veya bafla r s olmayan) kontroller belirlenmifl ve (bafla r s ve di er a r formlar için) ilaç tüketim tahminleri elde edilmifltir. 34 KGB lilerde (n = 206) KGB nin son 5 y l içinde bafllamas flart getirilmifltir. Güncel ilaç kullan mlar ve KGB nin bafllang c ndan önceki son 1 y lda ilaç kullan mlar sorgulanm flt r. Kontrollerle (n = 507) ayn döneme yönelik görüflülmüfltür. Hem KGB vakalar hem de kontroller benzer say da (1.7 vs 1.6, NS) akut ilaç kullanm fllard r, bafla r lar n tedavi etme olas l klar neredeyse eflittir (10 puanl k bir ölçekle, 6.5 vs 6.7, NS) ve a r n n bafllang c ndan sonra benzer süreler içinde ilaç kullanm fllard r (78 vs 75 dakika, NS). KGB li bireylerin halen kafein içeren bileflikler kullanma olas l önemli ölçüde (%27.1 vs %16.1; OR = 1.6, %95 CI 1.0 2.7) ve opiyat içeren bileflik kullanma olas l da 2 kat daha yüksektir (%13.3 vs %6.1; OR = 2, %95 CI 0.9 4.5). Barbitüratlar n da kullan lma olas l 2 kat daha yüksektir, ancak bu s kl k opiyatlar gibi anlaml de ildir. Bunun muhtemel nedeni numune boyutunun s n rl olmas d r. Ham analizlerde, KGB de aspirin kullan m n n daha seyrek oldu u görülse de, düzeltme bu görüflün do ru olmad n göstermifltir. KGB li bireyler naprokseni de s k kullanmamaktad r (OR = 1.5, %95 CI 0.7 2.8). Bafla r s ve a r ilaçlar havuzland nda, ham karfl laflt rmalarla, KGB nin OTC/kafein kombinasyon ürünleriyle, triptanlarla, butalbital bileflikleriyle, opioid bileflikleriyle ve reçeteli a r ilaçlar yla iliflkisi anlafl lm flt r. Aspirin kullan m koruyucudur. Ancak, düzeltme sonras sadece aspirinin KGB ye karfl koruyucu oldu u, buna karfl n opioid bilefliklerin KGB ile iliflkili oldu u anlafl lm flt r. Eski kullan ma bak ld nda, beklenen KGB nin eski OTC/kafein kombinasyon ürünleri ve opioid bileflikleriyle iliflkisi saptanm flt r. Düzeltme sonras bile, KGB nin aspirin kullananlarda daha seyrek oldu u fark edilmifltir. BOYLAMSAL ÇALIfiMALAR The Head Hunt Study. Akut ilaç afl r kullan m yla KGB ve di er kronik a r sendromlar aras ndaki iliflkiyi de erlendiren büyük bir boylamsal, toplum tabanl çal flmada, 32.067 eriflkinde 1984 1985 y llar nda ve 11 y l sonra analjezik kullan m de erlendirilmifltir. 35 Bafllang çta günlük veya haftal k analjezik kullananlarda, takipte kronik migren (RR = 13.3), kronik nonmigranöz bafla r s (RR = 6.2) ve kronik boyun a r s (RR = 2.4) risk oran daha yüksektir. Yazarlar, analjezik afl r kullan m - n n toplumda toplam KGB geliflimini öngörebildi i sonucuna varm flt r. Bu çal flmada, ilaç afl r kullan m verileri bafllang çta ve takip s ras nda toplanm flt r. Ancak, yazarlar bafllang çtaki bafla r s durumu hakk nda bilgi toplamad ndan, sadece s k analjezik kullan m n n s k bafla r s n n bir iflaretleyicisi olmas olas l n d fllayamam flt r. Yine, SMO nun sadece bafllang çta migreni olanlarda m yoksa herkeste mi KGB ye efllik etti i de anlafl lamam flt r. The American Migraine Prevalence and Prevention Study. American Migraine Prevalence and Prevention study (AMPP) çal flmas n n bir parças olarak, 5 y l boyunca y ll k takip edilecek bir migrenli numunesini oluflturmak üzere 120.000 bi- Neurology 71 November 25, 2008 63

Tablo 4 2006 daki başağrısı durumunun bir belirteci olarak 2005 de migrenin ilaç kullanımıyla cinsiyete göre tabakalanmış ilişkisi Düzeltilmemiş kadın, Düzeltilmiş kadın, Düzeltilmemiş erkek, Düzeltilmiş erkek, Genel düzeltilmiş, Asetaminofen 1.0 (referans) 1.0 (referans) 1.0 (referans) 1.0 (referans) 1.0 (referans) Asetaminofen kafein aspirin 1.05 (0.76, 1.46) 0.85 (0.60, 1.21) 1.18 (0.62, 2.25) 0.94 (0.46, 1.89) 0.87 (0.64, 1.19) Nonsteroid ilaçlar 0.88 (0.62, 1.26) 0.97 (0.67, 1.42) 0.73 (0.38, 1.41) 0.93 (0.46, 1.89) 0.97 (0.69, 1.34) Diğer tezgah üstü 0.81 (0.35, 1.87) 0.94 (0.40, 2.21) 1.84 (0.55, 6.19) 1.02 (0.26, 4.04) 1.02 (0.50, 2.06) Reçeteli ilaç NSAİİ 0.88 (0.62, 1.26) 0.97 (0.67, 1.41) 0.85 (0.46, 1.55) 0.93 (0.46, 1.88) 0.96 (0.69, 1.34) Triptanlar 1.11 (0.76, 1.63) 0.93 (0.62, 1.40) 2.37 (1.20, 4.71) 2.11 (0.97, 4.63) 1.05 (0.73, 1.50) Barbitürat bileşikler 2.29 (1.44, 3.64) 1.97 (1.21, 3.23) 1.42 (0.43, 4.72) 1.29 (0.38, 4.37) 1.73 (1.10, 2.73) Opiyatlar 1.74 (1.15, 2.63) 1.28 (0.81, 1.97) 3.48 (1.74, 6.96) 2.76 (1.20, 6.38) 1.44 (1.10, 2.08) Izomethepten bileşikler 0.94 (0.41, 2.16) 0.85 (0.36, 2.02) 1.64 (0.38, 7.09) 1.60 (0.34, 7.54) 0.93 (0.44, 1.98) Veriler American Migraine Prevalence and Prevention Study çalışmasından alınmıştır. reylik bir toplum numunesini tarad k. Lojistik ve do rusal regresyonu kullanarak, 2005 de EM den 2006 da KM ye dönüflüm olas l n bafllang çtaki ilaç kullan m durumuyla iliflkili olarak modelledik, cinsiyet, bafla r s frekans ve fliddeti ve önleyici ilaç tedavisi kullan m için de düzelttik. 36 Düzeltilmemifl analizlerde, barbitürat ve opiyat içeren bilefliklerin 2006 da EM durumunda kalmaya göre KM ye dönüflüm riskini 2 kat art rd n gördük (barbitüratlar OR = 2.06, %95 CI 1.3 3.1; opiyatlar OR = 1.98, %95 CI 1.4 2.8). Di er ilaç s n flar dönüflüm ihtimalini önemli ölçüde art rmad. Bafla r s frekans n n ve ilaç tedavisinin etkisini çözmek için, ayl k bafla r l gün say s n, önleyici ilaç kullan m n ve bafla r s n n fliddetini kapsayan ayarlanan modelleri kulland k. Cinsiyete göre tabakaland r lan ve asetaminofenin bir referans grup olarak kullan ld sonuçlar tablo 4 de gösterilmifltir. Bu ayarl analizlerde, barbitürat (OR = 1.73, %95 CI 1.1 2.7) veya opiyat kullananlarda (OR = 1.4, %95 CI 1.1 2.1) asetaminofen kullananlara k yasla olmas beklenen KM riskinin artt görülmüfltür. Triptan (OR = 1.05, %95 CI 0.8 1.6) veya NSA (OR = 0.97, %95 CI 0.7 1.34) kullananlar için bu durum geçerli de ildir. Sonuçlar kad n ve erkekler için benzerdir, yaln z opioid kullan m yla olmas beklenen KM riskinin iliflkisi erkeklerde (OR = 2.76) kad nlara k yasla (OR = 1.28) daha yüksektir. DOZ-YANIT ETK LER laç kullan lan gün say - s yla bafla r s frekans aras ndaki iliflkiyi daha derinlemesine araflt rmak üzere, yöntemlerde tan mland gibi trikotomize ayl k bafla r s frekans n n (0 4 gün, 5 9 gün, 10 14 gün) bir ifllevi olarak baz ilaç s n flar n n kullan ld gün say s n (özel ilaçlar n ortalama kullan m günü) da ekledik. laç tipinden ba ms z olarak, bafllang çtaki bafla r s frekans olmas beklenen KM yi de etkiledi. Cinsiyet ve ayl k bafla r s frekans n n etkileri için kontrol edilen KM ye dönüflüm ihtimalleri, ayl k barbitürat kullan m yla artm flt r (OR = 1.25, %95 CI 1.1 1.4). Benzer bulgular opiyat kullan m yla da elde edilmifltir (OR = 1.44, %95 CI 1.1 1.8). Cinsiyetin önemli bir ana etkisi vard r (OR = 2.82, %95 CI 1.1 6.90). Triptanlar KM riskini genelde art rmam flt r (OR = 1.07, %95 CI 0.89 1.29). Ancak, ayl k triptan kullan - lan gün say s ve cinsiyet için kontrol sonras, bafllang çtaki yüksek bafla r s frekans n n triptan kullan c lar nda yüksek KM ye dönüflüm riskiyle birlikteli i anlafl lm flt r. KM ye dönüflümde cinsiyetin ana etkisi, dönüflüm riskinin triptan kullan m ve bafla r s frekans için yap lan kontrol sonras dahi kad nlarda erkeklerden daha yüksektir (OR = 2.9, %95 CI 1.2 6.9). Bu sonuçlar klinik tabanl bir çal flmayla 5 da k smen uyumludur. O çal flmada triptanlar n KM için bir risk faktörü oldu u bulunmufltur. Bir bafla r s klini ine baflvuran hastalar n bafllang çtaki bafla r s frekans n n yüksek olmas daha muhtemel oldu undan, bulgular n farkl olmaktan ziyade daha benzer olmas beklenir. Son olarak, NSA ler ayda bafla r l gün say - s az veya orta düzeyde olmas halinde KM ye dönüflüme karfl koruyucudur, buna karfl n ayl k bafla r l gün say s yüksek olan hastalarda ise KM ye dönüflüm riskini art rmaktad r. KL N K ANLAMLAR VE SONUÇLAR Sonuç olarak, burada tart fl lan çal flmalara dayal olarak baz iddia ve önerilerde bulunulabilir. 64 Neurology 71 November 25, 2008

1. Bafla r s frekans yla özel akut ilaç s n flar - n n kullan m aras ndaki iliflkiler karmafl kt r. Hem nedensellik hipotezi (ilaç afl r kullan m KGB ye neden olur) hem de ters iliflki hipotezi (ilaç afl r kullan m s k bafla r s n n bir sonucudur) muhtemelen do rudur. Ancak, afl r ilaç kullan m n n KGB gelifliminden önce geldi i (SMO belli kiflilerde KM nin bir nedenidir) en az ndan k smen de olsa aç kt r. 36 2. laç afl r kullan m sabit bir antite de ildir. SMO ve bafla r s aras ndaki iliflki ilaca, doza ve bafla r s frekans ile her bir bafla r l kiflinin özelliklerine ba l d r. 34-36 3. Opiyatlar genelde KGB geliflimine efllik eder (klinik tabanl çal flmalar, vaka kontrol ve boylamsal toplum çal flmalar ). 29-31,34,36 4. Barbitüratlar KGB risk faktörü olarak de- erlendiren sadece 2 çal flmada, opiyatlar gibi bafla r s n n indükleyicisi olduklar belirlenmifltir. 33,36 5. Kafein içeren ilaçlarla yap lan araflt rmalar kesin bir sonuç vermemifltir. FrHE çal flmas nda KGB ile iliflkili bulunurken, 34 AMPP çal flmas nda ayn sonuç elde edilememifltir. 36 Ancak, AMPP de ö ünle kafein al m ölçülmemifltir, dolay s ile veriye flüpheyle yaklafl lmal d r. 6. Triptanlar, bafla r s s kl ayda 10 günün üzerinde olan kiflilerde yüksek bafla r s frekans yla birliktedir. Genelde (tüm bafla r s frekanslar nda), triptanlar KGB ye neden olmam flt r. 36 7. Genel olarak, NSA ler KGB yi indüklememektedirler ve hatta ayda <10 gün bafla r s çekenlerde koruyucu gibi gözükmektedirler. 34,36 AMPP nin bir ö esi olarak, NSA alt tipleri için analiz yap lamam flt r. Ancak FrHE çal flmas nda, aspirin aç kça koruyucudur, ibuprofenin koruyuculuk e ilimi vard r ve naproksen bir indükleyici olabilir. 34 Bu farkl l klar daha fazla araflt - r lmal d r. Bu bulgular n klinik uygulamada potansiyel anlamlar vard r. Migrenlilerde opiyat ve barbitürat kullan m s n rland r lmal ve iyi takip edilmelidir. Ayn zamanda erkeklerde migren tedavisi için opiyat kullan m na da özel dikkat gösterilmelidir. Yine, herhangi bir ilaç kullanan bafla r - s frekans yüksek kiflilere de dikkat edilmelidir. Son olarak, NSA ler ayda <10 gün bafla r s çeken kiflilerde KM ye karfl koruyuculuk sa l yor izlenimi mevcuttur. Baz önemli sorular halen cevaplanamam flt r. Her ne kadar opiyat ve barbitüratlar n etkileri üzerinde cinsiyet fark olsa da, bu farka yol açan mekanizmalar bilmiyoruz. laç afl r kullan m - n n KGB riskini belirlemek üzere genetik hassasiyet, allodini, psikiyatrik komorbiditeler, obesite ve di er a r bozukluklar gibi di er risk faktörleri ve komorbiditelerle nas l etkileflti i bilinmemektedir. SMO nun geri dönüflümü zor veya geri dönüflümsüz de ifliklikler yarat p yaratmad meçhuldür. Ciddi geliflmelerin yafland bir dekatta bafla r s z uyuyabilmek için halen daha yürümemiz gereken uzun bir yol vard r 8 Temmuz 2008 de al nd. Son haliyle 22 A ustos 2008 de kabul edildi. KAYNAKLAR 1. Silberstein SD, Lipton RB, Sliwinski M. Classification of daily and near-daily headaches: field trial of revised IHS criteria. Neurology 1996;47:871 875. 2. Mathew NT, Reuveni U, Perez F. Transformed or evolutive migraine. Headache 1987;27:102 106. 3. Headache Classification Committee, Olesen J, Bousser MG, Diener HC, et al. New appendix criteria open for a broader concept of chronic migraine. Cephalalgia 2006;26:742 746. 4. Scher AI, Stewart WF, Ricci JA, Lipton RB. Factors associated with the onset and remission of chronic daily headache in a population-based study. Pain 2003;106:81 89. 5. Katsarava Z, Schneeweiss S, Kurth T, et al. Incidence and predictors for chronicity of headache in patients with episodic migraine. Neurology 2004;62:788 790. 6. Bigal ME, Lipton RB. Modifiable risk factors for migraine progression (or for chronic daily headaches): clinical lessons. Headache 2006 Oct;46 Suppl 3:S144 S146. 7. Mathew NT. Drug-induced headache. Neurol Clin 1990; 8:903 912. 8. Bigal ME, Rapoport AM, Sheftell FD, et al. Transformed migraine and medication overuse in a tertiary headache centre: clinical characteristics and treatment outcomes. Cephalalgia 2004;24:483 490. 9. Rapoport A, Stang P, Gutterman DL. Analgesic rebound headache in clinical practice: data from a physician survey. Headache 1996;36:14 19. 10. Compton WM, Stein JB, Robertson EB, Pintello D, Pringle B, Volkow ND. Charting a course for health services research at the National Institute on Drug Abuse. J Subst Abuse Treat 2005;29:167 172. 11. Compton WM, Volkow ND. Major increases in opioid analgesic abuse in the United States: concerns and strategies. Drug Alcohol Depend 2006;81:103 107. 12. Headache Classification Committee of the International Headache Society: classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988;8:1 96. 13. Headache Classification Committee of the International Headache Society: classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias, and facial pain. 2nd edition. Cephalalgia 2004;24:9 160. 14. Bigal ME, Tepper SJ, Sheftell FD, Rapoport AM, Lipton RB. Chronic daily headache: correlation between the 2004 and the 1988 International Headache Society diagnostic criteria. Headache 2004;44:684 691. 15. Sanin LC, Mathew NT, Bellmyer LR, Ali S. The International Headache Society (IHS) headache classification as applied to a headache clinic population. Cephalalgia 1994;14:443 446. 16. Silberstein SD, Olesen J, Bousser MG, et al. The International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition (ICHD-II): revision of criteria for 8.2 Medication-overuse headache. Cephalalgia 2005;25:460 465. 17. Stovner Lj, Hagen K, Jensen R, et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia 2007;27:193 210. 18. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Neurology 71 November 25, 2008 65

Stewart WF. AMPP Advisory Group.Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007;68:343 349. 19. Scher AI, Stewart WF, Liberman J, Lipton RB. Prevalence of frequent headache in a population sample. Headache 1998;38:497 506. 20. Castillo J, Muñoz P, Guitera V, Pascual J. Epidemiology of chronic daily headache in the general population. Headache 1999;39:190 196. 21. Meletiche DM, Lofland JH, Young WB. Quality-of-life differences between patients with episodic and transformed migraine. Headache 2001;41:573 578. 22. Monzon MJ, Lainez MJ. Quality of life in migraine and chronic daily headache patients. Cephalalgia 1998;18:638 643. 23. Bigal ME, Rapoport AM, Lipton RB, Tepper SJ, Sheftell FD. Assessment of migraine disability using the migraine disability assessment (MIDAS) questionnaire: a comparison of chronic migraine with episodic migraine. Headache 2003;43:336 342. 24. Centers for Disease Control and Prevention. Substance abuse. Available at: http://www.cdc.gov/correctionalhealth/specialtopics.htm. Accessed December 16, 2007. 25. Caudill-Slosberg MA, Schwartz LM, Woloshin S. Office visits and analgesic prescriptions for musculoskeletal pain in US: 1980 vs 2000. Pain 2004;109:514 519. 26. Sullivan MD, Edlund MJ, Zhang L, Unu tzer J, Wells KB. Association between mental health disorders, problem drug use, and regular prescription opioid use. Arch Intern Med 2006;166:2087 2093. 27. Dodick DW. Debate: analgesic overuse is a cause, not con sequence, of chronic daily headache: analgesic overuse is not a cause of chronic daily headache. Headache 2002;42:547 554. 28. Tepper SJ. Debate: analgesic overuse is a cause, not consequence, of chronic daily headache: analgesic overuse is a cause of chronic daily headache. Headache 2002;42:543 547. 29. Wilkinson SM, Becker WJ, Heine JA. Opiate use to control bowel motility may induce chronic daily headache in patients with migraine. Headache 2001;41:303 309. 30. Bahra A, Walsh M, Menon S, Goadsby PJ. Does chronic daily headache arise de novo in association with regular use of analgesics? Headache 2003;43:179 190. 31. Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu MS, Goadsby PJ. Medication-overuse headache in patients with cluster headache. Neurology 2006;67:109 113. 32. Williams L, O Connell K, Tubridy N. Headaches in a rheumatology clinic: when one pain leads to another. Eur J Neurol 2008;15:274 277. 33. Bigal ME, Borucho S, Serrano D, Lipton RB. The acute treatment of episodic and chronic migraine in the United States. Cephalalgia 2008 (in press). 34. Scher AI, Lipton RB, Stewart WF, Bigal ME. Patterns of medical consultation and medication use by chronic and episodic headache sufferers in the general population: results from the Frequent Headache Epidemiology Study. Cephalalgia 2008 (in press). 35. Zwart JA, Dyb G, Hagen K, et al. Analgesic overuse among subjects with headache, neck, and low-back pain. Neurology 2004;62:1540 1544. 36. Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher AI, Stewart WF, Lipton RB. 2008 Wolff Award of the American Headache Society. Migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache 2008;48:1157 1168. 66 Neurology 71 November 25, 2008