Non-Sendromik Ýþitme Kayýplarý Genetiðindeki Geliþmeler

OTOSCOPE 2004; 4:130-138 PROSPEKTÝF ÇALIÞMA Non-Sendromik Ýþitme Kayýplarý Genetiðindeki Geliþmeler Dr. Ersan KALAY 1, Doç. Dr. Refik CAYLAN 2, Prof. Dr. Ahmet KARAGÜZEL 1 ÖZET Ýþitme kayýplarý insanlarda en sýk görülen algýlama bozukluklarýdýr. Her 1000 çocuktan birinin konjenital iþitme kayýplý olarak doðduðu tahmin edilmektedir. Konjenital iþitme kayýplarýnýn en az yarýsýna kalýtsal iþitme kayýplarý neden olmaktadýr. Genetik iþitme kayýplarý dominant, resesif, X'e baðlý veya mitekondrial kalýtým gösterebilmektedir ve kalýtsal iþitme kayýplarýnýn yaklaþýk %70'ini non-sendromik iþitme kayýplarý neden olmaktadýr. Ýþitme kayýplarý ile iliþkili 100'ün üzerinde gen olabileceði düþünülmektedir. Bu genlerden bir kýsmý tanýmlanmýþtýr ve çok azýnýn fonksiyonu bilinmektedir. Ýþitme kaybýna neden olan genlerin ve fonksiyonlarýnýn belirlenmesi, iþitme sisteminin temel mekanizmasý hakkýnda kýymetli bilgilere ulaþmamýzý saðlayacaktýr. Anahtar Kelimeler Non-sendromik Ýþitme kaybý Genetik Key Words Non-syndromik Hearing loss Genetics Advances in Genetics of the Non-syndromik Hearing Loss 1 Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý 2 KBB Anabilim Dalý Karadeniz Teknik Üniversitesi Týp Fakültesi Trabzon Hearing loss is the most frequent sensory disorder in humans. The incidence of congenital hearing loss is estimated at 1 in 1000 births. At least 50%of the cases are inherited. The pattern of inheritance can be dominant, recessive, X-linked and mitochondrial. Non-syndromic hereditary hearing loss is account for the 70% of the hereditary hearing loss. It is believed that more than one hundred genes could be involved in hearing impairment. Several of these genes and their functions have been identified. Identification of the function of the genes cousing hearing loss will give us valuable knowledge about fundamental processes of the auditory system. GÝRÝÞ Ýþitme bozukluklarý etiolojilerine göre; genetik veya non-genetik, baþlama yaþýna göre; prelingual veya postlingual, fenotipik özelliklerine göre; sendromik veya non-sondromik, iþitme yolu üzerinde etkili olduklarý bölgeye göre; iletim tipi, sensorinöral ve miks tip ve þiddetine göre; hafif, 130 orta, orta derecede þiddetli, þiddetli, ve derin olarak sýnýflandýrýlmaktadýr. Non-genetik iþitme kayýplarýna perinatal ve postnatal enfeksiyonlar, kohleayý etkileyen akustik veya serebral travmalar, ototoksik ilaçlar neden olmaktadýr. Genetik iþitme kayýplarý ise tek bir genin mutasyonu (monogenik) veya farklý genlerin mutasyon- Makalenin geliþ tarihi: 12.06.2002 Yayýna kabul tarihi: 27.06.2003

NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER larý ile çevresel faktörlerin kombine etkileri (multifaktöriyel) sonucunda geliþmektedir. 1,2 Sendromik iþitme kaybý, iþitme kaybýnýn bir veya daha fazla doku veya organdaki spesifik patolojilerle birlikte görülmesidir. Bularýn arasýnda Waardenburg's, Usher's, Pendred's, ve Alport' sendromlarý en sýk görülen örneklerdir. 3 Nonsendromik iþitme kaybýnda ise sadece iþitme kaybý görülür. Bununla birlikte bir gendeki mutasyonlardan biri sendromik diðeri non-sendromik iþitme bozukluðuna neden olabilmektedir. 1,4 Klinik inceleme ile non-sendromik iþitme bozukluklarýný çevresel faktörlere baðlý geliþen iþitme bozukluklarýndan ayýrmak mümkün olmamaktadýr. Ancak ailedeki ikinci bir iþitme engelli bireyin varlýðý, iþitme bozukluðunun kalýtsal olduðu yönünde bilgi vermektedir. Bu da ailelere genetik danýþmanlýk vermeyi zorlaþtýrmaktadýr. Kesin teþhis ancak moleküler yöntemlerle konulabilmektedir. 5 ÝÞÝTME BOZUKLUKLARININ GENETÝÐÝ Yeni doðan her 1000 çocuktan 1'inde prelingual iþitme kaybý görülmektedir. 6,7 Yaklaþýk olarak vakalarýn %50'sini tek gene baðlý iþitme kayýplarý oluþtururken geri kalan diðer yarýsýný perinatal faktörler, bebeklik dönemi infeksiyonlarý veya travmalar teþkil etmektedir. 6,8 Tek gene baðlý prelingual iþitme kayýplarýnýn %70'ini nonsendromik ve %30'unu sendromik iþitme kayýplarý oluþturmaktadýr. Non-sendromik iþitme kayýplarýnýn %75'i otozomal resesif, %20'si otozomal dominant, %5'i X'e baðlý ve %1'den azý mitekondrial kalýtým göstermektedir. 3,9,10 Postlingual iþitme kaybý, prelingual iþitme kaybýndan daha sýk görülmekte olup toplumda 60 yaþ üzerindeki insanlarýn %10'unu ve 80 yaþ üzerindeki insanlarýn %50'sini etkilemektedir. 11,12 Postlingual iþitme kayýplý vakalarýn çoðunluðu multifaktöriyel kalýtým gösterirken tek gene baðlý geliþenler genelde otozomal dominant kalýtým göstermektedir. 1 Non-sendromik iþitme kaybýna neden olan gen lokuslarý DFN (DeaFNess) olarak isimlendirilmekte ve keþfediliþlerinin kronolojik sýrasýna göre her lokusa numara verilmektedir. Bu isimlendirmeye göre otozomal dominant lokuslar DFNA, otozomal resesif lokuslar DFNB ve X'e baðlý lokuslar DFN olarak gösterilmektedir. 1 2002 yýlý itibariyle, non-sendromik otozomal dominant iþitme kaybýndan sorumlu 40 adet DFNA lokusu, non-sendromik otozomal resesif iþitme kaybýndan sorumlu 29 adet DFNB lokusu ve non-sendromik X'e baðlý iþitme kaybýndan sorumlu 8 adet DFN lokusu olmak üzere toplam 78 lokus tanýmlanmýþtýr. Bu lokuslardan 13 DFNA (Tablo 1), 9 DFNB (Tablo 2) ve 2 DFN (Tablo 3) geni klonlanmýþtýr. 13,14 Tek gene baðlý non-sendromik iþitme kaybý ile ilgili 100'ün üzerinde gen olabileceði düþünülmektedir. 15 Tablo 1. Ýþitme kaybýndan sorumlu otozomal resesif genler DFNB Lokus Gen DFNB1 13q12 GJB2 (Connexin26) DFNB2 11q13.5 MYO7A (Myosin 7A) DFNB3 17p11.2 MYO15 (Myosin 15) DFNB4 7q31 SLC26A4 (Pendrin) DFNB8/10 21q22 TMPRSS3 DFNB9 2p22-p23 OTOF (Otoferlin) DFNB12 10q21-q22 CDH23 DFNB21 11q TECTA (α-tectorin) DFNB29 21q22 CLDN14 (Claudin-14) Tablo 2. Ýþitme kaybýndan sorumlu otozomal dominant genler DFNA Lokus Gen DFNA1 5q31 DIAPH1 (Diaphonous) DFNA2 1p34 GJB3 (Connexin 31) DFNA2 1p34 KCNQ4 DFNA3 13q12 GJB2 (Connexin 26) DFNA3 13q12 GJB6 (Connexin 30) DFNA5 19q13 DFNA5 (ICERE-1) DFNA8/12 11q22-24 TECTA (α-tectorin) DFNA9 14q12-q13 COCH DFNA10 6q22-q23 EYA4 DFNA11 11q12.3-q21 MYO7A (Myosin 7A) DFNA13 6p21 COL11A2 DFNA15 5q31 POU4F3 DFNA17 22q MYH9 131

KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A. Tablo 3. Ýþitme kaybýndan sorumlu X'e baðlý genler DFN Lokus Gen DFN1 Xq22 DDP DFN3 Xq21.1 POU3F4 NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARIN- DAN SORUMLU GENLER Ýþitme kaybýna neden olan genler ve bu genlerin fonksiyonel analizi hakkýnda hýzla artan bilgiler, iþitmenin moleküler mekanizmasýný anlamamýzý kolaylaþtýrmaktadýr. Ýþitme kaybýndan sorumlu olduðu bilinen genlerin büyük bir kýsmýnýn fonksiyonu bilinmemektedir. Bununla birlikte iþitme kaybý ile ilgili tanýmlanan genler arasýnda iyon kanallarý ve gap junction proteinlerini kodlayan genler, yapýsal bütünlükte rol alan proteinleri kodlayan genler ve regülatör proteinleri kodlayan genler yer almaktadýr. Potasyum döngüsü ve endolenf dengesi için önemli olan genler Connexin genleri Connexin genleri, komþu hücreler arasýndaki hýzlý haberleþmenin saðlanmasý için iyonlarýn, ikincil habercilerin ve küçük metabolitlerin hýzlý geçiþine imkan veren "gap junction" proteinlerinin alt birimlerini kodlarlar. Altý connexin alt biriminin bir araya gelmesi connexonlarý, komþu iki hücre membranýndaki connexonlarýn kenetlenmesi ise gap junctionlarý oluþturur. Mutasyona uðramasý halinde iþitme kaybýna neden olan üç önemli connexin geni bilinmektedir. GJB2 geni (DFNB1, DFNA3) GJB2 (gap junction β-2) connexin 26 olarak adlandýrýlan 26 kd'lik bir connexin protein kodlamaktadýr. GJB2'nin stria vasculariste, basement membranda, limpu ve spiral çýkýntýda eksprese olduðu gösterilmiþtir. 16 Connexin 26'nýn fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte iþitme uyarýlarýnýn mekanik uyarýdan elektriksel uyarýya dönüþümünden sonra, potasyum iyonlarýnýn silyali hücrelerden supporting hücrelere ve oradan da tekrar endolenfe dönmelerini saðlayan kanallar olabileceði üzerinde durulmaktadýr. 16 Non-sendromik otozomal resesif iþitme kayýplarýnýn yaklaþýk %50'sini GJB2 mutasyonlarý oluþturmaktadýr. Bu gendeki önemli mutasyonlardan biri 35delG'dir. Avrupa, Kuzey Amerika ve Akdeniz toplumlarýnda görülen patolojik GJB2 mutasyonlarýnýn yaklaþýk %70'ini 35delG oluþturmaktadýr. Türkiye'de ise Otozomal resesif nonsendromik iþitme kayýplarýnýn %20.8'inde 35delG mutasyonu görülmektedir. 17 Sýrasýyla, Ashkenazi Yahudileri'nde 167delT ve uzak doðuda özellikle Japon toplumunda 235delC en sýk görülen GJB2 mutasyonlarýdýr. 18-20 GJB2 mutasyonlarý genellikle þiddetli ve derin prelingual sensorinöral iþitme kaybýna neden olmaktadýr. 21 GJB2 mutasyonlarýnýn non-sendromik otozomal dominant (DFNA3) ve sendromik (palmoplanter keratoderma) iþitme kayýplarýna da neden olduðu rapor edilmiþtir. 22-24 GJB3 geni (DFNA2) GJB3 (gap junction β-3) geni 31 kd'lik bir connexin proteini kodlamaktadýr (Connexin 31). Fareler üzerinde yapýlan in situ hibridizasyon çalýþmalarý GJB3'ün kokleada, iþitsel sinirlerde ve perifaral sinirlerde eksprese edildiðini göstermiþtir. Connexin31'in fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. 25 GJB3 mtasyonlarý hem dominant hem de resesif sensorinöral iþitme kayýplarýna neden olabilmektedir. 26,27 Ayrýca, GJB3 mutasyonlarýnýn saðýrlýða neden olmadan otozomal dominant deri bozukluklarýna (erythrokeratoderma variabilis) 28 ve sensorinöral iþitme kaybý ile birlikte periferal nöropatilere de neden olduðu rapor edilmiþtir. 25 GJB6 geni (DFNA3) GJB6 (gap junction β-6) geni 30 kd'lik bir connexin protein kodlamaktadýr (Connexin 30). Fonksiyonu tam olarak bilinmeyen connexin 30 (Cx30) proteininin geni GJB2'ye yakýn bir bölgede lokalizedir. GJB6 geninde tanýmlanan bir missense mutasyonunun bir ailede otozomal dominant saðýrlýða neden olduðu gösterilmiþtir. 29 KCNQ4 geni (DFNA2) Heterodimerik potasyum kanallarýnýn alt birimlerini kodlayan KVLQT1 ve KCNE1 genlerindeki mutasyonlarýn long QT sendromu, Jervell and 132

NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER Lange-Nielson sendromu ile birlikte otozomal dominant saðýrlýða neden olduðu bilinmektedir. 30,31 Bu potasyum kanallarý stria vasculariste lokalize olup, kokleanýn yüksek potasyum konsantrasyonunu devam ettirmesini saðlamaktadýrlar. KCNQ4 geninden eksprese edilen potasyum kanalý proteini ise dýþ tüylü hücrelerin bazolateral yüzeyinde görülmektedir. 32 KCNQ4 mutasyonlarý otozomal dominant kalýtým gösteren, genç yaþta baþlayan, progressive sensorineural iþitme kaybýna neden olmaktadýr. 33 PDS (Pendrin) geni (DFNB4) Kalýtsal saðýrlýðýn yaklaþýk %10'unu otozomal resesif kalýtým gösteren konjenital sensorinöral saðýrlýk ve guatr ile karakterize pendred sendromu teþkil etmektedir. 34 Pendred sendromu PDS geni mutasyonlarý sonucu geliþmektedir. PDS geni tiroit bezinde, iç kulakta ve böbrekte Pendrin olarak adlandýrýlan bir transmembran protein kodlamaktadýr. Baþlangýçta sülfat transportunda görev aldýðý düþünülmesine raðmen son çalýþmalar Pendrin'in sodyumdan baðýmsýz olarak klor ve iyot anyonlarýný taþýdýðý gösterilmiþtir. 35 PDS mutasyonlarý farklý etnik orijinlerden çok sayýda pendred sendromlu ailede rapor edilmiþtir. 36 Prelingual non-sendromik iþitme kayýplý bireylerin %15'inde klasik pendred sendromuna neden olan mutasyonlardan farklý mutasyonlar gösterilmiþtir. Bu mutasyonlar vestibüler sývý kanallarýnda geniþlemeye neden olurken tiroit bezinin büyümesine de neden olmamaktadýr. 35 Claudin14 geni (DFNB29) Endolenfdeki yüksek dinlenme potansiyelini devam ettirmek için endolenfi çevreleyen hücrelerin aralarý çeþitli tight junction proteinleri ile tamamen kapatýlmaktadýr. Farelerde yapýlan çalýþmalarla, bir tight junction proteini olan Claudin14'ün iç ve dýþ tüylü hücrelerin apikallerinde yer aldýðý gösterilmiþtir. Bu da claudin14 ün, endolenf ile çevre dokular arasýndaki elektriksel gradienti devam ettirmek ve dokuya yapýsal destek saðlamak için esas olduðunu göstermektedir. Bu gene ait mutasyonlar otozomal resesif iþitme kayýplý iki farklý Pakistan ailesinde gösterilmiþtir. 37 Sitosikelatal protein kodlayan genler Konvansiyonel olmayan miyosinler Miyozin molekülleri motor domeinlerine ve kuyruklarýna göre çeþitli alt sýnýflara ayrýlýrlar. Klas II konvansiyonel miyozinleri oluþtururken geri kalan 13 farklý miyozin (klas I, III-XIV) konvansiyonel olmayan miyozinleri oluþturur. Konvansiyonel miyozinlerin aksine, nonmuscle miyozin olarak adlandýrýlan konvansiyonel olamayan miyozinler kas hücresi olmayan hücrelerde bulunur. Nonmuscle miyozinler sitokinez, morfogenezis, hücre polaritesinin oluþturulmasý gibi çeþitli hücresel fonksiyonlara sahiptirler. 38,39 Bu moleküller kulakta tüylü hücrelerin steriosilialarýnýn organizasyonunda görev alýrlar. MYO 7A geni (DFNB2, DFNA11) Miyozin 7A proteinini kodlayan MYO7A geni sensorinöral iþitme kayýplý geniþ bir Tunus ailesinde tanýmlanmýþtýr. MYO7A genindeki mutasyonlar ilk olarak retinitis pigmentoza, vestibüler semptom, ve prelingual saðýrlýkla karakterize Usher sendrom tip 1B'li bir hastada tanýmlanmýþtýr. 40,41 MYO7A mutasyonlarýnýn tip 1B usher sendromuna, atipik usher sendromuna, non-sendromik resesif (DFNB2) ve non-sendromik dominant (DFNA11) iþitme kaybýna da neden olduðu rapor edilmiþtir. 42 Non-sendromik otozomal resesif iþitme kaybýna neden olan MYO7A mutasyonlarý doðumdan 16'ncý yaþa kadar olan herhangi bir dönemde baþlayabilen derin iþitme kaybýna neden olurken non-sendromik otozomal dominant kalýtým gösteren MYO7A mutasyonlarýnýn ilerleyen iþitme kaybýna neden olduðu bir Japon ailesinde gösterilmiþtir. 40,41 MYO 15 geni (DFNB3) MYO15 geni tüylü hücrelerde aktin moleküllerinin organizasyonu için gerekli konvansiyonel olmayan Miyozin 15 proteinini kodlar. Geliþmekte olan fare kokleasýnda yapýlan In situ hibridizasyon çalýþmalarý miyozin 15'in nörosensory epitel hücrelerinde, sakkulus, utriculus ve crista ampullariste eksprese edildiðini göstermiþtir. 43 MYO15 geni izole bir Bangladeþ ailesinden klonlanmýþtýr. MYO15 mutasyonlarý konjenital otozomal resesif derin iþitme kaybýna neden olmaktadýr. 44 133

KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A. Corti organýnda yapýsal protein kodlayan genler TECTA α-tectorin gen (DFNA8/12, DFNB21) TECTA geni, kokleaya spesifik α-tectorin proteinini kodlamaktadýr. 45 α-tectorin, kokleanýn nöroepiteliumunu örten ve hücresel yapýda olmayan tektorial membranýn non-kollejen yapýdaki bileþenlerinden biridir. β-tectorin ile etkileþime girer ve bu iki protein tectorial membrandaki proteinlerin yaklaþýk %50'sini oluþturur. 46 α- tektorin, mekanik uyarýlarýn elektriksel uyarýlara dönüþtürülmesinde hayati önem taþýmaktadýr. TECTA mutasyonlarý, otozomal dominant nonsenromik prelingual iþitme kayýplý (DFNA8 ve DFNA12) farklý ailelerde görülmüþtür. Resesif kalýtýma gösteren TECTA mutasyonlarý hafif, orta ve þiddetli iþitme kayýplarýna neden olmaktadýr. 46 Bunun yanýnda, bir Lübnan ailesinde otozomal resesif kalýtým gösteren TECTA mutasyonu da rapor edilmiþtir. Bu mutasyonun bütün frekanslarda orta, þiddetli ve derin sensorineural iþitme kaybýna neden olduðu gösterilmiþtir. 47 COL11A2 geni (DFNA13) Kollajenler oldukça heterojen olup 30'dan fazla farklý gen tarafýndan kodlanýrlar. Bu proteinler bir araya gelen trimerik protein komplekslerine göre farklý sýnýflara ayrýlýrlar. Bazý kollejen genlerindeki mutasyonlar sendromik iþitme kayýplarýna neden olmaktadýr. Kollejen 11'in α2 alt birimini kodlayan COL11A2 geni mutasyonlarýnýn yirmi ila kýrkýncý yaþlar arasýnda baþlayan otozomal dominant, postlingual progressif nonsendromik iþitme kaybýna neden olduðu rapor edilmiþtir. Mutasyonlar orta frekanslarýn agýlanmasýný etkilemektedir. Farelerde COL11A2 mutasyonlarý tektorial membrandaki kollejen fibrillerin organizasyonlarýný bozmaktadýr. Bu bozulmalarýn sonucunda da iþitme kaybý geliþtiði gösterilmiþtir. 48,49 COCH geni (DFNA9) COCH, spiral ligament ve vestibüler sensory epitelin altýndaki stromada ekstrasellular bir protein eksprese etmektedir. 50,51 Fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte yapýsal protein olduðu düþünülmektedir. COCH'nin mutasyonlarý dominant kalýtým gösteren postlingual progresif iþitme kaybýna neden olmaktadýr. Ýþitme kaybý ikinci ve beþinci on yýlda yüksek frekanslý seslerin algýlanmasýndaki bozuklukla baþlar. COCH mutasyonu olan hastalarda genellikle vestibüler fonksiyon bozukluðu da bildirilmiþtir. 52 Transkripsiyon faktör genleri POU3F4 geni (DFN3) POU3F4, iç ve orta kulaðýn mezenþimasýnda eksprese olup kemiklerin olgunlaþmasýnda görev alýr. POU3F4'ün hedef alýnarak inaktive edilmesi ile oluþturulan mutant farelerde kemiksi labirentlerin ve orta kulak kemiklerinin anormal geliþimi gösterilmiþtir. Transkripsiyon faktörü kodlayan POU3F4'ün fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Ancak POU3F4'ün mutasyonlarý stapesin tabanýnýn fiksasyonu ile karakterize olup X'e baðlý, nonsendromik, progressif iþitme kaybýna neden olmaktadýr. 53-55 POU4F3 geni (DFNA15) POU4F3 yalnýzca tüylü hücrelerde eksprese edilir ve corti organýndaki hücrelerin hayatlarýný devam ettirmesinde önemli olan genlerin transkripsiyonunun düzenlenmesinden sorumludur. 56 Transkripsiyon faktörü kodlayan POU4F3 geninin farelerde meydana getirilen mutasyonlarý derin iþitme kaybýna ve vestibüler fonksiyon bozukluklarýna neden olmaktadýr. Bir Ýsrail ailesinde POU4F3 geninde tanýmlanan 8 baz çiftlik bir delesyonun otozomal dominant non-syndromik progressive iþitme kaybýna neden olduðu rapor edilmiþtir. 57 Sitokinezde görev alan genler DIAPH1 gene (DFNA1) DIAPH1 geni Diaphanous adlý bir protein kodlamaktadýr. DIAPH1 mutasyonlarý otozomal dominant non-sendromik progresif iþitme kayýplarýna neden olmaktadýr. Bu proteinleri kodlayan genler formin gen ailesinin bir üyesi olup sitokinezde ve hücre polaritesinin oluþturulmasýnda görev alýrlar. Bütün forminler; N-terminal bölgelerinde Roh-baðlanma, merkez bölgelerinde poliprolin dizileri ve C-terminal uçlarýnda formin-homology domainlerini paylaþýrlar. Roh, özellikle tüylü hücreler için önemli olan aktin polimerizas- 134

NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER yonunu kontrol eder. Çok sayýda mutant fare formin proteini karakterize edilmiþtir. DIAPH1 beyin, kalp, plasenta, akciðer, böbrek, pankreas, karaciðer ve iskelet kasýný içine alan çok sayýda dokuda eksprese edilmektedir. 58 Diðer genler ICERE-1 gen (DFNA5) ICERE-1 kokleada ve çeþitli dokularda eksprese edilmektedir. Bilinen hiçbir gene anlamlý bir homoloji göstermemektedir ve fonksiyonu hakkýnda net bir bilgi yoktur. ICERE-1 geni geniþ bir Hollanda ailesinde klonlanmýþtýr. Özellikle yüksek tonlarda otozomal dominant sensorineural iþitme kaybýna neden olmaktadýr. 59 ICERE- 1'in pozisyonal klonlamasý östrogen reseptör ekspresyonu ile ters iliþkili olduðunu göstermiþtir. Östrojen reseptörünün negatif olduðu meme kanserlerinde aþýrý miktarda eksprese edildiði gösterilmiþtir. 60,61 OTOF (Otoferlin) geni (DFNB9) OTOF gen, C. Elegans spermatogenesis faktörü FER-1 ve insan disferlin geni ile homoloji göstermektedir. In situ hibridizasyon çalýþmalarý OTOF'un korti organýndaki iç tüylü hücrelerde, utrikulusta ve sakkulusta eksprese edildiðini göstermiþtir. OTOF geninin C-terminal domaini ile hücre membranýna baðlanan sitosolik bir protein kodladýðý ve membran yapýsýndaki vesiküllerin plazma membranýna taþýnmasýnda rol oynadýðýný ileri sürmektedir. Tanýmlanan iki OTOF mutasyonu, Orta Doðuda non-sendromik sensorineural þiddetli-derin iþitme kayýplý ailelerde görülmüþtür. 62-64 MÝTOKONDRÝAL SAÐIRLIK Büyük nüklear genomun aksine, mitokondrial genom yalnýzca 16.569 baz çiftine sahiptir ve 13 protein, 22 trna ve 2 rrna kodlamaktadýr. Küçük boyutuna raðmen mitokondrial genomdaki mutasyonlar nöropati, miyopati, cardiomiyopati, retinal dejenerasyon, diabetus mellitus, ve iþitme kaybý gibi çok çeþitli hastalýklara neden olabilmektedir. Mitokondrial genom mutasyonlarý sonucu geliþen iþitme kayýplarý, baþka bulgularla birlikte olabildiði gibi tek bir bulgu olarak da görülmektedir. Ýþitme kaybý ile en sýk iliþkili olan mitokondrial sendromlar; mitokondrial encephalopathy, lactic acidosis ve stroc-like episodes, Kearns-sayre sendromu, myoclonic epilepsy ve ragged red fiber, ve maternal kalýtýmlý diabetus mellitustur. 65 Ýki mitokondrial genin (12SrRNA ve trn Aser(UGN) ) mutasyonlarý non-sendromik saðýrlýkla sonuçlanmaktadýr. 12SrRNA genindeki A1555G hemoplazmik bir deðiþikliktir ve 12sRNA'yý deðiþtirerek bakteriyel ribozomal genlere daha benzer hale getirir. Böylece aminoglikosidlerin baðlanma ve kulaktaki toksik etkisi artmaktadýr. Aminoglikozidlere maruz kalmadan saðýrlýk görülen ailelerde saðýrlýðýn 8. kromozomun üzerindeki haritalanan nüklear modifair genlerle iliþkili olabileceði gösterilmiþtir. 66-69 trn Aser(UCN) genindeki mutasyonlar izole saðýrlýða neden olmaktadýr. Bu gendeki A7445G mutasyonu saðýrlýða en sýk neden olan ikinci mitekondrial genom mutasyondur. Bu mutasyonu taþýyan ailelerin bazýlarýnda palmoplanter kertoderma da vardýr. 65 ÝÞÝTME KAYBI GENETÝÐÝNÝN GELECEÐÝ Ýþitmenin moleküler mekanizmasý genetik ve histokimyasal çalýþmalarla daha anlaþýlýr bir hal almaktadýr. Ýnsan genom projesi sayesinde insan genomu üzerinde tanýmlanan polimorfik markýrlarýn sayýsýnýn artmasý sonucunda geliþtirilen Linkage Analizi yöntemi yeni genlerin tanýmlanmasýnda büyük bir atýlýma imzasýný atmýþtýr. Linkage analizi yönteminin geliþtirilmesi ile akraba evliliklerinin yüksek sýklýkta olduðu, ataerkil aile yapýsýnýn korunduðu toplumlarda karþýlaþýlan etkilenmiþ geniþ aileler üzerinde yapýlan çalýþmalar yeni genlerin tanýmlanmasýna büyük katkýlar saðlamýþtýr. Bu sayede son 8 yýl içerisinde çok sayýda gen tanýmlanmýþtýr. Ýþitme kaybý ile ilgili olarak tanýmlanan ve fonksiyonlarý belirlenen genlerin dýþýnda henüz yalnýzca genom üzerindeki lokalizasyonu belirlenen ve klonlanmayan çok sayýda genin varlýðý bilinmektedir (http://www.uia.ac.be/dnalab/hhh/). Bu konudaki çalýþmalar göre, iþitme kaybý ile ilgili genlerin 100'ü bulabileceði tahmin edilmektedir. Türk toplumunda akraba evliliði yaklaþýk %20 135

KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A. oranýndadýr. 70 Bununla birlikte ataerkil aile yapýsý da korunmuþtur. Bu özellikler dikkate alýndýðýnda Türk toplumunda kalýtsal hastalýklardan etkilenmiþ geniþ ailelerle sýklýkla karþýlaþmak mümkündür. Bu ailelerin moleküler çalýþmalara dahil edilmesinin, ülkemizde etkili olan kalýtsal hastalýklarýn moleküler mekanizmasýnýn aydýnlatýlmasýnda ve bu hastalýklarýn önüne geçilmesinde yararlý olacaðý kanýsýndayýz. Ýletiþim Adresi: Dr. Ersan Kalay Karadeniz Teknik Üniversitesi Týp Fakültesi Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý, 61080 Trabzon Tel: 0 462 377 55 14 Faks: 0 462 325 22 70 E-mail: ersankalay@hotmail.com 1. Willems PJ. Genetic cause of hearing loss. The New Eng J Med 2000; 342(15): 1101-9. 2. Derekoy FS. Etiology of deafness in Afyon School for the deaf in Turkey. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000; 29;55(2):125-31. 3. Gorlin RJ, Torielle HV, Cohen MM. Hereditary hearing loss ans its syndromes. Oxford monographs on medical genetics.: Oxford University Press, New York, 1995, pp 337-9. 4. Bronya JBK, Charles IB. Genomics and hearing impairment. Genom Reserch 1999; 9: 7-16. 5. William R. Connexin 26 gene mutation and autosomal recessive deafness. Lancet 1998; 7:351:383-84. 6. Morton NE. Genetic epidemiologist of hearing impairment. Ann N Y Acad Sci 1991; 630:16-31. 7. Davis A, Parving A. Toward appropriate epidemiology data on childhood hearing disability: a comparative European study of birth-cohorts 1982-1988. J Audiol Med 1994; 3:35-47. 8. Fraser GR. The causes of profound deafness in childhood. Jhons Hopkins University Press, Baltimores, 1976. 9. Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, et al. Genetic epidemiological studies of early-onest deafness in the U.S. school-age population. Am J Med Genet 1993; 46:486-91. 10. Carrasquillo MM, Zlotogora J, Barges S, Chakravarti A. Two different connexin 26 mutations in an inbred kindred segregating non-syndroomic recessive deafness: implication for genetic studies in isolated population. Hum Mol Genet 1997; 6(12):2163-2. 11. Petit C. Genes responsible for human hereditary deafness: symphony of a thousand. Nat Genet 1996; 14:385-91. 12. Davis AC. The prevalence of hearing impairment and reported hearing disability among adults in Great Britain. Int J Epidemiol 1989; 18:911-7. 13. Guilford P, Ben Arab S, Blanchard S, et al. A non-syndromic form of neurosensory recessive deafness maps to the pericentromeric region of chromosome 13q. Nat Genet 1994; 6(1):24-8. KAYNAKLAR 14. Resenders BL, Williamson RE, Morton CC. At the speed of sound: Gene discovery in the auditory system. Am J Hum Genet 2001; 69:923-35. 15. Karen PS. Science, medicine, and the future. BMJ 2000; 320:622-5. 16. Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP, et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 1997; 387:80-3. 17. Kalay E, Caylan R, Sahin N et al. Competetive-ARMS: A rapit and cost effective dedection of the common connexin 26 (Cx26) 35delG mutation in Turkish patients. 7. Ulusal Týbbi Biyoloji Kongresi, Kongre özet kitapcýðý, sf. 55, 18-21 Eylül 2001, Eskiþehir. 18. Morell RJ, Kim HJ, Hood JL, et al. Mutation in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness. New Eng J Med 1998; 19:1500-5. 19. Kudo T, Ikeda K, Kure S, et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) responsible for childhood deafness in the Japanese population. Am J Med Genet 2000; 17;90(2):141-5. 20. Kudo T, Ikeda K, Qshima T, et al. GJB2 (Connexin 26) mutations and childhood deafness in Thailand. Otology & Neurotology 2001; 22:858-8. 21. Sobe T, Vreugde S, Shahin H, et al. The prevalence and expression of inherited connexin 26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss in the Israeli population. Hum Genet 2000; 106 (1):50-7. 22. Heathcote K, Syrris P, Carter ND, Patton MA. A connexin 26 mutation causes a syndrome of sensorineural hearing loss and palmoplantar hyperkeratosis. J Med Genet 2000: 37(1):50-1. 23. Maestrini E, Korge BP, Ocana-Sierra J, et al. A missense mutation in connexin26, D66H, causes mutilating keratoderma with sensorineural deafness (Vohwinkel's syndrome) in three unrelated families. Hum Mol Genet 1999; 8:1237-43. 24. Richard G, White TW, Smith LE, et al. Functional defects of Cx26 resulting from a heterozygous missense mutation in a family with dominant deaf-mutism 136

NON-SENDROMÝK ÝÞÝTME KAYIPLARI GENETÝÐÝNDEKÝ GELÝÞMELER and palmoplantar keratoderma. Hum Genet 1998; 103(4):393-9. 25. Lopez-Bigas N, Olive M, Rabionet R, et al. Connexin 31 (GJB3) is expressed in the peripheral and auditory nerves and causes neuropathy and hearing impairment. Hum Mol Genet 2001; 15;10(9):947-52. 26. Xia JH, Liu CY, Tang BS, et al. Mutations in the gene encoding gap junction protein beta-3 associated with autosomal dominant hearing impairment. Nat Genet 1998 ;20(4):370-3. 27. Liu XZ, Xia XJ, Xu LR, Pandya A, et al. Mutations in connexin31 underlie recessive as well as dominant non-syndromic hearing loss. Hum Mol Genet 2000; 1;9(1):63-7. 28. Richard G, Smith LE, Bailey RA, et al. Mutations in the human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis. Nat Genet 1998; 20(4):366-9. 29. Grifa A, Wagner CA, D'Ambrosio L, et al. Mutations in GJB6 cause nonsyndromic autosomal dominant deafness at DFNA3 locus. Nat Genet 1999; 23:16-8. 30. Schulze-Bahr E, Wang Q, Wedekind H, et al. KCNE1 mutations cause jervell and Lange-Nielsen syndrome. Nat Genet 1997;17(3):267-8. 31. Neyroud N, Tesson F, Denjoy I, et al. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. Nat Genet 1997;15(2):186-9. 32. Kharkovets T, Hardelin JP, Safieddine S, et al. KCNQ4, a K+ channel mutated in a form of dominant deafness, is expressed in the inner ear and the central auditory pathway. Proc Natl Acad Sci 2000; 11;97(8):4333-8. 33. Coucke PJ, Van Hauwe P, Kelley PM, et al. Mutations in the KCNQ4 gene are responsible for autosomal dominant deafness in four DFNA2 families. Hum Mol Genet 1999; 8(7):1321-8. 34. Reardon W, Coffey R, Phelps PD, et al. Pendred syndrome-100 years of undesrascertainment? QJM 1997; 90(7):443-7. 35. Scott DA, Wang R, Kreman TM, et al. The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nat Genet 1999; 21(4):440-3. 36. Everett LA, Glaser B, Beck JC, et al. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS). Nat Genet 1997;17(4):411-22. 37. Wilcox ER, Burton QL, Naz S, et al. Mutations in the gene encoding tight junction claudin-14 cause autosomal recessive deafness DFNB29. Cell 2001; 12;104(1):165-72. 38. Lawani AK, Goldstein JA, Kelley MJ et al. Human Nonsyndromic Hereditary Deafness DFNA17 is Due to a Mutation in Nonmuscle Myosin MYH9. Am J Hum Genet 2000; 67:1121-8. 39. De Lozanne A, Spudich JA. Disuption of the Dictyostelium myosin heavy chain gene b homologous recombination. Science 1987; 236:1086-91. 40. Liu XZ, Walsh J, Mburu P, et al. Mutations in the myosin VIIA gene cause non-syndromic recessive deafness. Nat Genet 1997;16(2):188-90. 41. Weil D, Kussel P, Blanchard S, et al. The autosomal recessive isolated deafness, DFNB2, and the Usher 1B syndrome are allelic defects of the myosin-viia gene. Nat Genet 1997;16(2):191-3. 42. Liu XZ, Walsh J, Tamagawa Y, et al. Autosomal dominant non-syndromic deafness caused by a mutation in the myosin VIIA gene. Nat Genet 1997;17(3):268-9. 43. Liang Y, Wang A, Belyantseva IA, et al. Characterization of the human and mouse unconventional myosin XV genes responsible for hereditary deafness DFNB3 and shaker 2. Genomics 1999; 1;61(3):243-58. 45. Legan PK, Rau A, Keen JN, Richardson GP. The mouse tectorins. Modular matrix proteins of the inner ear homologous to components of the sperm-egg adhesion system. J Biol Chem 1997; 28;272(13):8791-801. 46. Verhoeven K, Van Laer L, Kirschhofer K, et al. Mutations in the human alpha-tectorin gene cause autosomal dominant non-syndromic hearing impairment. Nat Genet 1998;19(1):60-2. 47. Mustapha M, Weil D, Chardenoux S, et al. An alphatectorin gene defect causes a newly identified autosomal recessive form of sensorineural pre-lingual nonsyndromic deafness, DFNB21. Hum Mol Genet 1999; 8(3):409-12. 48. McGuirt WT, Prasad SD, Griffith AJ, et al. Mutations in COL11A2 cause non-syndromic hearing loss (DFNA13). Nat Genet 1999; 23(4):413-9. 49. Brown MR, Tomek MS, Van Laer L, et al. A novel locus for autosomal dominant nonsyndromic hearing loss, DFNA13, maps to chromosome 6p. Am J Hum Genet 1997; 61:924-7. 50. Robertson NG, Lu L, Heller S, et al. Mutations in a novel cochlear gene cause DFNA9, a human nonsyndromic deafness with vestibular dysfunction. Nat Genet 1998;20(3):299-303. 51. Robertson NG, Skvorak AB, Yin Y, et al. Mapping and characterization of a novel cochlear gene in human and in mouse: a positional candidate gene for a deafness disorder, DFNA9. Genomics 1997;15;46(3):345-54. 52. Fransen E, Verstreken M, Verhagen WI, et al. High prevalence of symptoms of Meniere's disease in three families with a mutation in the COCH gene. Hum Mol Genet 1999 ;8(8):1425-9 53. De Kok YJ, van der Maarel SM, Bitner-Glindzicz M, et al. Association between X-linked mixed deafness and mutations in the POU domain gene POU3F4. Science 1995;3;267(5198):685-8. 54. Ingraham HA, Albert VR, Chen RP, et al. A family of POU-domain and Pit-1 tissue-specific transcription factors in pituitary and neuroendocrine development. Annu Rev Physiol 1990; 52:773-91 137

KALAY E, CAYLAN R, KARAGÜZEL A. 55. De Kok YJ, Vossenaar ER, Cremers CW, et al. Identification of a hot spot for microdeletions in patients with X-linked deafness type 3 (DFN3) 900 kb proximal to the DFN3 gene POU3F4. Hum Mol Genet 1996; 5(9):1229-35. 57. Vahava O, Morell R, Lynch ED, et al. Mutation in transcription factor POU4F3 associated with inherited progressive hearing loss in humans. Science 1998; 20;279(5358):1950-4. 58. Lynch ED, Lee MK, Morrow JE, et al. Nonsyndromic deafness DFNA1 associated with mutation of a human homolog of the Drosophila gene diaphanous. Science 1997; 14;278(5341):1315-8. 59 van Camp G, Coucke P, Balemans W, et al.localization of a gene for non-syndromic hearing loss (DFNA5) to chromosome 7p15. Hum Mol Genet. 1995; 4(11):2159-63. 60. Van Laer L, Huizing EH, Verstreken M, et al. Nonsyndromic hearing impairment is associated with a mutation in DFNA5. Nat Genet 1998; 20(2):194-7. 61. Thompson DA, Weigel RJ. Characterization of a gene that is inversely correlated with estrogen receptor expression (ICERE-1) in breast carcinomas. Eur J Biochem 1998;15;252(1):169-77. 62. Yasunaga S, Grati M, Chardenoux S, et al. OTOF encodes multiple long and short isoforms: genetic evidence that the long ones underlie recessive deafness DFNB9. Am J Hum Genet. 2000; 67(3):591-600.. 63. Adato A, Raskin L, Petit C,et al. Deafness heterogeneity in a Druze isolate from the Middle East: novel OTOF and PDS mutations, low prevalence of GJB2 35delG mutation and indication for a new DFNB locus. Eur J Hum Genet. 2000; 8(6):437-42. 64. Yasunaga S, Petit C. Physical map of the region surrounding the OTOFERLIN locus on chromosome 2p22- p23. Genomics 2000; 15;66(1):110-2. 65. Van Camp G, Smith RJ. Maternally inherited hearing impairment. Clin Genet 2000; 57(6):409-14. 66. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nat Genet 1993; 4(3):289-94. 67. Estivill X, Govea N, Barcelo E, et al. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtdna A1555G mutation and is enhanced by treatment of aminoglycosides. Am J Hum Genet 1998; 62(1):27-35. 68. Pandya A, Xia XJ, Erdenetungalag R, et al. Heterogenous point mutations in the mitochondrial trna Ser(UCN) precursor coexisting with the A1555G mutation in deaf students from Mongolia. Am J Hum Genet 1999; 65(6):1803-6. 69. Bykhovskaya Y, Estivill X, Taylor K, et al. Candidate locus for a nuclear modifier gene for maternally inherited deafness. Am J Hum Genet 2000; 66(6):1905-10. 70. Baki A., Karagüzel A, Beþer E, et al. Consanguineous marriages in the Province of Trabzon. East African Medical Journal 1992; 69:294-96. 138