Demir Metabolizması ve Bozuklukları Dr. A. Emin KÜREKÇİ Gülhane Askeri Tıp Akademisi ve Askeri Tıp Fakültesi Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı
Sunum Planı Demir Metabolizmasında Görevli Proteinler Demir Döngüsü Basamakları Emilim Taşınım Kullanım Kayıp Geri dönüşüm Depolama Düzenleme Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım
DEMİR Altının parıltısına ve gümüşün parlaklığına sahip olmayan, fakat biyolojik önem bakımından bu metalleri gölgede bırakan esansiyel bir elementtir
Demir atomu; Eşsizdir Güçlüdür ve
Demir atomu; Tehlikelidir!!!
Demir atomu; Tehlikelidir!!!
Demir Metabolizmasında Görevli Elemanlar
Fe(II) Kategori: Demir iyonları İki değerlikli demir, üç değerlikli demire göre bir tane daha fazla elektron içerir
Fe(III) Kategori: Demir iyonları Vücuttaki redoks reaksiyonlarının çoğu üç değerlikli demirin iki değerlikli demire dönüşümüne dayanır
Hem demiri Kategori: Demir iyonları Bir porfirin halkasına bağlı olan demire (iki veya üç değerlikli) hem demiri denir
Ferritin Kategori: Depo demiri Tüm organizmalarda demirin temel depo proteinidir 1 ng/ml ferritin, yaklaşık 10 mg depo demirine karşılık gelir Ferritin tüm hücrelerde ve tüm vücut sıvılarında bulunur L ferritin ve H ferritin olarak 24 peptid zincirinden oluşur H ferritin aynızamanda ferroksidaz görevi yapar
Ferritin
Ferritin
Hemosiderin Kategori: Depo demiri Çözünmez demir-protein agregatlarıdır Ferritinin metabolizması sonucu oluşur
DMT-1 (Divalent Metal Transporter 1) Kategori: Kanal proteinleri İki değerlikli metalleri hücre içine aktarır İntestinal ve karaciğer demir alımı için esansiyel değilken, eritropoezis için esansiyeldir Bağırsak villuslarının epitel hücrelerinde ve eritroid hücrelerdeki endozomal veziküllerde eksprese edilir
HCP-1 (Haem Carrier Protein 1) Kategori: Kanal proteinleri Enterositlere hem demirinin aktarılmasında görev yapar Hem demiri enterositlere aktarıldıktan sonra, hem oksijenaz ile demir porfirinden ayrılır Enterositlerin apikal dış yüzeylerinde eksprese olur
Ferroportin (Ireg1, SLC11A3, Mtp1) Kategori: Kanal proteinleri Demiri kan dolaşımına aktarır Ferroportin, kendisine hepsidin bağlandığında internalize olur ve hücre içinde proteazom tarafından metabolize edilir Enterositlerin bazolateral yüzeylerinde, plasentada, makrofajlarda ve hepatositlerde eksprese olur
Apotransferrin Kategori: Transport proteinleri Transferrinin demir içermeyen formudur Hücre yüzeylerindeki transferrin reseptörlerine düşük bir afinite gösterir
Transferrin Kategori: Transport proteinleri Kompartmanlar arası intersellüler transport proteini olarak görev yapar Üç değerlikli demire olan yüksek afinitesi ph düştükçe azalır Karaciğerde sentezlenir, demir için iki adet bağlanma noktasına sahiptir
Transferrin reseptörü 1 (TfR1) Kategori: Transport proteinleri Dimerik reseptördür, iki adet aynı protein alt ünitesine sahiptir Lenfopoezis ve nörolojik gelişim için de gereklidir, diferrik Tf e afinitesi daha fazladır Bir adet TfR 2 adet Tf bağlar, bir seferde 4 adet Fe+3 hücre içine alınabilir Matür eritrositler hariç tüm hücrelerde bulunur, Normoblastlarda Plasental hücrelerde
Transferrin reseptörü 2 (TfR2) Kategori: Transport proteinleri TfR1 ile büyük oranda homologdur 2 türü vardır: TfR2α ve β Tf e afinitesi daha azdır Tf saturasyonunun en önemli algılayıcısıdır Hepatosit bazolateral membranında ve dolaşımdaki monositlerde bulunur
Dcytb (Duodenal cytochrome b) Kategori: Redüktaz / oksidazlar Üç değerlikli demirin iki değerlikli demire dönüşümünü katalizleyen bir transmembran redüktazdır Bu dönüşüm elektron donörü olarak intraselüler askorbik aside ihtiyaç gösterir İntestinal villus enterositlerinin fırçamsı kenarlarında eksprese olur
Hephaestin Kategori: Redüktaz / oksidazlar Bakır içeren bir transmembran ferrooksidazdır Seruloplazmine benzer bir şekilde, iki değerlikli demiri üç değerlikli demire çevirir Enterositlerin bazolateral membranlarında eksprese olur
Seruloplazmin Kategori: Redüktaz / oksidazlar Bakır içeren bir plazma proteinidir Demirin makrofajlardan, hepatositlerden ve glial hücrelerden atılımında ferroportinle birlikte görev yapar İki değerlikli demiri üç değerlikli demire çeviren bir ferrooksidazdır Karaciğer, RES ve kanda bulunur
Hepsidin (liver-expressed antimicrobial peptide,leap-1) Kategori: Regülatuar proteinler Karaciğerde sentezlenen bir oligopeptiddir Hücrelerden dolaşıma demir salınımını ferroportine bağlanarak inhibe eder Hepsidin ekspresyonu demir depoları, enflamasyon, demir gereksinimi ve hipoksi ile regüle edilir Karaciğer, idrar ve kanda bulunur
Iron-Regulating Proteins (IRP) Kategori: Regülatuar proteinler İntraselüler Fe metabolizmasını düzenleyen genlerin ekspresyonunu kontrol ederler IRP-1 ve IRP-2 olmak üzere iki tip Sitoplazmadaki mrna ya bağlanıp IRE ler (iron-responsive element) aracılığı ile ferritin, TfR ve diğer proteinlerin translasyonunu kontrol ederler Esas olarak karaciğer, dalak, kalp ve böbrekte, ayrıca duedonum ve beyinde de ekprese olurlar
Iron-Responsive Elements (IRE)
Eritropoietin (EPO) Kategori: Regülatuar proteinler Böbreklerde üretilen glikoprotein bir hormondur Hematopoietik büyüme faktörü olarak, eritrosit üretimini regüle eder Eritroid progenitör hücrelere reseptörler aracılığı ile bağlanır
Hem exporter ABCG2, CD163, FLVCR (feline leukemia virus subgroup C receptor) Kategori: Regülatuar proteinler Gelişmekte olan eritroid hücreleri serbest hemin toksisitesinden korur Enterositlerde, makrofajlarda ve eritroblastlarda eksprese olur
HFE proteini Kategori: Regülatuar proteinler TfR ile birlikte bir kompleks oluştururarak, tam olarak aydınlatılamamış mekanizmalar ile hepsidin üretimini regüle eder Tüm hücrelerde düşük düzeylerde, fakat hepatositlerde yüksek düzeylerde eksprese olur Duedonal hücreler ve makrofajlardaki mutasyonu demir metabolizmasını etkilemezken, hepatositlerdeki mutasyonu ise hemakromatozise sebep olur
Bone Morphogenetic Protein 6 (BMP6) Kategori: Regülatuar proteinler Hepsidin aktivasyonunun ana yolağında görevli olan ve organizmada demir yüklenmesi durumunda üretilen bir sitokindir Artmış plazma veya doku demirine hepsidin yanıtı, BMP tarafından düzenlenir BMP sinyalleri hepsidin transkripsiyon kompleksine SMAD proteinleri aracılığı ile iletilir BMP koreseptör olarak hemojuveline ihtiyaç gösterir
Hemojuvelin (HJV) Kategori: Regülatuar proteinler BMP ler için bir koreseptördür, hepsidin üretiminin regülasyonunda görevlidir TMPRSS6 nın (Matriptaz-2) hedefidir Membran ile ilişkili formu hepsidin aktivasyonunda görevlidir Solubl HJV ise hipoksi ve demir eksikliğinde üretilir, hepsidinin downregülasyonuna yol açar
Hepsidin ekspresyonunun düzenlenmesi
Hepsidin ekspresyonunun düzenlenmesi
Hepsidin ekspresyonunun düzenlenmesi
Mitokondrial demir metabolizması Transport proteinleri Mitokondrial Fe transporter (Mitoferrin) Mitokondrial glycine transporter (SLC25A38) Mitokondrial porfirin transporter (ABCB6) Mitokondrial ISC exporter (ABCB7) Mitokondrial hem exporter (ABCB10) Hem sentezinde görevli proteinler ALAS (ALA sentetaz) CPO (koproporfirinojen oksidaz) PPO (protoporfirinojen oksidaz) Ferroşelataz (FECH)
Mitokondrial demir metabolizması ISC (Iron-sulfur cluster) sentezinde görevli proteinler Sistein desülfüraz (Nfs1) Frataksin Glutaredoksin (GLRX5) ABCB7 Mitokondrial depo demiri Ftmt
Demir Döngüsü Basamakları 1 Emilim Taşınım Kullanım Kayıp Geri dönüşüm Depolama Düzenleme
Demir Döngüsü Basamakları 2 Emilim
Demir Döngüsü Basamakları 3
Demir Döngüsü Basamakları 4 (Hepsidin Etkisi)
Demir Döngüsü Basamakları 5 Taşınım
Demir Döngüsü Basamakları 6
Demir Döngüsü Basamakları 7 Kullanım
Demir Döngüsü Basamakları 8 (Kullanan hücreler)
Demir Döngüsü Basamakları 9 (Eritroblastlar)
Demir Döngüsü Basamakları 10 (Mitokondri- Solunum Zinciri)
Demir Döngüsü Basamakları 11 (Demir Birikimi- Hücre Ölümü)
Demir Döngüsü Basamakları 12 Kayıp
Demir Döngüsü Basamakları 13
Demir Döngüsü Basamakları 14 Geri Dönüşüm
Demir Döngüsü Basamakları 15
Demir Döngüsü Basamakları 16 Depolama
Demir Döngüsü Basamakları 17
Demir Döngüsü Basamakları 18 Düzenleme
Demir Döngüsü Basamakları 19 Düzenleme Yüksek demir konsantrasyonlarında
Demir Döngüsü Basamakları 20
Demir Döngüsü Basamakları 21 Düzenleme Düşük demir konsantrasyonlarında
Demir Döngüsü Basamakları 22
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 1
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 2 1. Demir eksikliği ile seyreden hastalıklar 2. Demir eksikliği ve demir birikimi ile seyreden hastalıklar 3. Demir birikimi sendromları
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 3 1. Demir eksikliği ile seyreden hastalıklar Artmış demir ihtiyacı İnfant ve çocukluk dönemindeki hızlı büyüme Eritropoezisi stimüle eden ajanlar ile tedavi Artmış kayıp Flebotomi (Hemodializ, donör) Kanama (Cerrahi, travma, GİS, genitoüriner sistem ) Azalmış demir alımı Yetersiz oral alım Biyoyararlanımı yüksek demir ve /veya askorbik asitten fakir diyet Malabsorbsiyon (H.pylori enf., çölyak hastalığı ) İlaç etkileşimi (antiasitler )
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 4 2. Demir eksikliği ve demir birikimi ile seyreden hastalıklar (herediter demir eksikliği anemileri) DMT 1 eksikliği Glutaredoksin (GLRX5) eksikliği A(hipo)transferrinemi Aseruloplazminemi
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 5 2. Demir eksikliği ve demir birikimi ile seyreden hastalıklar (herediter demir eksikliği anemileri) Protein (Gen Sembolü) DMT1 (SLC11A2) Fonksiyon Hastalık / Klinik Laboratuvar Tedavi Transmembran demir transportu Doğumda mevcut olan hipokrom mikrositer anemi, yavaş gelişen hepatik demir birikimi Glutaredoksin ISC biogenezi Pridoksine cevapsız sideroblastik anemi, HSM, sarılık, siroz Transferrin (TF) Seruloplazmin Plazma demir bağlayıcı protein; TFR1 ve TFR2 için ligand Plazma ferroksidaz Doğumda mevcut olan hipokrom mikrositer anemi, Hemakromatosis Karaciğerde ve beyinde demir birikimi ile birlikte hafif demir eksikliği anemisi Hg-MCV-Tf-Heps. Fe-Ft-TS Hg-MCV,Fe-Ft-TS Ring sideroblast Transf. / ölçülemez Hg-MCV-Heps. Fe-Ft-TS Seruloplazmin ölçülemez MCV: Normal Hg-Fe-Cu-TS-Heps. Tf-Ft Fe replasmanı etkisiz, Transfüzyon ve/veya EPO Şelasyon faydalı; transfüzyon anemiyi derinleştirir Düzenli plazma infüzyonları Kan beyin bariyerini geçen oral demir şelatörleri
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 7 3. Demir birikimi sendromları a. Herediter hemakromatosis Tip (1): Klasik herediter hemakromatosis (HFE geni mutasyonu) Tip (2): Juvenil başlangıçlı herediter hemakromatosis Tip 2A: Hemojuvelin geni mutasyonu Tip 2B: HAMP geni mutasyonu Tip (3): TfR2 ile ilişkili herediter hemakromatosis (TfR2 geni mutasyonu) Tip (4): Ferroportin ile ilişkili demir birikimi (Ferroportin 1 geni mutasyonu)
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 8 3. Demir birikimi sendromları Protein (Gen Sembolü) HFE Hemojuvelin HAMP TfR2 a. Herediter hemakromatosis Fonksiyon Hastalık / Klinik Laboratuvar Tedavi TfR1 ve TfR2 ile etkileşerek Herediter Hemakromatosis Tip 1 hepsidin ekspresyonunu regule Asteni, karın ağrısı, hepatomegali, eder siroz, DM,hipogonadizm,bronz cilt BMP (Bone morphogenetic protein 6) koreseptörü Herediter Hemakromatosis Tip 2A Benzer klinik bulgular Hepsidin ekspr. düzenlenmesi Herediter Hemakromatosis Tip 2B Benzer klinik bulgular Diferrik transferrin reseptörü Herediter Hemakromatosis Tip 3 hepsidin ekspresyonunu regule Benzer klinik bulgular eder Ferroportin Transmembran kanal proteini Herediter Hemakromatosis Tip 4 Benzer klinik bulgular TS-Ft TS-Ft TS-Ft TS-Ft TS - Ft Flebotomi Şelasyon (Desferroks.) Flebotomi Şelasyon (Desferroks.) Flebotomi Şelasyon (Desferroks.) Flebotomi Şelasyon (Desferroks.) Flebotomi (ertelenir) Şelasyon (Desferroks.)
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 9 3. Demir birikimi sendromları b. Mitokondrial demir metabolizması bozuklukları Friedreich Ataksisi (Frataksin geni mutasyonu) GRACILE sendromu (BCSL1 geni mutasyonu) X e bağlı sideroblastik anemi/ataksi (ABCB7 geni mutasyonu) Pridoksine cevapsız sideroblastik anemi (GLRX5 mutasyonu) X e bağlı sideroblastik anemi (ALAS2 geni mutasyonu)
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 10 Protein (Gen Sembolü) Frataksin BCSL1 3. Demir birikimi sendromları b. Mitokondrial demir metabolizması bozuklukları Fonksiyon Hastalık / Klinik Laboratuvar Tedavi Mitokondrial demir şaperonu Rieske ISC nin mitokondrial resp.zincir 3 e katılması Friedreich ataksisi (progresif ataksi, myopati, nöropati, sağırlık,dm) GRACILE send.(büyüme geriliği, aminoasidüri, kolestaz, demir birikimi) Ataksi, derin tendon refleksleri kaybı, duyusal sinir ileti bozulması Demir yüklenmesi bulguları, laktik asidoz, aminoasiduri Konzervatif, şelasyon? Konzervatif, şelasyon? ABCB7 Mitokondrial ISC sentezi ve mitokondri dışına taşınması Ataksi ile birlikte X e bağlı sideroblastik anemi Hg-MCV (bazılarında ) Fe-Ft-TS Ring sideroblast, Şelasyon faydalı; transfüzyon demir birikimini, flebotomi? GLRX5 ISC biogenezi Pridoksine cevapsız sideroblastik anemi, HSM, sarılık, siroz Hg-MCV, Fe-Ft-TS Ring sideroblast Şelasyon faydalı; transfüzyon demir birikimini, flebotomi? ALAS2 Hem sentezi Ataksi olmaksızın X e bağlı sideroblastik anemi Hg-MCV (bazılarında ) Fe-Ft-TS Ring sideroblast, Şelasyon faydalı; transfüzyon demir birikimini, flebotomi?
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 11
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 12 3. Demir birikimi sendromları c. Herediter hiperferritinemi Kataraktın eşlik ettiği (Ferritinin L zinciri FTL nin IRE mutasyonu) Kataraktın eşlik etmediği (Ferritinin H zinciri FTH1 in IRE mutasyonu)
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 13 3. Demir birikimi sendromları c. Herediter hiperferritinemi Protein (Gen Sembolü) Fonksiyon Hastalık / Klinik Laboratuvar Tedavi Ferritinin Lzinciri (FTL) Depo demiri proteininin subuniti Hiperferritinemi-katarakt send. (IRE leri etkileyen mut.) Ferritin, erken başlangıçlı katarakt, diğer bulgular normal, anemi ve demir birikimi bulguları yok Katarakta yönelik cerrahi dışında tedavi gerekmez Ferritinin H zinciri (FTH1) Depo demiri proteininin subuniti, ferrooksidaz aktivitesi de vardır İzole hiperferritinemi (IRE leri etkileyen mutasyon) Ferritin, diğer bulgular normal, anemi ve demir birikimi bulguları yok Tedavi gerekmez
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 14
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 15 3. Demir birikimi sendromları d. İnefektif eritropoesis ile seyreden hastalıklar Talasemi intermedia Konjenital diseritropoetik anemi
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 16
Demir Metabolizması Bozuklukları ile İlgili Hastalıklar 17 3. Demir birikimi sendromları e. Transfüzyona sekonder demir birikimi (Talasemi major) f. Edinsel sebeplere bağlı demir birikimi Parenteral demir tedavisi Hemodializ Karaciğer hastalığı (alkolik, metabolik, viral)
Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım 1
Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım 2 Demir metabolizması ile ilgili temel laboratuvar testleri Yetersiz demir içeren eritrosit üretimini değerlendiren testler Hemoglobin Ortalama eritrosit hacmi (Mean corpuscular volume, MCV) Kırmızı küre dağılım genişliği (Red cell distribution width, RDW) Ortalama eritrosit hemoglobini (Mean corpuscular hemoglobin, MCH) Hipokromik eritrositler Retikülosit hemoglobin içeriği
Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım 3 Demir metabolizması ile ilgili temel laboratuvar testleri Vücuttaki demir durumunu değerlendiren testler Serum demiri Transferrin Transferrin saturasyonu Ferritin Solubl transferrin reseptörleri (stfr) stfr nin serum ferritinine oranı (stfr/log Ft) Karaciğer biyopsisi SQUID (superconductive quantum interference device) ile karaciğer demir konsantrasyonunun değerlendirilmesi MRI ile kantitatif demir değerlendirmesi
Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım 5
Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım 6 Demir birikimini düşündüren klinik bulguların varlığı (Transferrin saturasyonu ve / veya ferritin artışı) HFE gen testi C282Y Homozigot HFE wild tip Hemakromatosis Tip 1 Demir birikiminin sonradan edinilmiş sebeplerinin dışlanması Doku demiri artışının gösterilmesi (Karaciğer biyopsisi, ferritin düzeyleri, kantitatif flebotomi, MRI) Moleküler tanının kesin olarak konulması (Ailesel vakalar)
Demir Metabolizması Bozukluklarına Yaklaşım 7 Moleküler tanının kesin olarak konulması (Ailesel vakalar) Transferrin saturasyonu, ferritin ve karaciğer demir konsantrasyonu artışı Ferritin ve karaciğer demir konsantrasyonu artışı <30 yaş ve klinik komplikasyonlar Otozomal resesif > 30 yaş, klinik komplikasyonlar var veya yok Otozomal resesif Herhangi bir yaşta, klinik komplikasyonlar var veya yok Otozomal dominant HJV, Hamp (TfR2) TfR2 (HJV, Hamp) Ferroportin
Sonuç Son yıllarda demir metabolizması alanında büyük gelişmeler olmuştur Daha kesin tanılar konulmaktadır Daha etkili tedaviler uygulanmaktadır Çok yakın zamanda bu konuda önemli gelişmeler olacaktır