AMİLOİDOZ ÜZERİNE GÜNCELLEME Amiloidozun tanı ve tiplendirmesinde güncel gelişmeler Sait Şen; Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD
Amiloidozlar En az farklı 31 amiloid öncü proteinin ekstrasellüler birikimi ile karakterize (Amyloid, 2014) sistemik veya lokalize, tanısı histopatolojik değerlendirmeye dayalı nadir hastalıklardır. Amiloid protein özellikleri (birliktelik olduğu hastalıklar) tutulum organı, ilişkili olarak klinik bulguları, patolojik tanısal özellikleri belirler. Amiloidozlarda bölgesel farklı özellikler dikkati çekmektedir.
38 yaşında erkek hasta İlk şikayetleri 1 sene önce ayaklarda ağrı. huzursuz bacak sendromu tanısı almış. Tedaviden fayda görmemiş. aynı şikayetlerle başvurduğu yerde, alt ekstremitede mikst polinöropati saptanmış. Tedavi Antidepressan ve B vitamini, ağrıları geçmiş. bacaklarda yayılan ve üst ekstremitelerde başlayan uyuşma ve kilo kaybı şikayetleri başlamış. Şu anda oturduğu yerden kalkmakta zorlanıyormuş. İdrarda protein kaçağı saptanması üzerine hasta nefrolojiye yönlendirilmiş
Anti AA Anti ATTR Anti Kappa Anti Lambda
Böbrek biyopsi rapor özeti TANI: AMİLOİDOZ, SİSTEMİK, AA dışı Biyopsi özelliği: Kortikal Glomerül sayıları: Toplam: 26, Global skleroz: 0 Glomerüler Bulgular: Glomerüllerin yaklaşık %60'ında segmental, mezangial ve vaskuler kutupta Kongo Red pozitif amiloid birikimi saptanmıştır. İnterstisyel Bulgular: Olağan görünümdedir. Tübüler Bulgular: Tübül epitelinde vakuoler dejenerasyon Vasküler Bulgular: Olağan bulgular
Konuşma içeriği Klinik Amiloidozlu hasta Amiloidozların özellikleri Amiloid proteinler Patolojik Tanı Sorunlar
Amiloidoz İç Hastalıkları Genel Gastroenteroloji Özel Nefroloji Hematoloji Kardiyoloji Nöroloji Romatoloji İmmunoloji Patoloji Genel Patoloji Ciltaltı yağ doku Amiloid Patoloji Nefropatoloji Hematopatoloji
Amiloidozda Klinik Bulgular Böbrek Nefrotik sendrom Proteinüri, böbrek yetmezliği Asemptomatik Kalp hastalığı Kardiyomyopati Aritmi Hematolojik bozukluklar Gastrointestinal sistem Nörolojik bulgular İskelet sistemi hastalığı Pulmoner hastalık Deri bulguları Eklemler ve bacaklarda şişme Şiddetli yorgunluk Zayıflık, anlamlı kilo kaybı Nefes darlığı El ve ayaklarda uyuşma karıncalanma Diare konstipasyon Çabuk doyma Makroglossi, yutma güçlüğü Deri değişiklikleri kalınlaşma veya yaralar Gözlerin etrafında purpura
Hedef Organ/or ganlar Kalp Böbrek Sinir sistemi
Renal Amiloidoz Klinik ortaya çıkış Amiloid birikim yeri Glomerüler birikimler ağır proteinüri ve nefrotik sendrom İnterstisyel birikimler Vasküler dominant birikimler Proteinüri ile amiloid birikimi korele değil Renal fonksiyon amiloid birikimi ile korele Evreleme ve skorlama önemli 2:11 19
55 yaşında, Kadın Ateş yüksekliği, bulantı kusma tüm vücutta kaşıntı, ilaç aldıktan sonra ekstremitelerde olusan kaşıntılı eritemli döküntüler 2001 yılında dizlerde ve ayaklarda şişlik, güçsüzlük, ellerde ve ayaklarda uyuşukluk yakınmaları ile yatırılmış bu şikayetleri nedeniyle 3-4 yıl steroid kullanmış Kızarıklık, döküntüler, ateş olması üzerine hastaya klorokin tb baslanmış EMG de primer kas lifi tutuluşu
7-8 yıldır eklem yakınmaları olan hasta Biopsiler Deri- periodik ateş sendromu- amiloidoz Rektum- amiloidoz tanısı için biopsi Deri- ürtikeryal vaskülit Kemik iliği- lenfoma Mide Böbrek
Böbrek Kongo red (+), AA (+), Afib (-) Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-) Lizozim (-), B2mikroglob (Yok), TANI Amiloidoz, Böbrek AA
Kemik iliği Kongo red (+), AA (+), Afib (+) Lambda (+), Kappa (+), ATTR (+) Lizozim (+), B2mikroglob (yok) Tanı Amiloidoz Protein?
Amiloidoz /Amiloidozlar Amiloid proteinöz materyal hücreler arasında birikim hücrelerde atrofi ve hücre ölümü toksik etkiye sahip Temel Özellikler 1. Rutin hematoksilen eozin incelemede homojen eozinofilik, Kongo kırmızısı (KK) ile boyanır ve polarizasyon verir 2. EM 7-10 mikron çapında gelişi güzel fibrillerden oluşur. 3. X ışını kristallografisinde Beta katlantılı tabakalılaşma gösterir.
AMİLOİDOZ Amiloid proteinler Bilinen 31 farklı proteinin dokularda hücre dışı birikimi ile ortaya çıkan LOKALİZE / SİSTEMİK hastalıklar grubu Birikimler bir çok dokuda saptanır Lokalize amiloidoz Kutanöz amiloidoz Veziküloseminalis amiloidozu Nöroendokrin tümörler Tümoral amiloid birikimler Sistemik Amiloidoz Kalp Kalp nakli? Böbrekler - Dializ ve transplantasyon Karaciğer - Karaciğer ve böbrek transplantasyonu
Kullanımı önerilmeyen terminoloji Primer amiloidoz (idiopatik amiloidoz) Herediter amiloidoz Plazma hücre diskrazileri (AL-AH) Multipl Myelom sekonder amiloidoz Sekonder amiloidoz (Reaktif amiloidoz) Serum amiloid A - AA Tümörlü olgu - Alect2
Terminoloji AA, AL, Alect2 Herediter amiloidozlar, AFib, ATTR,,,,,,,,,, Amiloidozu simgeleyen "A" ile başlar. Sonra biriken proteini simgeleyen harf/harfler gelir. serum amiloid A (SAA) ile oluşan amiloidoz "AA" immünoglobulin hafif zinciri (light- L) birikimine bağlı ise, AL Fibrinojen ilişkili herediter amiloidoz ise AFib. Herediter formlar; Spesifik mutasyonlar da isimlendirmeye dahil edilebilir. ATTRV122I doğal transtiretinin en sık mutant formudur 122. pozisyondaki valin, izolösin ile yer değiştirmiştir.
Amiloid Birikimlerinin içeriği Öncü amiloid protein AA, AL kappa - lambda, AH, ATTR, ASem Serum amiloid P komponent Apolipoprotein E Glikozaminler
Sistemik amiloidozlar AL 1971 AA 1972 ATTR 1981 ACys 1986 AApoI 1988 AGel 1990 ALECT2 2008 AFib 1993 ALys 1993 AApoII 2001
Amiloid proteinler - sistemik Yüksek dansiteli apolipoproteinler İmmunglobülin gen ailesi (Ig) Transport protein Pıhtılaşma proteini Enzim
AA amiloidoz İnflamatuar artritler, Neoplastik hastalıklar Herediter otoinflamatuar hastalıklar Roamtoid artrit Castleman hastalığı Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) Ankilozan spondilit Hodgkin lenfoma Periodik sendrom TNF reseptör birliktelikli (TRAPS) Adult Still hastalığı Waldenstrom makroglobülinemi Muckle-Wells sendrom Jüvenil idiopatik artrit Hairy cell lösemi NOMID/CINCA sendrom Psöriyatik artrit Hepatik adenom Hyper-IgD sendrom Gut Renal hücreli karsinom Adneokarsinom Akciğer Sistemik vaskülitler İnflamatuar barsak hastalıkları Adenokarsinom Barsaklar Behcet s hastalığı Crohn hastalığı mesotelyoma Polyarteritis nodosa Kolitis ülseroza Dev hücreli arterit Kronik enfeksiyonlar Takayasu arteriti immun yetmezlikler herediter veya edinilmiş Bronşiektazi KOAH Polymyalgia rheumatica Common variable immunodeficiency Osteomyelit Hipogammoglobülinemi Tüberküloz Kronik enfeksiyonlara zemin hazırlayan durumlar X-linked agammogloblinemi Kronik piyelonefrit Kistik fibrozis Siklik neöropeni Lepra Epidermolizis bülloza HIV/AIDS Whipple hastalığı Injected-drug use Kronik kutanöz ülser Jejuno-ileal bypass Diğerleri Hepatit B (?) Parapleji Obesite (?) Sarkoidoz SAPHO sendromu Schniztler sendromu Fibriller SAA (akut faz reaktan parçası, artan KC üretimi)
AA amiloidoz etioloji Kurum Yıl Sayı Hutten 2009 94 Hacettepe 2012 168 Erciyes 2013 76 Ege 2014 86 Etioloji yok - tanımlanamadı 38 32 28 21 Romatolojik hastalıklar a 46 45 46 50 FMF/RA/SPA/Diğer 7/19/6/13 29/6/2/8 37/8/0/1 34/6/8/3 Kronik enfeksiyonlar 16 23 20 23 Bronşiektazi/ Tüberküloz/ Diğer 1/2/12 5/11/7 7/4/9 13/5/5 Malignite 6 6
AL Amiloidoz Multipl myelom (%20) Kast nefropati > amiloidoz > HZDH Multipl myelom olmayan olgular İdrar/kanda monoklonal pik Kemik iliğinde biyopsisi plazma veya plazmolenfositik hücre proliferasyonu MGUS veya plazma hüzre diskrazisi Waldenström s makroglobulinemi veya non- Hodgkin lenfoma. 2:12 34
ALECT2 Nefrotik sendromlu olgu, tanımlama 2008 Amerikada %2,5; 6 veya 7 dekatta Böbrekte Yavaş ilerleyen böbrek hastalığı ve hipertansiyon Karaciğerde önemli bir amiloidoz, LECT2 karaciğerde sentezleniyor. Nötrofiller için kemotaktik faktör, fizyolojik rolüde var hücre büyümesi ve hasardan sonra tamir MAYO Karaciğer serisi, 2014 AL %62, ALECT2 %25, AA %4 Karaciğerde insidental globular birikim
Herediter amiloidoz Protein Mutasyon Klinik özellik Coğrafi bölgeler ApoAI Gly26Arg Periferal nöropati, nefropati, peptik ülser hastalığı Iowa (ABD) Gly26Arg Nefropati, karaciğer yetmezliği İrlanda, ABD Leu60Arg Nefropati İngiltere Trp50Arg Nefropati İngiltere del60 71 insval/thr karaciğer yetmezliği İspanya del70 72 Nefropati Güney Afrika Leu90Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa Arg173Pro Kardiyomyopati, dermatopati, larinks ABD Leu174Ser Kardiyomyopati, İtalya Leu178His Kardiyomyopati, dermatopati, larinks Fransa ApoAII Stop78Gly Nefropati ABD Stop78Ser Nefropati ABD ABriPP Stop267 Arg Demans İngiltere ACys Leu68Gln Serebral hemoraji İzlanda AFib Arg554Leu Nefropati Amerika (Afrika ve İrland)a, Fransa, Glu526Val Nefropati Amerika (İngiltere, İrlanda) Stop548Ile (4904delG) Nefropati Amerika Stop548Ile (4897delT) Nefropati Fransa AGel Asp187Asn Kranial nöropati, dermatopati, distrofi Finlanda, Japonya, Hollanda, ABD Asp187Tyr Kranial nöropati, dermatopati, distrofi Çekoslavakya, Danimarka Alys Ile56Thr Nefropati, dermal peteşi, gastrointestinal kanama İngiltere Phe57Ile Nefropati Kanada Trp64Arg Nefropati, sicca sendromu, GİS kanama Fransa Trp64Arg GİS kanama İtalya Asp67His Nefropati, hepatik ve gastrointestinal kanama İngiltere ATTR 100 den fazla Periferik nöropati, kardiyomyopati, nefropati, Yaygın, Portekiz
Klinik semptom AA AL ATTR Alect2 Böbrek % 100 % 30-50 (%70) herediter Evet Kalp % 5 % 50 (%60) Wildherediter Karaciğer asemptomatik semptomatik herediter evet bilinmiyor Periferal nöropati % 35 evet Bilinmiyor Kemik iliği asemptomatik Myelom, MGUS
Amiloidoz tanısı patolojik incelemeye dayanır. Doku örneği Nonninvaziv İnvaziv girişim Özel yöntemler Kongo kırmızısı Tanı sonrası - alt tipler İmmunhistokimyasal incelemeler İleri incelemeler
Amiloidozda Tanı Patolojik inceleme * doku ile konulur Tarama amaçlı - Noninvaziv Derialtı yağ biopsi aspirasyon Minör Tükrük bezi Rektum Organ disfonksiyonuna yönelik tanısal biopsi - İnvaziv Böbrek Kalp Karaciğer Deri Mide, Duedenum Kemik iliği Bağ doku Ameliyat materyalleri
Tanı nereden nasıl koyuluyor 3 Merkez Karşılaştırma Ege Ü. Mayo Klinik 19 Mayıs Ü Olgu sayısı 449 S 4095 S_L 316 S? % % % Böbrek 51 13 49 GİS 22 12 26 Kemik iliği 11 11 11 Kalp 1 29 0 Ege 2000-2012 arası serisi
Amiloidozda Tanı Ege 2014 Tanı nereden nasıl koyuluyor Böbrek biyopsi ile tanı olguların yaklaşık yarısı Gastrointestinal sistem (GİS) %26 (rektum, mide, Kc) Kemik iliği %15 Kalp biyopsileri %2 den az
Amiloidozda Tanı Tanı Kongo kırmızısı Permanganatlı Kongo red Kristal Viyole Tioflavin T ve S Metakromatik boyalar Rutin boyalar PAS, Masson Trikrom, Jones silver
Kongo kırmızısı Putchler metodu Polarizasyon Kesit kalınlığı Ultraviyole ışık
KARACİĞER
KARACİĞER
KALP
Polarizasyon
Ultraviyole ışık İmmunflöresan yöntemler
Amiloidozda Tanı Dijital güçlendirilmiş polarizasyon Ege amiloid deneyimi - Hematoksilen eozin Kongo kırmızısı Toluidin mavisi
Digitally reinforced Hematoxylin-eosine polarization in diagnosis of renal amyloidosis
Gümüş boyama
Amiloidoz kuşkulu hasta tanısını koyamadık Klinik- patolojik korelasyon gereklimi? Gerekli Patolog deneyimi Klinik kuşku derecesi Amiloid laboratuvar deneyimi Kongo kırmızısı Alternatif yöntemler
Amiloidoz tanısı koyduk Klinik- patolojik korelasyon Alt tiplendirme Tedaviler farklı doğru tipleme gerekli AA AL ALECT2 Herediter amiloidozlar ATTR, AFib, AGel, AApoI, AApoII,
AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Birçok Patoloji laboratuvarı rutin biokimyasal klasifikasyon panel olarak yapmıyor?? Permanganatlı Kongo red İmmunhistokimyasal 2:12 55
AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Birçok Patoloji laboratuvarı rutin biokimyasal klasifikasyon yapmıyor?? Permanganatlı Kongo red İmmunhistokimyasal panel AA amiloid için immunhistokimya (güvenilir-?) Kappa ve lambda için immunperoksidaz inceleme sorunlu prealbumin, Fibrinojen, lizozim, ALECT2 immunperoksidaz inceleme tartışmalı beta 2 mikroglobülin 2:12 56
Böbrek Kongo red (+), AA (+), Afib (-) Lambda (-), Kappa (-), ATTR (-) Lizozim (-), B2mikroglob (Yok), TANI Amiloidoz, Böbrek AA
AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Birçok Patoloji laboratuvarı rutin biokimyasal klasifikasyon panel yapmıyor?? Permanganatlı Kongo red İmmunhistokimyasal inceleme sorunlu Laboratuvara özel doku boyanma özelliklerini bilmek gerekli Klinikopatolojik korelasyon gerekli 2:12 58
C4d
Renal Amiloidoz İnsidansı çalışmalar arasında değişken Amerika ve Avrupa veriler %2 den az Türkiye verileri Erişkinlerde yaklaşık %10 Pediatrik yaş grubu? herediter ateş sendromları Amiloid protein özellikleri farklı Amerika AL, ALECT2, AA, herediter Avrupa AL, AA, Herediter, ALECT2? Türkiye AA (?), nonaa (AL,?), diğer?
Türkiyede Renal Amiloidoz İnsidansı kurumlar arasında değişken Erişkin olgularda ortalama 2012 yılında %10 ±4.6, aralık 3-19 olarak çocuklarda yaklaşık %2 (1990 öncesi %12 ) Amiloid protein özellikleri farklı Türkiye - anti AA tüm merkezlerde boyanıyor İmmunflöresan kapppa ve lambda yapılabiliyor, immunperoksidaz kappa ve lambda da olası nonaa grup (AL, ATTR, Afib, Aliz, ALECT2?)
Amiloidozda Tanı Ege 2014 İnsidans Tüm ilk tanı biyopsilerde AA % 46, AL %26, kalan olgularda güvenilir tiplendirme yok Böbrek ve alt GİS biyopsilerinde AA sık %60 ve 56, kemik iliği biyopsisi ile tanı AL sık %88, Myelom, plazma hücre diskrazisi
Renal amiloidoz 2005-2012 böbrek biyopsisi tanılı Ege Ü. Tüm hastalar AA AL Tiplendirilemeyen (n=122) (n=86) (n=19) (n=17) p Tanı yaşı (yıl) 51.0 ± 15.8 47.8 ± 15.9 60.5 ± 10.1 56.7 ± 15.2 0.001 a Kadın 54 (% 44.3) 35 (% 40.7) 11 (% 57.9) 8 (% 47.1) ns Kreatinin (mg/dl) 1.53 1.52 1.27 3.83 (0.85-3.42) (0.81-2.60) (0.78-2.47) (1.15-5.86) 0.031 b Albumin (mg/dl) 2.4 2.3 2.5 2.5 (1.8-3.2) (1.8-3.2) (2.2-3.5) (2.1-3.2) ns Proteinüri (gm/gün) 6.0 6.0 5.8 7.0 (4.0-10.3) (3.9-10.9) (2.6-8.5) (4.3-10.5) ns Nefrotik proteinüri 92 (84.4) 67 (85.9) 13 (72.2) 12 (92.3) ns Veriler n (%), ortalama ± standart deviasyon, median (interquartile range) olarak değerlendirilmiştir. AA, AA amiloidoz; AL,AL amiloidoz; Tiplendirilemeyen, Tiplendirilemeyen amiloidoz; ns, nonsignificant, RAPS, Renal amiloidoz prognostik skor a AA vs AL p=0.004 b AA vs Tiplendirilemeyen p=0.011, AL vs Tiplendirilemeyen p=0.035 c AA vs AL p=0.039, AA vs Tiplendirelemeyen p=0.022, AL vs Tiplendirelemeyen p=0.001
Renal Amiloid birikimler Damarlar Vasküler yapılar glomerüler yumak Damar duvarı Stroma İnterstisyum
Renal Amiloidoz Patern Glomerüler İnterstisyel Vasküler Mikst birikimler 2:12 66
Renal Amiloidoz Klasifikasyon Lupus klasifikasyonu I-VI Birikim seyri Erken tanı Tanısal biyopsi Organ kaybı 2:12 67
Renal Amiloidoz EVRE RAPS skoru 2:12 68
Renal amiloidoz hastalar ileri yaşta - yaşlanıyor AA nonaa AL Amiloid? Total Oran 1990-2006 90% (259+7) 10% (29) 295 Hasta yaşı 1990-2006 Oran 2005-2012 Hasta yaşı 2005-2012 36±17 52±11 37±17 70% 16% 14% 48 ± 16 61 ± 10 57 ± 15 51 ± 16
Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade) karşılaştırması 1990-2006 Renal amiloid prognostik skoru (RAPS) Kklasifikasyon 1 2 3 Yetersiz Toplam I 24 9 - - 33 (10%), II 14 35 1-50 (16%) III 3 58 2-63 (21%) IV - 53 64-117 (38%) V - 7 4-11 (4%) VI - - 23-23 (8%) Yetersiz - - - 9 9 (3%) Toplam 41 (13%) 162 (53%) 94 (31%) 9 (3%) 306
Histopatolojik klasifikasyon ve skor (grade) karşılaştırması Renal amiloid prognostik skoru (RAPS) 1 2 3 Yetersiz 1990-2008 %13 %53 %31 %3 2005-2012 %12 %46 %42 TANI GECİKİYOR
AMİLOİDOZLAR Raporlama- Alttipler Rutin amiloid alt tiplendirme ve klasifikasyon genelde yapılmıyor - yapılamıyor?? Böbrek IF de rutin hafif zincir - kappa ve lambda kullanımı İmmunhistokimya Alt tiplendirme gerekli ama sorunlu zor, AL amiloidoz olan 350 olgunun 34 ü sonradan herediter amiloidoz olarak değerlendirilmiş. (Lachman, New Engl J Med 2002) 2:12 72
Renal Amiloid alttipleri Larsen (ABD) Hutten (Avrupa) Şen (2005) Hacettepe (2009) Erciyes (2013) Ege (2014) Olgu sayısı 285 233 288 196 (178) 55 122 Amiloid İnsidans % 1,3? 7 12,4 7 10 AL 86 53,4 2 16 AA 7 40,3 91 94 85 70 NonAA 9 15 ALect2 2,5?? ATTR 1,4 0,9?? AH 0,3 Afib 1,7 1 olgu?? AApoI 0,4 1 olgu 1 olgu 0 Tiplenemeyen 2,5 3,4 2 14
Türkiye de Renal Amiloid alttipler Şen (2005) Ege (2008) Hacettepe (2009) Samsun (2012) Erciyes (2013) Ege (2014) Olgu sayısı 288 55 196 (178) 105 89 122 Amiloid İnsidans % 7 7 12? 10 AL 2 16 AA 91 71 94 90 85 70 AA dışı 10 26 10 15 Tiplenemeyen 4 2 14 Aralık 1990-2006 1981-2006 2005-2012
İkinci görüş; konsultasyon 20 olgu amiloidoz olgusu 2. kez degerlendirilmiş AA tanılı, yaklaşık %50 olgu AA dışı İlk tanı sayı 2. görüş sayı Açıklama AA 13 olgu AA 7 olgu AA dışı 6 olgu 1 olgu renal tx AA dışı 1 AA dışı 1 olgu myelom Amiloid yorumsuz 4 olgu AL 2 olgu myelom AA dışı 2 olgu Diğer tanılar 2 olgu AA 1 olgu MGN, Kalp tx tiplendirilmedi 1 olgu Kongo sorunu
Amiloidoz, amiloid birikimi olan rapor Amiloidoz tanısı Patoloji Amiloid protein birikim paterni Lokalize, Sistemik Amiloid tiplendirmesi AA, klinik verilerle korele edelim AL, İHK sorunlu, İmmunflöresan Genetik, Biokimya Tanılı hastaların multidisipliner takibi Nefroloji, Böbrek organ nakli Kardiyoloji Hematoloji Romatoloji, gastroenteroloji, immunoloji, nöroloji,
AApo
AFib
Sait Şen; Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AD Teşekkürler