İDİYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞINDA HUZURSUZ BACAK SENDROMUNUN GÖRÜLME SIKLIĞI VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ

T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Başhekim: Opr. Dr. Haldun Ertürk Şef: Doç. Dr. F.Feriha Özer İDİYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞINDA HUZURSUZ BACAK SENDROMUNUN GÖRÜLME SIKLIĞI VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Tufan ÖZKAYRAN İstanbul-2006

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yaralanma fırsatı bulduğum, öğrencisi olmaktan her zaman gurur duyduğum değerli hocam Doç.Dr. Feriha Özer e nöroloji pratiği kazanmamda göstermiş olduğu uğraşı ve sabrından dolayı sonsuz teşekkür ederim. Eğitimime katkılarından dolayı şef yardımcımız Uzm.Dr. Vildan Yayla ya, Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 12. Psikiyatri klinik şefi Uzm.Dr. Latif Alpkan a, Doc. Dr. Timuçin Oral a ve Doc. Dr. Fulya Maner e, İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji ABD Çocuk Nörolojisi Bölümü başkanı Prof. Dr. Mefkure Eraksoy a, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi III. Dahiliye klinik şefi Doc. Dr. Baki Kumbasar a, bu çalışmanın yapılmasındaki katkılarıdan dolayı Uzm.Dr. Hürtan Acar a, birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum uzmanlarıma ve asistan arkadaşlarıma, kliniğimizin hemşire ve personeline teşekkürlerimi sunarım. Hayat yolculuğunu birlikte yürümekten mutluluk duyduğum sevgili eşime ve hayatımın zor anlarında beni sabırla destelkleyen değerli aileme teşekkür ederim. Dr. Tufan Özkayran 2

KISALTMALAR HBS:...Huzursuz bacak sendromu IRLSSG:... International Restless Leegs Study Group IRLSSGRS:... International Restless Leegs Study Group şiddet skalası İPH:...İdiyopatik Parkinson hastalığı JHRLSS:... Johns Hopkins RLS şiddet skalası NREM:...Non-Rapid eye movemets PH:...Parkinson hastalığı PLMs:... Uykuda periyodik ekstremite hareketleri PLMw:... Uyanıklığın periyodik bacak hareketleri UCH-L1:... Ubiquitin karboksi terminal hidrolaz L1 UPDRS:...Unified Parkinson s disease Rating Scale 3

İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç.5 Genel Bilgiler Huzursuz Bacak Sendromu.7 Parkinson Hastalığı...16 Parkinson Hastalığı ve Huzursuz Bacak Sendromu İlişkisi 23 Materyal ve Metod. 25 Bulgular... 32 Tartışma..36 Sonuç ve Özet...40 Kaynaklar.....41 4

GİRİŞ VE AMAÇ Huzursuz bacak sendromu (HBS, Restless legs sendromu) dört kardinal bulgusu olan sensorio-motor bir bozukluktur; ekstremitelerde dizestezi veya rahatsızlık duygusu, hareketle rahatlama ve bununla ilişkili motor aktivite, hareketsizlikle semptomlarda artış ve geceleri kötüleşme hastalığın komponentleridir (1). Hastalık geç çocukluk döneminden itibaren her yaşta başlayabilmesine karşın genellikle ileri yaştaki erişkinlerin hastalığıdır ve idiyopatik formları kronik progresif seyir gösterir (2,3). Tarifi ilk olarak üç yüzyıl önce Thomas Willis tarafından yapılan bu klinik antitenin güncel anlamdaki tanımı ancak 60 yıl önce Ekbom tarafından yapılmış ve ancak son 20 yıldır tanı ve etyoloji çalışmalarına ağırlık verilmiştir (4,5). Son yıllarda yapılan çalışmalar bu antitenin orjininin, periferikten ziyade santral sinir sistemi ile ilişkili olduğunu; santral dopaminerjik sistemin, özellikle nigrostriatal ve mezokortikolimbik sistemlerin rol oynadığını göstermiştir (6-8). Bu hipotez çeşitli dopaminerjik ajanların tedavi edici olması ve metokloropropamid gibi santral etkili dopaminerjik ajanların hastalık semptomlarını kötüleştirmesi ile desteklenmiştir (7,9-12). Parkinson hastalığı (PH) ve HBS bozulmuş bir dopaminerjik sistem nedeniyle oluşan akatizi ve nokturnal motor fluktuasyonlar gibi ortak bir görünümü paylaşır. Ayrıca her iki hastalığın da yaşla birlikte artan bir prevalans, kronik progresif seyir, dopaminerjik tedaviye iyi yanıt gösterme ve belirgin uyku bozukluğuna sebeb olma gibi ortak özellikleri de vardır (13). Birbiriyle çok sayıda ortak görünümü paylaşan bu iki hastalığı birlikte değerlendiren az sayıda araştırma vardır ve bu araştırmalar insidans çalışmalarıyla sınırlıdır. Yapılan bu incelemelerin bazılarında yazarlar PH olan kişilerde HBS insidansının arttığını savunurken (14,15), bazı yazarlar ise PH nda HBS insidansında normal topluma göre bir fark olmadığını yazmışlardır (16). 5

Yaptığmız bu çalışmada idiyopatik Parkinson hastalığı (İPH) ve HBS ilişkisini değerlendirmeyi, parkinson hastalarında görülen HBS nun şiddetini ölçmeyi, ailede HBS öyküsünün varlığı ile klinik şiddet arasında korelasyon olup, olmadığını sorgulamayı ve bu hastalarda HBS na neden olacak diğer etyoljik faktörleri araştırmayı amaçladık. 6

GENEL BİLGİLER HUZURSUZ BACAK SENDROMU: Tanım ve tarihçe: HBS ilk olarak Thomas Willis tarafından 1683 de Bazen yatarken ve uykuda olan, kollarda ve bacaklarda görülen sıçramalar ve tendonlarda kontraksiyon, bu yüzden oluşan büyük bir huzursuzluk ve uyku bozukluğu yapan, büyük bir ızdıraba neden olan durum olarak tanımlanmış ve bu tanımlamada anormal duyu konseptinden çok motor aktiviteye odaklanılmıştır (4). Bu tarihten itibaren geçen uzun sessiz peryot sonrasında 1945 de Ekbom huzursuz bacak sedromu olarak isimlendirerek bugün bilinen klasik HBS semptomlarını açıkca tarif etmiş ve sedromun sensorial komponentini oluşturan, hastalarca tarif edilen anormal duyular üzerine vurgu yapmıştır (5). Günümüzde kullanılan primer veya idiyopatik HBS tanımı 1995 de Walter tarafından: Akşamları ve çoğunlukla geceleri kötüleşen, hareketle azalan, dinlenmekle artan, bacaklarda şiddetli olmak üzere ekstremitelerde şiddetli, hoşa gitmeyen, sevimsiz duyuların (parestezi ve dizestezi) olduğu sensorio-motor bir bozukluk olarak yapılmıştır (1). Epidemiyoloji: Prevalans çalışmalarında HBS sıklığının batı toplumları için %2.5-29 (ortalama %10-15), asya toplumları için %1 olduğunu ortaya koymuştur (16-19). Prevalans oranları arasındaki bu fark, araştırmaların farklı toplumlarda yapılıyor olması ve değerlendirmenin farklı ölçeklere göre yapılıyor olmasından kaynaklanabilir. HBS geç çocukluktan itibaren her yaşta başlayabilse de genellikle ileri yaşlı erişkinlerin hastalığıdır ve görülme sıklığı yaşla birlikte artar (2). Orta yaş grubunda etkilenen kadın ve erkeklerin oranı eşitken, yaşlı gruplarda kadınları daha çok etkiler (20). 7

Klinik görünüm: Klinik seyri zamanla dalgalanmalar gösterebilen kronik, progresif bir bozukluktur (6,21). HBS nun temel tanısal görünümü Tablo-1 de verilmiştir (1,22). TABLO 1: Huzursuz Bacak Sendromunun Temel Tanısal Görünümü Tanı Kriterleri: 1. Fokal akatiziyle birlikte genellikle dizestezi: İki komponentli; a) Bacaklarda ağırlıklı olmak üzere ekstremitelerde oluşan dayanılmaz hareket etme isteği b) Bacaklarda ağırlıklı olmak üzere ekstremitelerde sıkıntı verici dayanılmaz acı veren fakat ağrısız periyodik anormal duyu epizotları 2. Motor huzursuzluk: HBS semptomlarında azalmaya yol açan yoğun hareket ve hareket etme nedeniyle; anormal duyular azalmalı ve hasta ilişkili semptomlarda azalmayla birlikte yoğun hareketlere sahip olmalıdır. 3. Semptomlar dinlenmeyle birlikte oluşmalı veya şiddetlenmelidir. 4. Sirkadien patern: Normal sirkadien paternli bir kişi için semptomlar akşamları ve geceleri kötüleşmelidir. İlişkili kriterler: 5. Uyanıklıkta ve uykuda periyodik veya periyodiğe benze kol ve bacak hareketlerinin bulunması. 6. Uyku bozukluğu ve bunun sonuçlarının olması. 7. İdiyopatik vakalarda nörolojik muayene normal olması. 8. Başlangıcın herhangi bir yaşta olabilmesi ile birlikte, hastalığın çoğunlukla orta yaş ve yaşlılıkta başlaması. Tipik kronik progresif bir seyrin eşlik etmesi. 8

9. Sıklıkla aile öyküsünün bulunması. HBS da görülen fokal akatizi genellikle dizesteziyle birliktedir ve güçlü, genelde dayanılmaz olarak tariflenen, bacakları daha ağırlıklı olarak etkileyen ekstremiteleri hareket ettirme isteğidir. HBS da görülen akatizi nöroleptiklerin neden olduğu tüm vücutta içten hareket etme dürtüsüne yol açan akatiziden vucudun belli bölgelerine lokalize olmasıyla ayrılır (Nöroleptik kullanımına bağlı gelişen akatizinin HBS den ayırt ettirici özellikleri Tablo-2 de verilmiştir.). Hastalar bu sıkıntı verici duysal olayı derinden gelen, vucut yüzeylerini içermeyen, çok dinamik ve hareketli niteliğe sahip bir his olarak tanımlarlar. Hastaların 1/3 ü ağrının eşlik ettiğini bildirmesine karşın genelde ağrısız bir durumdur (22). TABLO 2: Akatizinin HBS dan Ayırt Ettirici Görünümünün Özellikleri Akatizi: 1. Ruhsal huzursuzluk, yerinde duramamayla birlikte istirahat etmekten endişe duyma veya yaygın bir huzursuzluk halidir. 2. Nöroleptiklerin önemli bir yan etkisidir. 3. Akut, kronik veya tardiv olabilir. 4. Karekteristik motor huzursuzluk; vucutta sallanma hareketleri, yürüme, sandalyede vucut pozisyonunu değiştirme, huzursuzluğun otururken devam etmesi, ritmik veya nonritmik, senkron veya asenkron, simetrik veya asimetrik ekstremite hareketlerini kapsar. Bu hareketler koreden daha çok HBS nun istemli hareketlerine benzer. 5. Motor huzursuzluk gün boyunca bulunur fakat bir yere oturulduğunda ve yatıldığında kötüleşebilir. 6. Polisomnografi çalışmalarında spesifik bir görüntüsü yoktur. Nadiren ılımlı uyku bozukluğunun ve PLMs in kanıtı görülebilir. 7. Aile öyküsü yoktur. 8. Nörolojik muayenede akatizinin ve bazen ilaçların neden olduğu ekstrapiramidal 9

semptomların bulguları saptanabilir. 9. İstemsiz hareketler (miyoklonik jerk vs ) çok nadirdir ve alışılmış bir görünümleri yoktur. 10. Antikolinerjik ve B-adrenerjik agonistlerle iyi tedavi edilirler. HBS nun motor belirtileri üç gruba ayrılabilir: 1.İstemli motor huzursuzluk (restlessness) 2.Uykuda periyodik ekstremite hareketleri (Periodic limb movements of sleep, PLMs) 3. Uyanıklığın istemsiz hareketleri. İstemli motor huzursuzluk çoğunlukla bacaklarda görülür, ancak kollarda da olabilir. Bu hareketler; yatarken pozisyon değiştirmek, dönmek, adım atmak, bacakları germek, ayakları ovmak ve arasıra vucudu sallayarak yürümekten oluşur. Hareketler simetriktir, ancak bazen asimetrik veya asenkron olabilir (23). PLMs uykunun NREM fazında oluşan 20-40 saniye süreli, düzensiz intervallerle tekrarlayan oldukça steriotipk hareketlerdir (13). Tipik görünümü ayak başparmağında ekstansiyon, ayak bileğinde dorsofleksiyon, dizde ve kalçada fleksiyonla karekterizedir ve bazen kollarda da görülebilir (6,24). HBS lu hastaların %80 ninde PLMs görülmekle birlikte, PLMs diğer uyku hastalıklarında da yaygın olarak görülen bir durumdur ve PLMs li olguların sadece %30 unda HBS semptomları görülür (13,23). Bu nedenle PLMs varlığı bir hastaya HBS tanısı koymak için yeterli ve gerekli değildir (13). Uyanıklığın istemsiz bacak hareketleri; a) Uyanıklığın periyodik bacak hareketleri (Periodic limb movements of wake, PLMw), b) Jerk benzeri bacak hareketleri, c) Miyokimi benzeri durumlardan oluşur. PLMw hastalar uyanık olarak istirahat ederken görülen PLMs benzeri hareketlerdir ancak süreleri biraz daha uzundur. 0.25 saniyeden daha kısa süreli jerk benzeri bacak 10

hareketleri, miyokimi benzeri duruların da HBS li hastalarda görülebildiği bildirilmiş olmasına karşın bunlar PLMw ye göre oldukça nadirdir (22). Semptomların dinlenmeye başladıktan sonra oluşması HBS nu birçok hastalıktan ayırt ettirir. Hareketin başlamasıyla birlikte semptomlardaki düzelme hızlıdır ve hareket devam ettiği sürece devam eder. Harekete başladıktan sonra oluşan hızlı düzelme, HBS nu, bacak krampları ve artritik ağrı gibi rahatlaması için bir süre hareket gerektiren durumlardan ayırır(22). HBS sirkadien patern gösteren bir bozukluktur. Semptomlar gecenin erken evresinde en belirgin düzeye erişirken, gecenin geç evresinde azalır ve geç sabah döneminde en az seviyeye iner (25,26). Uyku bozukluğu temel bir özellik olmasa da, HBS lu hastaların çok yaygın görülen bir sorunudur ve hastalığın primer morbiditesini oluturur (27). Uykuya başlama belirli bir dinlenme periodu gerektirir ve dinlenme esnasında artan parestezi ve akatizi uykuya zarar verir. Ayrıca uyku sırasında oluşan PLMs nedeniyle bu kişilerde sık ve kısa süreli uyanmalar görülür (22,27). Yapılan çalışmalarda HBS lu kişlerin ortalama uyku sürelerinin normal bireylere göre %50 daha az olduğunu ve bu hastalıktan daha şiddetli etkilenen bireylerde (HBS lu kişlerin %20 si) uyku sürelerinin 3 saatten az olduğu gösterilmiştir (6). HBS lu kişilerin sıklıkla birinci derece akrabaları bu durumdan etkilenmiştir (28-31). Yapılan çalışmalarda HBS dan etkilenmiş bir veya daha fazla akrabası olanların oranının %50 den fazla olduğu tespit edilmiştir (29). HBS lu kişilerin çocuklarında yüksek prevalans görülmesi ve cinsiyet dağılımlarının eşit olması muhtemelen bu hastalığın otozomal dominant bir kalıtım paterni taşıdığını gösterir (29,32-34). Pozitif aile öyküsü olan kişilerde hastalığın başlangıç yaşının daha erken (Bu kişilerde ortalama başlangıç yaşı 30 yaş ve altıdır.) olması ve bu kişilerde hastalık seyrinin oldukça yavaş progresif olması HBS nun iki ayrı fenotipinin olduğunu düşündürmektedir (35,36). Kromozom 12 nin kısa kolunda önemli bir bağlantı saptanmış olmasına karşın muhtemelen hastalık tek bir gen ile sınırlı değildir (37). 11

HBS hastaların çoğunda idiyopatiktir, ancak demir eksikliği, üremi, polinöropati gibi hastalıklarda ve gebelik gibi tıbbi durumlara sekonder olarak da görülebilir (Semptomatik veya sekonder HBS nedenleri Tablo-3 de verilmiştir.) (23,38). Sekonder veya semptomatik HBS lu olgularda altta yatan tıbbi durum çözülünce HBS semptomları düzelir (38). Primer veya idiyopatik HBS lu bireylerin nörolojik muayeneleri normaldir (23). TABLO 3: Sekonder veya Semptomatik HBS Nedenleri Nörolojik Hastalıklar: Polinöropati Lumbo-sakral radikülopati Amyotrofik lateral skleroz Myelopati Multipl skleroz Parkinson Hastalığı Poliomyelit İsaac s sendromu Hiperpleksi Diğer Tıbbi Durumlar: Anemi (Demir ve folat eksikliği) Diyabet Amiloidoz Üremi Gastrektomi Kanser Periferik vasküler hastalıklar Romatoid artrit 12

Hipotiroidizm İlaç ve Kimyasal Maddeler: Kafein Kalsiyum kanal blokerlerinin kullanımı Lityum Nöroleptikler Sedatif ve narkotiklerin geri çekilmesi Patofizyoloji: HBS önceleri bir periferik sinir sistemi hastalığı olarak sınıflandırılmış, ancak son iki dekatta yapılan elektrofizyolojik, nörogörüntüleme ve farmakolojik çalışmalar hastalığın subkortikal beyin yapılarındaki bir patolojiden kaynaklandığı ve semptomların bu subkortikal inhibisyon kaybıyla ortaya çıktığını göstermiştir (6,39). Norlander 1953-1954 yıllarında intravenöz demir tedavisi uyguladığı 22 HBS lu hastadan 21 nin semptomlarında belirgin düzelme olduğunu göstermiştir (40,41). 1994 de O Kafe, Gavin ve Levon oral demir preparatlarıyla hastalık semptomlarının gerilediğini ve tedavide bunardan faydalanılması gerektiğini bildirmişlerdir (42). Teropatik alandaki bir büyük buluş ise Şevket Akpınar ın 1982 yılında levadopanın HBS da düzelme sağladığını keşfidir (43). Takiben dopamin aganistlerinin de tedavi edici etkisi olduğu gösterilmiştir. Oral ve parenteral demir preparatları ve dopaminin tedavi edici etkisinin keşfedildiği bu teropatik incelemeler HBS patofizyolojisindeki çalışmalara önemli yol gösterici etki yapmıştır. Nigrostriatal dopaminerjik sistem işleyişini araştırmak için 123IBZM-SPECT ile postsinaptik dopamin bağlanmasına bakılarak yapılan iki çalışmada HBS lu hastalarda dopamin bağlayan bölgelerin bağlanma kapasitesinde küçük bir azalma keşfedilmiştir (44,45). Yapılan üç (18-F)-dopa PET çalışması HBS lu hastalarda striatal (18-F)-dopa 13

alımında küçük fakat önemli bir azalma ortaya koymuş ve striatumda bir pre-sinaptik dopaminerjik disfonksiyon olduğunu göstermiştir (46,47). Bu çalışmalar HBS da bir dopamin bağlantısı olduğuna işaret etmiştir. Son zamanlardaki HBS patofizyolojisi hakkındaki en heyecan verici gelişme demirdopamin bağlantısıdır (6). HBS lu hastaların beyin-omurilik sıvılarında kontrol gruplarına göre ferritin oranının düşük, transferin oranının yüksek bulunması; beyinde demir seviyesinin azalması sonucu dopaminerjik disfonksiyon geliştiği ve semptomların bundan kaynaklandığı hipotezini desteklemiştir (48). Demir dopamin sentezi için hız sınırlayıcı bir enzim olan tirozin hidroksilazın kofaktörüdür. Böylece demir dopamin oluşturulması için ihtiyaç duyulan bir maddedir ve demir eksikliği normal dopamin sentezini bozar. Demir ve dopaminin her ikisi de sirkadien bir patern gösterirler ve HBS semptomlarının kötüleştiği gece vakti seviyeleri en düşük düzeydedir (49,50). Ayrıca HBS hastalarının genelde yaşlı kişiler olmaları, bu kişlerin düşük demir depoları ve düşük ferritin seviyelerine sahip olması, HBS na predispozisyon oluşturan üremi ve gebelik gibi durumların azalmış demir depolarıyla seyretmesi demirin bu antitedeki önemini vurgulamakta dikkat çekicidir (51). Tanı: HBS tanısı klinik olarak konulan bir antitedir ve maalesef hastalığın spesifik biyolojik bir markeri yoktur (13). Alternatif ve benzer sklalar bulunmakla birlikte günümüzde yaygın olarak kullanılan tanı kriterlerini International Restless Leegs Study Group (IRLSSG) 1995 yılında geliştirilmiş ve aynı çalışma grubu tarafından 2002 yılında modifiye edilerek daha anlaşılır bir hale getirilmiştir. (Talo-1) (1,22). Hastalığın tanısının konabilmesi için kişinin Tablo1 de verilen dört ana tanı kriterinden tamamına sahip olması gereklidir. HBS tanısı konulan hastalarda bu hastalığın şiddetini ölçmek tedavinin ve hastalığın seyrinin değerlendirilmesi açısından önemlidir. HBS şiddetini ölçmek için iki subjektif skala ve polisomnografik objektif değerlendirme kullanılır (11). Subjektif ölçeklerden biri Johns Hopkins RLS şiddet skalası dır (JHRLSS) ve hastaların tedavi öncesi mevcut durumlarını 14

değerlendirmek (ilk değerlendirme) için geliştirilmiştir (52). İkinci ölçek IRLSSG tarafından geliştirilmiş ve hastalığın tipik belirtileri üzerine sorulan sorulardan oluşturulmuştur (54). IRLSSG Şiddet Skalası, JHRLSS na göre hastaların mevcut statüsünü daha iyi belirlemeyi sağlar, kliniksel uygulamalar için daha faydalıdır ve genel hastalık semptomlarını içerdiği için daha doğrudur (22,53). Objektif şiddet değerlendirmesi ise hastanın uykusunun polisomnografik olarak incelenmesine dayanır ve tedavi sonuçlarını değerlendirmede standart olarak kabul edilmiştir (54,55). Ayırıcı tanı: Ayırıcı tanıda en önemli ve en zor durum HBS nu akatiziden ayıt etmektir (Tablo-2) (23). Akatizi dışında nöropatik ağrılar, bacak krampları ve uyku jerkleri gibi durumlar HBS nin ayırıcı tanısına girer (Tablo-4 de bu durumların ayırt ettirici özellikleri verilmiştir.) (22). TABLO 4: HBS ile karışabilen durumlar ve bunların ayırıcı temel özellikleri Ağrılı bacak ve hareket eden ayak parmağı sendromu; sirkadien patern göstermez ve istirahatle azalmaz. Ağrı sendromları; hareketle hemen geçmezler. Uyku jerkleri; uykuya sınırlıdır, istirahatle artmaz. Gece oluşan bacak krampları; hareketle çabuk düzelmezler. Endişe ve diğer psikiyatrik durumlar; hareketle geçmez. 15

PARKİNSON HASTALIĞI Tanım ve Tarihçe: Parkinson hastalığını ilk olarak İngiliz hekim James Parkinson shaking palsy (titrek felç) adıyla hastalarda gözlemlediği; istirahat tremoru, hafif kambur postür, ayakların sürüyerek yürüme, arkaya düşme eğilimi gösterme belirtilerini tarif ederek 1817 yılında tanımlamıştır (56). Fransız hekimi Jean Marie Charcot rijidite, mikrografi ve duysal değişiklikleri de ekleyerek orijinal hastalığın tanımını yapmış ve hastalığa onu ilk tarif eden kişinin adını vermiştir (57). Parkinson hastalığı klinik olarak; istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulmayla giden, patolojik olarak substantia nigradaki pigmentli nöronlarda kayıp ve buna eşlik eden tipik eozinofilik sitoplazmik inklüzyonlarla (Lewy cisimciği) karekterize kronik, progresif bir bozukluktur (58). Epidemiyoloji: PH nörodejeneratif hastalıkların en sık görülenlerinden biridir ve 65 yaş üstü popülasyonun %1 ini etkiler (59). Hastalık tipik olarak 50-60 yaşlarında başlar ve yaş arttıkça giderek görülme insidansı da artar. Hastalık daha genç yaşlarda başlayabilir ve hastaların %5 inde 40 yaşından önce başlama öyküsü vardır (60,61). Yapılan prevalans çalışmalarda kadın ve erkekler arasında önemli bir fark bulunamamakla birlikte aynı yaşdaki erkeklerde 1.2-1.5 kat daha fazla görüldüğü bildirilmiştir (62,63). Klinik Görünüm: PH nın istirahat tremoru, rijidite, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulmayla karekterize dört ana bulgusu vardır. Parkinson hastalarının %75-80 ninde tipik olarak 4-6 Hz lik distal istirahat tremoru görülür(64). Genellikle bir üst ekstremiteden başlar ve zaman içinde aynı taraf alt ekstremiteye ve daha sonra karşı vucut yarısına yayılır (65). Tremor emosyonel stres ve 16

egzersiz sırasında artar, uyku ve anestezi esnasında kaybolur (62,66). Rijidite agonist ve antogonist kaslarda eş zamanlı olarak ortaya çıkan tonus artışıdır (67). Parkinsonlu hastalarda görülme sıklığı %89-99 arasındadır. Rijidite de tremor gibi tek taraflı başlayıp zaman içinde karşı vucut yarısına yayılır (68). Bradikinezi hareketlerde yavaşlama olmasıdır. Bradikinezi rijiditeyle ilişki bir semptom değildir. Nedeni globus pallidusdaki inhibitör dopaminerjik uyarılarındaki azalma sonucu talamusun ventrolateral nükleusundaki nöronların inhibisyonunda artış ve nihayetinde motor korteksdeki noronların situmulusundaki kayıptır (65). Hastaların tamamında bradikinezi vardır (69). Postural instabilite postural reflekslerin kaybına bağlı gelişen denge bozukluğudur ve hastalığın ilerleyen devrelerinde ortaya çıkar (70). Bu dört ana bulgunun yanı sıra Parkinson hastalarında; demans, bradifreni, vizyospasyal defisitler, depresyon, anksiyete, uyku bozukluğu, delüzyon, halüsünasyon gibi psikiyatrik bozukluklar, ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, aşırı terleme, anormal termoregülasyon, üriner problemler gibi otonomik bozukluklar, kramp, ağrı ve paresteziler gibi duysal semptomlar, yürüyüş bozuklukları, maske yüz, göz kırpmanın azalması, akomadasyonda bozulmaya bağlı bulanık görme, olfaktör bozukluklar, disfazi, siyolore gibi kraniofasial bozukluklar, mikrografi ve kilo kaybı görülebilir (71). Etyopatogenez: PH için patolojik değişiklikler substantia nigra pars kompaktadaki melanin içeren dopaminerjik hücrelerin kaybı ve kalan hücreler içinde Lewy cisimciği olarak adlandırılan ağırlıklı olarak ubiquitin denen bir proteini içeren küresel inkluzyon cisimlerinin saptanması şeklindedir. Klinik belirtilerin ortaya çıkması için dopaminerjik hücre kaybının %70-80 seviyelerinde gerçekleşmesi gerekmektedir (72,73). Hastalığın etyolojisi ve hüre kaybına yol açan patofizyolojik olayların niteliği henüz tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte ekzotoksinler, endotoksinler, enfeksiyonlar, genetik 17

yatkınlık gibi faktörler suçlanmaktadır. MPTP ( 1-metil-4-fenil1236-tetrahidropridin), manganez, tetrahidroizokinolon ve karbon monoksit gibi eksojen toksinlere maruziyet sonrası parkinsonizm geliştiği gösterildiğinden, nigrostriatal nöronlardaki toksik değişikliklerin Parkinson hastalığı için muhtemel bir faktör olduğu düşünülmektedir (74-76). Bekli de kırsal kesimde yaşama, kuyu suyu içme, böcek ilacı, tarım ilacı ve endüstriyel kimyasal ajanlarla karşılaşma gibi faktörlerle toksik maruziyet gelişiyor olabilir (77,78). Parkinsonizmle ilişkilendirilmiş hastalıkların en ünlüsü 1910-1920 yılları arasında görülen, viral olduğu düşünülen ensefalitis latejikadır. Enfeksiyon sonrası parkinsonizm bulgularının ortaya çıkması bazı hastalarda yıllar hatta on yıllar sonra olmuştur. Diğer parkinsonizm yaptığı gösterilmiş enfeksiyonlar; influenza, sfiliz, nakardia, astreoides, herpes simpleks, japon-b ve doğu at ensefalitidir. Bu hastalarda orta çıkan parkinsonizm tablosu İPH dan farklıdır fakat IPH da da benzer bir enfeksiyöz patoloji olabileceği düşünülmüştür (65). PH tanısı konulan hastaların ölümünden sonra substantia nigra üzerinde yapılan incelemelerde oksidatif strese ilişkin kanıtlar ve indirgenmiş glutatyon eksikliği, indirgenmiş ferritin tamponuyla birlikte yüksek total demir düzeyleri ve mitekondrial kompleks-i eksikliği gibi üç önemli değişikliğin saptanmış olması endojen oksidatif toksinlerin IPH patogenezinde önemli rol oynadığını ortaya koymuştur (79). Genç yaş başlangıçlı hastalarda yapılan tek yumurta ikizleri ile çift yumurta ikizlerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada tek yumurta ikizlerinden birinde PH saptandığında diğerinde de hastalık ortaya çıkma riskinin, çift yumurta ikizlerindeki aynı duruma kıyaslandığında anlamlı olarak arttığının saptanması hastalıkta genetik faktörlerin önemli rol oynadığını göstermiştir (80). Ayrıca ailevi PH na sahip kişlerde yapılan genetik incelemelerde mutasyonu halinde doğrudan hastalığa yol açan on genetik lokus saptanmıştır. Bunlar 4. kromozom üzerindeki alfa-sinnüklein (otozomal dominant), UCH-L1 (Ubiquitin karboksi terminal hidrolaz L1) (otozomal dominant) genleri, 6. kromozom üzerindeki parkin geni 18

(otozomal resesif), 1. kromozom üzerindeki DJ-1 geni (otozomal resesif) ve 1,2,4,12. kromozomlar üzerinde yeri saptanan ancak henüz tanımlanamayan gen lokuslarıdır (81). Ancak ailevi PH tüm PH ların %10 nundan az bir kısmını oluşturmaktadır ve bugüne kadar saptanan bu genetik bozukluklar da tüm ailevi PH taşıyanları açıklamamaktadır. Bu bulgu PH na yol açan başka genetik mutasyon ve faktörlerin olduğunu düşündürmektedir. Sonuç olarak güncel düşünce hastalığın genetik yatkınlık taşıyan insanlarda henüz çok iyi anlaşılamayan değişik çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıktığı yönündedir (82). Tanı: İPH tanısı klinik olarak konulan bir hastalıktır. Tanı için değişik tanı kriterler geliştirilmitir. Bunlardan en yaygın kullanılanı Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında geliştirdikleri üç basamaklı tanı sistemidir (tablo-5) (69,83). TABLO 5: İdiyopatik Parkinson Hastalığının Klinik Tanısı 1. Adım: Parkinsonian sendromun tanısı: - Bradikinezi ile birlikte - Aşağıdakilerden en az birinin bulunması a) Rijidite b) 4-6 Hz istirahat tremoru c) Vizüel, vestibuler, serebeller veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden olmadığı postural instabilite. 2. Adım: İPH için dişlama kriterleri: - Parkinsonizme yol açabilecek stroke, kafa travması, ensefalit, nöroleptik kullanımı, hidrosefali veya beyin tümörü gibi belirli bir nedenin saptanması. - Okülurjik kriz 19

- Supranükleer bakış paralizileri - Serebeller bulgular - Erken şiddetli otonomik yetmezlik - Erken şiddetli demans - Yüksek doz levodopaya kötü yanıt 3. Adım:İPH için destekleyici kriterler: - Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması: a) Unilateral başlangıç b) Progresif seyirli olması c) Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik olarak devam etmesi d) Levodopaya iyi yanıt vermesi e) En az 5 yıl veya daha fazla levodopa yanıtının devam etmesi f) Levodopaya bağlı diskinezilerin olması g) 10 yıldan uzun klinik seyir Ayırıcı tanı: İPH tüm parkinsonizm tablolarının %80 nini oluşturur. Parkinsonizm yapan durumlar Tablo-6 da verilmiştir (84). TABLO 6: Parkinsonizm Sınflaması I- Primer (İdiyopatik) Parkinsonizm - Parkinson Hastalığı II- Sekonder (Edinsel, Semptomatik) Parkinsonizm - İnfeksiyöz: Postensefalitik, yavaş virüs enfeksiyonları, AIDS - İlaçlar: Dopamin reseptör blokerleri, rezerpin, tetrabenazin, alfa metil dopa, lityum, flunarizin 20

- Toksinler: MPTP, CO, Mn, Hg, CS2, metanol, etanol - Vasküler: Multienfarkt demans, Binswanger Hastalığı - Travma: Boksör ensefalopatisi - Hipoksi - Metabolik - Hemiparkinsonizm-hemiatrofi - Diğer: Beyin tümörleri, Normal basınçlı hidrosefali, Siringomezensefali III- Heredodejeneratif parkinsonizm - Huntington Hastalığı - Wilson Hastalığı - Haller Vorden- Spatz Hastalığı - Familyal Olivopontoserebeller atrofi - Familyal bazal ganglion kalsifikasyonu - Seroid-lipofuksinoz - Gerstman-Strausler-Scheinker Hastalığı - Machodo-Joseph Hastalığı - Periferik nöropatili ailesel parkinsonizm - Nöroakantositoz - Lubag (Flipino X e bağlı distoni ve parkinsonizm tablosu) - Striatal nekrozlu mitekondrial sitopatiler IV- Parkinson Plus Sendromlar - Progresif supranükleer parezi - Kortikobazal-Gangliyonik dejenerasyon - Multisistem Atrofiler (MSA) Shy-Drager sendromu (MSA-A) Striatonigral dejenerasyon MSA-P) 21

Sporadik olivopontoserebeller atrofi - Guam ın parkinsonizm-demans-als kompleksi - Parkinsonizm-primer demans kompleksi - Progresif pallidal atrofi-pallidonigral dejenerasyon Pallidopiramidal hastalık 22

PARKİNSON HASTALIĞI VE HUZURSUZ BACAK SEDROMU İLİŞKİSİ PH ve HBS ile ilgili etyolojik ve patofizyolojik bilgiler hale sınırlıdır. Şimdiye kadar elde edilen bilgiler HBS ve PH nın birbirleriyle bir çok bakımdan benzediğini, ancak bu iki hastalığın kendi semptomolojileri içinde major farklılıklar gösterdiği yönündedir (27). Bu iki hastalık bozulmuş bir dopaminerjik sistem nedeni ile akatizi ve nokturnal motor fluktuasyonlar göstermesi, dopaminerjik tedaviye iyi yanıt vermeleri, belirgin uyku bozukluğu sebebi olmaları, ileri yaşla birlikte artan prevalans ve kronik progresif seyirleri gibi bir çok ortak görünümü paylaşırlar (13). PH nın iyi saptanmış semptomlarının temelini en çok nigrositriatal sistemde olmak üzere santral dopaminerjik transmisyon bozukluğu oluşturur ve motor semptomlar dopaminerjik tedaviye iyi yanıt verirler (27). HBS da da patofiyolojinin santral dopaminerjik sistemle (özellikle nigrostriatal ve mezokortikolimbik sistemlerle) ilişkili olduğu gösterilmiş ve bu hipotez çeşitli dopaminerjik ilaçların tedavi edici etkilerinin olmasıyla desteklenmiştir (10,85). Ayrıca HBS semptomların metokloropropamid gibi santral dopaminerjik blokerlerin verilmesiyle kötüleşirken, domperidon gibi kan beyin bariyerini geçmeyen dopaminerjik blokerlerden etkilenmemesi santral dopaminerjik bozukluk teorisini desteklemektedir (11,86). HBS lu hastaların yapılan klinik değerlendirilmelerinde ve bilgisayar destekli hareket analizlerinde bu hastalarda hafif hipokinezi ve rijiditenin eşlik ettiğinin ve bu semptomların dopaminerjik tedaviyle düzeldiğinin saptanması çarpıcı bir gelişmedir (87,88). İlave olarak yapılan PET ve SPECT çalışmalarında dopaminerjik disfonksiyon gösterilmiştir (44-47). Patofizyolojilerindeki benzerliğe rağmen bu iki hastalık arasındaki ilişki üzerine odaklanan az sayıda araştırma yapılmış ve yapılan bu araştırmalar insidans çalışmalarıyla sınırlı kalmıştır. Krishnan ve arkaşları 126 ardışık Parkinson hastası ve 128 yaşıt sağlıklı kontrol üzerinde yaptığı çalışmada PH da HBS görülme oranının %7.9, sağlıklı kontrollerde 23