Akciğer infeksiyonuna bağlı gelişen hemofagositik sendrom: Olgu sunumu

Akciğer infeksiyonuna bağlı gelişen hemofagositik sendrom: Olgu sunumu Pervin KORKMAZ EKREN 1, Erhan ERGİN 2, Tuncay GÖKSEL 1, Nazan ÖZSAN 3, Mine HEKİMGİL 3 1 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir, 2 SB Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, İzmir, 3 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, İzmir. ÖZET Akciğer infeksiyonuna bağlı gelişen hemofagositik sendrom: Olgu sunumu Otuz bir yaşında erkek hastada ortaya çıkan pnömoni ve ampiyem uygulanan antibiyoterapi ve drenaj ile iyileşirken, pansitopeni ile karakterize hemofagositik sendrom tablosu gelişti. Buna bağlı gelişen hastane kökenli infeksiyon, uygulanan antibiyotik tedavi ile düzeldi. İnfeksiyon düzeldikten sonra laboratuvar değerleriyle birlikte hemofagositik sendrom tablosu da spontan şifa buldu. İnfeksiyonların seyrinde bu kadar ağır hemofagositik sendrom tablosu nadir gelişen bir durum olması nedeniyle sunulmuştur. Anahtar Kelimeler: Hemofagositik sendrom, pnömoni, ampiyem. SUMMARY Hemophagocytic syndrome due to lung infection: a case report Pervin KORKMAZ EKREN 1, Erhan ERGİN 2, Tuncay GÖKSEL 1, Nazan ÖZSAN 3, Mine HEKİMGİL 3 1 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey, 2 Clinic of Internal Medicine, Tepecik Training and Research Hospital, Izmir, Turkey, 3 Department of Pathology, Faculty of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey. A 31-year-old man with pneumonia and ampiema was treated with antibiotics and drainage. Hemophagocytic syndrome, characterized with pancytopenia was arised during this treatment. Nosocomial infection due to pancytopenia was treated with antibiotics. Hemophagocytic syndrome was recovered spontaneously after the treatment of this nosocomial infection. Such a severe hemophagocytic syndrome due to infection is a rare condition. Key Words: Hemophagocytic syndrome, pneumonia, ampiema. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Pervin KORKMAZ EKREN, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Bornova 35100 İZMİR - TURKEY e-mail: pervinkorkmaz@yahoo.com Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(4): 374-379 374

Korkmaz Ekren P, Ergin E, Göksel T, Özsan N, Hekimgil M. Hemofagositik sendrom tek bir hastalık değil, altta yatan çeşitli durumlarda ortaya çıkan, benzer inflamatuvar yanıt sonucu oluşan bir sendromdur. Her yaşta görülebilir (1). Ateş, splenomegali, sarılık, kemik iliği ve diğer dokularda hemofagositoz (eritrosit, lökosit ve trombositler ile öncüllerinin makrofajlarca fagositozu) ile karakterli nadir görülen bir hastalıktır (2). Primer ve sekonder olmak üzere iki tipi vardır. Primer otozomal resesif geçişli form diğer adıyla familyal hemofagositik sendrom yaklaşık 1/50.000 oranında yenidoğan çocuklarda görülür (3,4). Sekonder form ise değişik viral, bakteriyel, fungal ve paraziter infeksiyonlar; kollajen doku hastalıkları ve malign hastalıklarla birlikte görülmekte ise de en çok Epstein-Barr virüs (EBV) infeksiyonu ile bağlantılıdır (2). Bu yazıda ciddi akciğer infeksiyonuna sekonder gelişen hemofagositik sendrom olgusu sunulmaktadır. OLGU SUNUMU On beş paket/yıl sigara öyküsü olan ancak herhangi bir kronik hastalığı olmayan 31 yaşında erkek hasta; 10 gün önce başlayan, nefes almakla artan, batar tarzda yan ağrısı, ateş yüksekliği ve sarı renkli balgam çıkarma yakınmalarıyla hekime başvurmuştur. Pnömoni tanısı ile hastaya ayaktan oral sefuroksim ve klaritromisin içeren antibiyotik tedavisi başlanmıştır. Yan ağrısı yakınması geçmeyince çekilen toraks bilgisayarlı tomografi (BT) de sağ hemitoraksta plevral sıvı, multipl mediastinal lenfadenopati ve sağ alt lobda içinde hava bronkogramları içeren konsolide alan izlenen olgu bir devlet hastanesine yatırılmış ve sefuroksim kesilip, tedavisi intravenöz seftriakson ve oral klaritromisin şeklinde tekrar düzenlenmiştir. Üçüncü günde klinik yanıt alınamaması ve çekilen akciğer grafisinde progresyon saptanması nedeniyle olgu hastanemize sevk edildi. Kliniğimize yatırıldığında 39 C ateş, takipne (solunum sayısı: 28/dakika), perküsyonda sağ hemitoraksta matite ve oskültasyonda sağda solunum sesi şiddetinde azalma saptandı. Laboratuvar incelemesinde lökosit 20.800/mm 3, hemoglobin 12.3 g/dl, trombosit 433.000/mm 3, sedimentasyon hızı 100 mm/saat, aspartat aminotransferaz (AST) 52 U/L, alanin aminotransferaz (ALT) 54 U/L, oda havasında alınan arteryel kan gazında PaO 2 51 mmhg bulundu. Posteroanterior akciğer grafisinde sağ hemitoraksta apeksten kaideye kadar homojen dansite artışı vardı (Resim 1). Pnömoni ve ampiyem tanılarıyla antibiyotik tedavisi piperasilin-tazobaktam ile değiştirilirken olguya hemen bronkoskopi ve plevral ponksiyon yapıldı. Endobronşiyal lezyon izlenmeyen olguda mikrobiyolojik değerlendirmeler için örnekler alındı. Ultrasonografi (USG) eşliğinde yapılan plevral ponksiyon sonucu 25 ml püyden oluşan örnek alınabildi. Sıvının biyokimyasal incelemesinde laktat dehidrogenaz Resim 1. Posteroanterior akciğer grafisinde sağ hemitoraksta apeksten kaideye kadar homojen dansite artışı. (LDH) 29.300 U/L, total protein 5 g/dl, glukoz 10 mg/dl, adenozin deaminaz 76.3 U/L olarak saptanırken, örneğin ph sına teknik yetersizlikten dolayı bakılamadı. Serbest plevral sıvı drene edilememesi nedeniyle çekilen toraks BT de sağ hemitoraksta lokülasyon gösteren masif plevral sıvı, plevral yüzeyde belirgin kalınlaşma ve yaygın mediastinal lenfadenopatiler görüldü (Resim 2). Göğüs cerrahisi konsültasyonunda septik tablo nedeniyle cerrahi müdahale düşünülmedi. Sağ hemitoraksa vertebra ile skapula arasına, toraks BT rehberliğinde ve USG eşliğinde ince plevral kateter (plörakan) takıldı. İlerleyen günlerde toplam 1700 ml püy boşaltıldı. Plevral sıvının Gram boyamasında bakteri morfolojisi saptanmadı ve hasta başında sıvıdan kan kültürü besiyerine ekim yapıldı. Alınan bronkoskopik aspirasyon ve plevral sıvı örneklerinde bakteriyolojik, mikolojik, mikobakteriyolojik üreme olmazken, patolojik inceleme sonucunda benign olarak değerlendirildi. Çeşitli dö- Resim 2. Toraks BT de sağ hemitoraksta kısmen lokülasyon gösteren masif plevral sıvı, plevral yüzeyde belirgin kalınlaşma ve yaygın mediastinal lenfadenopatiler. 375 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(4): 374-379

Akciğer infeksiyonuna bağlı gelişen hemofagositik sendrom: Olgu sunumu nemlerde alınan kan ve balgam örneklerinde bakteriyolojik üreme olmadı. Plevral kateter ile ilk boşaltma sonrası günde ortalama 200 ml plevral sıvı gelmeye devam eden olguda üçüncü günde, ateş kontrol altına alındı. Tedavinin yedinci gününde tekrar ateşinde yükselme ve lökosit değerlerinde düşme başladı. Akciğer grafisinde düzelme görülmekle birlikte tekrarlanan toraks BT de sağ hemitoraksta alt kısımda minimal loküle sıvı olduğu gözlendi ve buradan USG eşliğinde ponksiyon denendi ama örnekleme yapılamadı. Bu nedenle üç gün süreyle mevcut plevral kateter yardımı ile günlük 250.000 ünite intraplevral streptokinaz uygulanarak yapışıklıkların açılması ve küçük lokalize alanların drene olması planlandı ancak minimum plevral sıvı dönüşü izlendi. Hemogram değerleri giderek düşen olgunun lökositi 1000/mm 3 (nötrofil: %47, lenfosit: %49), hemoglobini 6.1 g/dl, trombositi 94.000/mm 3, uluslararası normalleştirilmiş oranı (INR) 1.5 (0.91-1.09) ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt) 45.4 saniye (22.5-31.3) olarak saptandı. Hastaya eritrosit replasmanı yapıldı; antibiyotik tedavisi imipenem ve vankomisin şeklinde tekrar düzenlendi. Laboratuvar incelemelerinde AST 396 U/L, ALT 95 U/L, gamaglutamil transferaz (GGT) 127 U/L, LDH 4164 U/L, ferritin 5325 ng/ml (30-400), trigliserid 357 mg/dl (< 200) olarak saptandı (Tablo 1). Fizik muayenesinde vücudunda yaygın ödem; gövdesinde daha belirgin olmak üzere tüm vücutta kaşıntılı makülopapüler ve peteşiyal lezyonlar ile splenomegali geliştiği gözlendi. İnfeksiyonun tekrar alevlenmesi, laboratuvar değerlerinin bozulmasının nedeni olarak hastane kökenli ya da farklı etyolojide infeksiyon ve buna bağlı sepsise gidiş, altta olası hematolojik malignite ya da bağ dokusu hastalığında atak düşünüldü. Alınan kan ve balgam örneklerinde üreme saptanmadı ve serolojik testlerde; brusella, EBV, sitomegalovirüs (CMV), insan immünyetmezlik virüsü (HIV), influenza, parainfluenza, respiratuar sinsityal virüs (RSV) infeksiyonunu düşündürecek bir bulgu gözlenmedi (Tablo 2). Romatolojik belirteçleri normal saptanan olgunun kemik iliği biyopsi ve aspirasyonu sonucu hiperselüler kemik iliği ve hemofagositoz; biyopside granülositer seride artış, aspirasyon preparatında granülositer seri hakimiyeti, %5 dolayında küçük lenfosit ve eritrosit fagositozu gösteren makrofaj saptandı (Resim 3,4). Gelişen bu hemofagositoz sendromu tablosunun etyolojisi ve genç sağlıklı bir kişide bu atipik infeksiyon seyrinin açıklaması şu şekilde yapıldı; ilk ağır pnömoni ve ampiyem tablosuna sekonder gelişen hemofagositik sendrom, hastanın immün direncini düşürerek hastane kökenli infeksiyona yakalanmasına neden olmuştur. İmipenem ve vankomisin tedavisi ile ateşi düşen, laboratuvar değerleri düzelen olguda; 21. günde tedavi sonlandırıldı. Toplam 36 gün hastanede kalan olgunun taburculuğundan bir ay sonraki kontrolünde laboratuvar değerleri normal olarak saptanırken, akciğer grafisinde hafif düzeyde plevral kalınlaşma ve çekintiler dışında patoloji gözlenmedi. TARTIŞMA Hemofagositik sendrom tanısı Tablo 3 te belirtilen hemofagositik sendrom çalışma grubunun geliştirdiği kriterlere göre koyulmaktadır (5). Ateş ve splenomegali en sık görülen klinik bulgu olup, hepatomegali, sarılık ve ensefalopati, meninjizm ve konvülziyon gibi santral sinir sitemine ait bulgular da bildirilmiştir (2,6). Lenfa- Tablo 1. Hastanın laboratuvar değerlerinin seyri. Başvuru Hemofagositik sendrom geliştiği dönem Çıkış Lökosit (/mm 3 ) 20.800 1000 7500 Hemoglobin (g/dl) 12.3 6.1 10.5 Trombosit (/mm 3 ) 433.000 94.000 102.000 AST (U/L) 52 396 16 ALT (U/L) 54 95 12 GGT (U/L) 127 32 LDH (U/L) 4164 706 aptt saniye 28.7 45.4 27.3 INR 1.08 1.5 1.08 Ferritin (ng/ml) 5325 Trigliserid (mg/dl) 357 AST: Aspartat aminotransferaz (< 35), ALT: Alanin aminotransferaz (< 45), GGT: Gamaglutamil transferaz (< 55), LDH: Laktat dehidrogenaz (240-480), INR: Uluslararası normalleştirilmiş oran (0.91-1.09), aptt: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (22.5-31.3), ferritin (30-400), trigliserid (< 200). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(4): 374-379 376

Korkmaz Ekren P, Ergin E, Göksel T, Özsan N, Hekimgil M. Tablo 2. Değerlendirilen serolojik testler ve sonuçları. Rose Bengal Negatif Anti-HIV 1 + 2 (EIA) Negatif EBV VCA IgM Negatif İnfluenza virüs tip A ve antijeni Negatif EBV VCA IgG Pozitif İnfluenza virüs tip B Negatif Anti-EBV EA Negatif RSV Negatif Anti-EBNA Pozitif Adenovirüs Negatif Anti-CMV IgM Negatif Parainfluenza tip 1 Negatif Anti-CMV IgG Pozitif Parainfluenza tip 1 Negatif Parainfluenza tip 1 Negatif EBV: Epstein-Barr virüs, VCA: Viral kapsid antijeni, CMV: Sitomegalovirüs, IgM: İmmünglobulin M, IgG: İmmünglobulin G, HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü, RSV: Respiratuar sinsityal virüs. Resim 3. Kemik iliğinde granülositer seri, özellikle promiyelosit artışına bağlı hiperselüler görünüm. denopati, raş, ikter ve nörolojik semptomlar daha nadirdir (4,7,8). Bizim olgumuzdaki tanı kriterlerini karşılayan klinik ve laboratuvar bulguları Tablo 2 de gösterilmiştir. Bu bulguların CMV, EBV, akut HIV gibi viral infeksiyonlarda da bulunabileceği belirtilmişse de bizim hastamızda bu infeksiyonların olmadığı serolojik testlerle gösterildi. Uzun süreli nötropeni de olmadığı için EBV-DNA istenmedi; yapılan antikor tarama testlerinin yeterli ve güvenilebilir olduğu düşünüldü. Hastalığın laboratuvar bulguları arasında en belirgin olarak hastamızda pansitopeni mevcuttu. Kan biyokimyasındaki LDH yüksekliği, hiperbilirubinemi, hipofibrinojenemi; artmış hemoliz ve dissemine intravasküler koagülasyon ile de birlikte bulunabilmektedir (2). Olgumuzun kemik iliği yaymasında gösterdiğimiz gibi histopatolojik olarak kemik iliği, dalak, lenf nodları, santral sinir sistemi ve deride hemofagositoz (aktive olmuş makrofajların eritrosit, lökosit ve trombositler ile bu hücrelerin öncülerini fagosite etmesi) bu hastalığın karakteristiğidir (2,9). Tablo 3. HS tanı kriterleri ve olgumuzdaki laboratuvar/klinik bulgular. HS tanı kriterleri Olgudaki bulgular 1. Ailesel hastalık/ Bilinmiyor bilinen genetik defekt 2. Klinik ve laboratuvar bulguları (5/8) Ateş + Splenomegali + Sitopeni (iki veya daha fazla hücre grubunda) Hb < 9 g/dl + PLT < 100.000/mm 3 + Nötrofil < 1000/mm 3 + Hipertriglisemi ve/veya + hipofibrinojenemi Ferritin > 500 µg/ml + scd25 2400 U/mL Bakılmadı NK hücrelerinin aktivitelerinde Bakılmadı azalma veya inaktivite Kemik iliği, BOS veya lenf + nodunda hemofagositoz HS: Hemofagositik sendrom, Hb: Hemoglobin, PLT: Trombosit, BOS: Beyin omurilik sıvısı. Hemofagositik sendromdaki semptomların tümü yüksek konsantrasyondaki inflamatuvar sitokinler, aktive lenfosit ve histiyositlerin organ infiltrasyonu ile açıklanabilir (10,11). İnterlökin (IL)-1 ve IL-6 ateşe yol açarken; yüksek düzeydeki tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve interferon-gama (IFN-γ) pansitopeni oluşumunda hemofagositozdan daha fazla etkilidir. TNF-α, lipoprotein lipazı inhibe ederek trigliserid düzeyinin artmasına ne- 377 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(4): 374-379

Akciğer infeksiyonuna bağlı gelişen hemofagositik sendrom: Olgu sunumu A B C D Resim 4. Aspirasyon yaymada eritrosit fagositozu gösteren makrofajlar. den olur. Ferritin sekresyonundan sadece aktive makrofajlar sorumlu değildir, plazminojen aktivasyonuyla oluşan yüksek plazmin seviyesi ve hiperfibrinolizis de ferritin artışına neden olmaktadır. Aktive lenfositler, yüksek konsantrasyondaki çözünmüş interlökin reseptörlerinin kaynağıdır. Hepatosplenomegali, artmış karaciğer enzimleri ve bilirubin, nörolojik semptomlar; aktive olmuş lenfosit ve histiyositlerin organ infiltrasyonu sonucu oluşur (1). Hemofagositik sendrom genellikle hematolojik maligniteler, primer veya sekonder immünyetmezlik, otoimmün hastalıklar; viral, bakteriyel veya parazitik infeksiyonların seyrinde ortaya çıkmaktadır (2,12-15). Goto ve arkadaşları, hemofagositik sendrom tanısı alan bir dissemine tüberkülozlu hasta bildirmişlerdir (12). Sepsisli ve trombositopenik hastalar arasında da hastalığın sıklığı araştırılmıştır. Stephan ve arkadaşları, sepsisli ve trombositopenik 20 yoğun bakım hastasının %60 ında kemik iliği aspiratında hemofagositik sendrom göstererek trombositopeni ve dissemine intravasküler koagülopatinin artmış olan platelet spesifik immünglobuline bağlı olabileceğini belirtmişlerdir (15). Sitokinlerin artışı nedeniyle hiperinflamasyon geliştiğine göre tedavide lenfositler için sitotoksik olan, dendritik hücrelerin farklılaşmasını engelleyen ve sitokin salgılamasını inhibe eden kortikosteroid tedavide kullanılmaktadır. 1980 yılında hemofagositik sendromda tedaviye monosit ve histiyositik hastalıklarda oldukça etkili olan etoposid girmiştir. Fransa da steroid ve siklosporin tedavisi ile kombine olarak kullanılan antitimosit globulin başarılı sonuçlar vermiştir. Kök hücre nakli de tedavide denenen diğer bir yöntemdir (1). EBV infeksiyonu dışındaki hemofagositik sendromda genelde destekleyici tedavi verilir ve olguların %60-70 i bu tedavi ile iyileşir. EBV bağlantılı hemofagositik sendrom eğer tedavi edilmezse hemen her zaman ölümle sonuçlanır (16). Olgumuzda da infeksiyon tedavisine ek olarak destek tedavi uygulanmış ve izleminde kortikosteroid veya sitotoksik ajanların kullanılmasına gerek kalmamıştır. Hastanın ilk yatışında cerrahi tedavi uygulansaydı; bu klinik tablo ortaya çıkmayabilirdi. Sonuç olarak; bu sunumda pnömoni ve ampiyeme sekonder gelişen hemofagositik sendrom olgusu tartışıl- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(4): 374-379 378

Korkmaz Ekren P, Ergin E, Göksel T, Özsan N, Hekimgil M. maktadır. İnfeksiyonlar sırasında açıklanamayan genel durum bozulması ya da immün direnç düşüklüğü meydana gelmesi durumunda, nadir görülen bir hastalık olan hemofagositik sendrom akla gelmelidir. Bildirilmemiştir. ÇIKAR ÇATIŞMASI KAYNAKLAR 1. Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 2007; 21: 245-53. 2. Fisman DN. Hemophagocytic syndromesand infection. Emerg nfect Dis 2000; 6: 601-8. 3. Henter JI, Elinder G, Söder O, Ost A. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr Scand 1991; 80: 428-35. 4. Henter JI, Aricò M, Elinder G, Imashuku S, Janka G. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 417-33. 5. Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-31. 6. Henter J, Nennesmo I. Neuropathologic findings and neurologic symptoms in twenty-three children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr 1997; 130: 358-65. 7. Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 1983; 140: 221-30. 8. Janka G. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur Pediatr 2006. Epub ahead of print. 9. Ost A, Nilsson-Ardnor S, Henter J. Autopsy findings in 27 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Histopathology 1998; 32: 310-6. 10. Schneider EM, Lorenz I, Müller-Rosenberger M, Steinbach G, Kron M, Janka-Schaub GE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killer-cell-induced apoptosis. Blood 2002; 100: 2891-8. 11. Henter JI, Elinder G, Söder O, Hansson M, Andersson B, Andersson U. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1991; 78: 2918-22. 12. Goto S, Aoike I, Shibasaki Y, Morita T, Miyazaki S, Shimizu T, et al. A successfully treated case of disseminated tuberculosisassociated hemophagocytic syndrome and multiple organ dysfunction syndrome. Am J Kidney Dis 2001; 38: E19. 13. Sekigawa I, Suzuki J, Nawata M, Ikeda K, Koike M, Iida N, et al. Hemophagocytosis in autoimmune disease. Clin Exp Rheumatol 2001; 19: 333-8. 14. Aouba A, Noguera ME, Clauvel JP, Quint L. Hemophagocytic syndrome associated with Plasmodium vivax infection. Br J Haematol 2000; 108: 832-3. 15. Stephan F, Thioliere B, Verdy E, Tulliez M. Role of hemophagocytic histiocytosis in the etiology of thrombocytopenia in patients with sepsis sydrome or septic shock. Clin Infect Dis 1997; 25: 1159-64. 16. Janka G, Imashuku S, Elinder G, Schneider M, Henter JI. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 435-44. 379 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2011; 59(4): 374-379