Triple Negatif Meme Kanseri Bülent Karabulut Ege ÜTF Tıbbi Onkoloji B.D III. Tıbbi Onkoloji Kongresi, 25.03.2010, Antalya
Meme Kanseri Klasifikasyonu Geleneksel morfolojiden moleküler temelli sisteme geçiş 2000 İnsan meme kanserinin moleküler portresi Nature 2000;406:747 52 Basal-like meme kanserleri (ve HER2+ grup) ve kısa sağkalım ilişkisi PNAS 2001;98:10869 74
Meme Kanseri Klasifikasyonu Spesifik gen ekspresyonları kötü prognozu predikte ediyor Nature 2002;415:530 6 Sitokeratin 17 ve 5 ekspresyon varlığı kötü prognoz ile ilişkilidir Am J Pathol 2002;161:1991 6 Moleküler meme kanseri alt tipleri biyolojik olarak ayrı antitelerdir PNAS 2003;100:8418 23
Moleküler Klasifikasyon 2 temel grup, 6 subtip Hormone reseptör ekspresyonu (pozitif veya negatif) Epiteliyal sellüler origin (luminal veya basal) BMC Genomics 2006, 7:96
Meme Kanseri Sınıflaması Hücresel kompozisyon ve klinik sonuçları ile heterojen bir hastalık Basal-Like Meme Kanseri TNBC HER2+ Luminal A Luminal B (5-15%) (10-15%) (11%) (73%) Expression of markers expressed in normal basal/myoepithelial cells Associated with ER-, PR-, HER2-, CK5/6 +, EGFR+ ER-, PR- and HER2- Generally ERmeans ER - BUT can be ER + CXCL8+ HER2+++, ER-, PR- ER+, PR+ HER2- Low Ki67 ER+, PR+ HER2+ FoxA1++++Ki 67+, CCNB1+, MYBL2 + BUT can infrequently express ER, PR and HER2 PARP-1+++ 80-90% of BLBC are mutated BRCA1 associated with BRCA1 and BRCA2 deficiency - 11%
Sağkalım ve alt tip ilişkisi BMC Genomics 2006, 7:96
Triple Negative Meme Kanseri (TNBC) İnvaziv meme kanserlerinde %10-15 oranında görülür Yüksek grade li tümör Genç kadınlarda daha sık (<50 yıl) Pre-menopozal Afrikalılarda daha sık BRCA1 ilişkili tümörlerdir Cancer 2007;109:25 32
TNBC Mamografi/ultrason ile tümör tespitinde güçlükler var En sık histolojik tip duktal kanser (%80), metaplastik kanser ve medüller kanser DCIS düşük insidans Cancer 2007;109:25 32
TNBC Hızlı progrese tümörlerdir Tanı anında ileri evre Tümör çapı ve aksiller LNM ile zayıf ilişkili Uzak metastaz yapma potansiyeli yüksektir (spinal kord ve meninksler, beyin, karaciğer, ve akciğer) Lancet Oncol 2007; 8: 235 44
TNBC Tanıyı takiben rekürrens riski hızla artış gösterir Rekürrens en sık 1-3 yıllar arasında Lokal rekürrens sıklığı benzer Lokal rekürrens, uzak metastaz için predikte edici faktör değildir Clin Cancer Res 2007;13)4429-34
TNBC Mortalite oranı ilk 5 yılda artar Ölümlerin çoğu ilk 5 yılda görülür Uzak metastaz sonrası ölüme kadar geçen süre, diğer alt tiplere oranla daha kısadır Tedavi hedeflerinin olmaması, tedavi güçlüklerine neden olur Histopathology 2008, 52, 108 18
Morfolojik Karakteristikler; TNBC Tümör nekrozu Santral skar veya skleroz Lenfosit cevap İğsi tümör hücreleri Squamoz metaplazi Yüksek nükleer grade Yüksek mitoz oranı Metaplastik özellikler Adv Anat Pathol 2007;14:419 30
TNBC; Kötü prognoz göstergeleri Büyük tümör çapı Nodal metastaz Uzak metastaz Santral nekroz Lenfositik infiltrasyonun olmaması Androjen reseptör yokluğu Bazal fenotip EGFR
Triple Negatif vs Non-triple Negatif Tümörler; Cerrahi sonrası rekürrens oranları Clin Cancer Res 2007;13)4429-34
Erken Relaps Diğerleri Triple negatif Canada 456 pts Tischkowitz et al. BMC Cancer 2007;134:7
İlk 3 yılda erken relaps Toronto 1601 hasta Rebecca Dent et al. CCR 2007;13(15):4429
Triple Negatif vs Non-triple Negatif Tümörler; Lokoregional Relaps J Clin Oncol 2006; 24:5652-7
Yüksek Uzak Metastaz Oranı Rebecca Dent et al. CCR 2007;13(15):4429
TNBC: Uzak metastaz sonrası ölüme kadar geçen süre Triple Negative 9 ay Diğer meme kanserleri 22 ay 0 10 20 30 Dent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007
Triple Negatif vs Non-triple Negatif Tümörler DFS OS Cancer 2007;109:25 32
LN(+) veya LN(-) Tischkowitz et al. BMC Cancer 2007;134:7
Triple Negatif vs Non-triple Negatif Tümörler Cancer 2008;112:737-47
TNBC; Santral Fibrozis varlığı ve şiddeti (lenfosit infiltrasyonu yokluğunda) prognozu kötüleştirir Breast Cancer Res 2007; 17: 405
TNBC; CK5/6 ve/veya EGFR ekspresyonu kötü prognoz göstergesidir BMC Cancer 2007, 7:134
Triple-negatif ve Basal-like meme kanseri: Sinonim midir? Hayır
TNBC ve Bazal-like Tümörler Hormon reseptör ve HER2 statusu Ekspresyon yok veya düşük ekspresyon (<10%) Morfolojik özellikler Bazal sitokeratin testleri, vimentin, P63 Androjen reseptör, EGFR, c-kit, BRCA1, Bilinmeyenler?
Önemli Mesajlar TNBC heterojen tümörlerdir Patolojik ve klinik özellikleri farklılık gösterir triple negativite Bazal-like meme kanseri için marker olarak kullanılmaması gerekir Sağ kalım kötüdür Daha agresif alternatif rejimlere ihtiyaç vardır
Triple Negatif vs Non-triple Negatif Tümörler Cancer 2007;109:25 32
Adjuvan Antrasiklin + Taksan (TNBC) DFS (BCIRG 001): TAC vs FAC (n=192) OS: AC T vs AT T (N=378) Hugh et al. J Clin Oncol. 2009;27:1168-1176. Loesch et al. ASCO 2007.
NCCN: Adjuvan Tedavi Algoritması pt1, pt2, or pt3 and pn0 or pn1 mi ( 2 mm axillary node metastasis) Tumor 0.5 cm OR Microinvasive Tumor 0.6-1.0 cm Node negative No adjuvant therapy pn1mi Consider CT Consider CT Tumor > 1 cm ER/PR negative HER2 negative Node positive (one or more metastases > 2 mm to one or more ipsilateral axillary nodes Adjuvant CT National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breasr Cancer. V.I.2009.
St. Gallen 2009 Önerileri TNBC associated with an improved pcr with neoadjuvant CT, but inferior OS vs other BC types New approaches undergoing clinical trial evaluation include ixabepilone and DNA-damaging agents, such as platinum compounds, anthracyclines, and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors Treatment modality Indication Comments Endocrine therapy Any ER staining ER negative and PgR positive are probably artifactual Anti-HER2 therapy ASCO/CAP HER2+ (> 30% intense and complete staining (IHC) or FISH > 2.2+) May use clinical trial definitions Chemotherapy In HER2-positive disease (with anti-her2 therapy) In triple-negative disease Trial evidence for trastuzumab is limited to use with or following chemotherapy Most patients Combined endocrine therapy + anti-her2 therapy without chemotherapy in strongly ER+, HER2+ is logical but unproven No proven alternative; most at elevated risk In ER-positive, HER2- negative disease (with endocrine therapy Variable according to risk -- Goldhirsch et al. Ann Oncol. 2009
Sistemik Tedavi Nod negatif ve 1 cm üzerindeki tümörlerde adjuvan KT standart tedavi olarak öneriliyor. (NCCN yol gösterici haritalarında 5 mm ve üzerine KT önerisi var) Adjuvan kemoterapi için diğer alt gruplara önerilen rejimler geçerlidir
BRCA1 in TNBC ve Basal-like tümörler ile potansiyel ilişkisi BRCA1 Sporadik veya herediter DNA tamir kusurları Kromozom inaktivasyonları P53 mutasyonu Genomik instabilite TNBC Bazal-like Adv Anat Pathol 2007;14:419 30
Moleküler Patogenez; TNBC ve BP tümörler TRENDS in Mol Med 2006;12:537-44
Azalmış BRCA1 fonksiyonu tedavi için hedef olabilir mi? Anahtar role hücrenin DNA hasarına verdiği cavap Lezyonlar DNA replikasyon noktalarında Homoloji gösterir Bu defektif DNA hedef olabilir mi? Platin duyarlılığı?
Platin sensitivitesi TNBC da DNp63 / TAp73 aşırı ekspresyonu görülür Platin tuzları pro-apoptotik TAp73 proteinini disosiye eder DNp63 / TAp73 ekspresyon varlığı preklinik olarak gemsitabin ve sisplatin sensitivitesine neden olur Leong JCI 2007 vol. 117 (5) pp. 1370-80, Alli et al ASCO 2008 Abst 643, Byrski et al Br Canc Res Treat 2008
Trial Phase / No. of TNBC pts Sikov (2009) Torrisi (2008) Silver (2010) Uhm (2009) II (n=12) II (n=30) II (n=28) Platinum (TNBC) Setting Regimen Outcome in TNBC Neoadjuvant Carbo-P vs carbo-p-h Neoadjuvant TNBC Neoadjuvant TNBC E-Cis-F P Cis II (n=36) Metastatic Carbo-P or Cis-P pcr=67% pcr=40%; ORR=86% pcr=22% ORR 37.5% Carbo=carboplatin; Cis=cisplatin; E=epirubicin; F=5-FU; H=trastuzumab; P=paclitaxel.
TNT Çalışması
EGFR %60 oranında EGFR pozitifliği EGFR aktive edici mutasyon sıklıkla görülmez EGFR amplifikasyonu %23 Metaplastik %5-16 basal-like %2 diğer gruplar Anti-EGFR tedavi ile ilişkin 2 klinik çalışma mevcut T Nielsen Clin Canc Res 2004,JS Reis-Filho J Pathol 2005, JS Reis-Filho J Pathol 2006, Reis-Filho Turner Unpublished
Setuksimab Çalışması LCCC0403 / TBCRC001
US Oncology - İrinotekan / Karboplatin +/- Setuksimab 154 MBC kadın (78 TNBC ve 73 ER+ HER2 neg) Setuksimab ER+ - c-erbb2 neg hastalarda ORR ı değiştirmedi (ER+ - Icb %29 vs Icb +E %25) Ancak TNBC de ORR belirgin arttı (Icb %30 vs Icb +E %49) Ancak her iki grupta PFS üzerine Setuksimab ın etkisi gösterilemedi O Shaughnessy Abst 308 SABCS 2007
Neden EGFR hedefi hayal kırıklığı yarattı?
TNBC ve Angiogenez Basal-like kanserlerde anormal mikro-vasküler proliferasyon gösterilmiştir Santral vasküler kollaps ve nekroz ile devam eden neovaskülarizasyon Angiogenetik bulgular yüksek dereceli glial tümörlere benzer Holash Oncogene 18, 5356-5362 1999 Yamamoto ASCO 2008 Abst 22184
Bevacizumab Trial / Arm TNBC: Median PFS (ay) E2100 Paclitaxel (n=110) 5.3 Paclitaxel + bevacizumab (n=122) 10.6 AVADO Docetaxel + placebo (n=52) 5.4 Docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg (n=58) 8.2 RIBBON-1 Taxane/anthracycline + placebo (n=46) 6.2 Taxane/anthracycline + bevacizumab (n=96) 6.5 Capecitabine + placebo (n=50) 4.2 Capecitabine + bevacizumab (n=87) 6.1 ATHENA Taxane-based regimen + bevacizumab (n=577) 7.2 TNBC için OS datası yok
PARP (poly(adp-ribose) polymerase) inhibitör
PARP inhibitör
Phase II Trial of Olaparib in BRCA Deficient MBC Multicenter POC phase II, single-arm sequential cohort Confirmed BRCA1 or BRCA2 mutation Advanced refractory breast cancer (stage IIIB/IIIC/IV) after failure of 1 prior CT for advanced disease ITT cohort Olaparib 400 mg bid (n=27) Olaparib 100 mg bid (n=27) Overall Response Rate, n (%) 11 (41) 6 (22) Complete Response, n (%) 1 (4) 0 Partial Response, n (%) 10 (37) 6 (22) MTD, maximum tolerated dose (determined during Phase I evaluation) Audeh et al. ASCO 2009. Abstract #5500
Ixabepilone Trial Phase Setting Regimen Outcome in TNBC Pivot (2009) III (n=) MBC resistant to anthra or taxane Baselga (2009) II (n=161) Ixabepilone + X vs X alone Neoadjuvant Ixabepilone pcr=26% Improved ORR (27% vs 9%) and PFS (4.1 vs 2.1 mo) Anthra=anthracycline; X=capecitabine.
Diğer hedefler PTEN allelik kayıp (Saal et al Nature Genetics 2007) mtor TRAIL ligand (Rahman M Br Canc Res Treat 2007) Trabektedin Dasatinib C-kit
Metastatik: Tek kollu çalışmalar
Phase 2/3, Randomize Çalışmalar
Trial Phase / No. of TNBC pts Sikov (2009) Torrisi (2008) Silver (2010) Uhm (2009) II (n=12) II (n=30) II (n=28) Platinum (TNBC) Setting Regimen Outcome in TNBC Neoadjuvant Carbo-P vs carbo-p-h Neoadjuvant TNBC Neoadjuvant TNBC E-Cis-F P Cis II (n=36) Metastatic Carbo-P or Cis-P pcr=67% pcr=40%; ORR=86% pcr=22% ORR 37.5% Carbo=carboplatin; Cis=cisplatin; E=epirubicin; F=5-FU; H=trastuzumab; P=paclitaxel.
TN Paradoks Neo-adjuvan tedaviye iyi yanıt Carolina çalışması; neo-adjuvan KT (AC ile) Carey et al. CCR 2007;13(8):2329
TN Paradoks Kötü sağkalım DFS OS Carey et al. CCR 2007;13(8):2329
Neoadjuvan Kemosensitivite 1118 hasta, T-FAC Artmış pcr oranı, ancak TNBC sağ kalım sonuçları kötü TNBC Non- TNBC P Value Pts, no (%) 265 (23) 863 (77) pcr, % 22 11 0.034 PFS (3-y), % 63 76 <0.0001 OS (3-y), % 74 89 <0.0001 Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.
Neoadjuvant Çalışmalar Paklitaksel +/- KARBO, +/- Bevasizumab Sisplatin PARPi Sisplatin + PARPi Sisplatin + Bevasizumab Kemoterapi + Erlotinib Paklitaksel-FEC100 +/- RAD 001 Metronomik Kemoterapi (Livingston rejimi) Haftalık AC Paklitaksel/Carbo
TNBC: Devam eden çalışmalar Anthracyclines Ixabepilone Taxanes Platinum agents 61 klinik çalışma: clinicaltrials.gov Bu çalışmaların çoğu sadece TNBC hastalarını içeriyor Biologic agents
http://www.tnbcfoundation.org
Sonuç TNBC için, diğer alt gruplardan farklı bir standart tedavi rejimi mevcut değil Anti-östrojenik tedavi ve trastuzumab kullanılamaması önemli bir dezavantaj BRCA1 hedef olabilir Sisplatin- DNA cross-link DNA tamiri- PARP inhibitör Yeni hedef veya ajanlara gereksim var.. Susan Cleator et al. Lancet Oncol. 2007;8:235-44