D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV

Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Depresyon, Somatizasyon ve Psikiyatrik Aciller Sempozyumu 2-3 Aral k 1999, stanbul, s. 75-91 Sürekli Tıp İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV Doç. Dr. M. Kerem Doksat G R fi ve DEPRESYON KAVRAMININ TARTIfiMASI Majör Depresif Bozukluk (MDB) belki de dünyan n en önemli sa l k sorunudur. Ortalama befl kifliden birinin hayat boyu bu hastal a yakaland n, depresyonun fliddetli bir stresör olarak bütün organizmay zorlad n, hayat kalitesini ve verimlili i düflürmesinin yan s ra, her türlü psikosomatik, hattâ habis hastal a zemin haz rlad n düflünecek olursak, MDB'nin "bafl n n görüldü ü yerde ezilmesinin" gereklili i aç kça fark edilecektir. Bu âflikâr gerçe e ra men, geliflmifl ülkelerde dahi MDB vak'alar n n sâdece %15 kadar psikiyatra gitmekte ve do ru tedavi görebilmektedir; ülkemiz için bu oran n çok daha düflük oldu unu kestirmek hiç de hatâl olmayacakt r. Ça dafl psikiyatrinin holistik (bütüncül) biyo-psiko-sosyo-kültürel yaklafl m muvacehesinde depresyona bak ld nda, depresyonun sâdece bir beyin bozuklu u de- il, bütün organizman n, hattâ kiflinin içinde yaflad çevrenin (ailesi, ifli, arkadafllar gibi) bir hastal oldu u daha iyi anlafl lacakt r. Depresyondaki kifli ailevî, meslekî ve toplumsal kay plar olan, karar vermekte zorlanan, hatâlar yapan, hayat kalitesi düflen ve etraf n nkini de düflüren kiflidir. Hipotalamus-hipofiz-tiroid-sürrenal ekseni üzerindeki stresör etkileri sebebiyle vücudun müdafaa sistemleri zay flar; pek çok baflka organik hastal a da zemin ortaya ç kar. Bu sebeplerden dolay d r ki, MDB tedavisi sâdece ilâç ve s radan destekleyici mesajlarla yürütülmemeli, hastan n bütün çevresi ele al narak gerçeklefltirilebilecek muhitî manipülasyonlar yap lmal, "destek sistemleri" pekifltirilip, "köstek sistemleri" azalt lmaya çal fl lmal d r. Subsendromal depresyonlar n ve aleksitimik vak'alar n da ekserîsi ya hiç psikiyatra gitmemekte, ya da özellikle di er dallardan hekimlerce atlanmakta, sonuç olarak, gereken tedaviyi görememektedirler. Esâs nda, mevcut nozoloji ve depresyon kavramlar da tart fl lmaktad r. Amerikal lar' n "Majör Depresyon" dedikleri fleyi özellikle Frans z ve Alman 75

DOKSAT, MK psikiyatrlar kavramsal aç dan elefltirmekte ve bu ismin ister istemez zihinlerde ça r flt rd "Büyük Çökkünlük" kavram n n, fark na varmaks z n, hekimlerin hafif-orta derecede depresyonlar atlamalar na, tâbir-i câizse, "adamdan saymamalar na" yol açt n ifâde etmektedirler. Bu gibi mülâhazalarla, müstakbel taksonomiler için "Mood Disorders" yerine "Thymos Disorders", depresyon yerine de "catathymia" terimleri teklif edilmifltir (Stefanis ve ark. 1999). Akiskal ise "ünipolar depresyon" kavram n gittikçe d fllamakta ve bütün depresyon vak'alar n n bipolariteyle akraba olabilece i tezini savunmaktad r (Perugi 1998, Akiskal 1999). Bu durumda, tedaviye dirençli depresyonun ne oldu unu tart flabilmek için, önce depresyonun ne oldu unu masaya sermekte fayda görüyoruz. DSM-IV'de tan mlanm fl bâz Ruh Hâli (duygudurumu) Bozukluklar 'n n hayat boyu prevalanslar afla da tablo hâlinde verilmifltir (Kaplan 1996, American Psychiatric Association 1994): RUH HAL BOZUKLU U Depresif bozukluklar Majör Depresif Bozukluk (MDB) Tekrarlay c, arada tam düzelmeli, Distimik bozuklu un üzerine eklenmifl Tekrarlay c, arada tam düzelme yok, Distimik bozuklu un üzerine eklenmifl (double depression) Distimik Bozukluk (kronik depresif nöroz) Bipolar bozukluklar Bipolar I Bozukluk Bipolar II Bozukluk Bipolar I veya II Bozukluk, H zl Döngülü Siklotimik bozukluk HAYAT BOYU PREVALANSI Kad nlarda %10-25, erkeklerde %5-12 MDB'li kiflilerin takrîben %3'ünde MDB'li kiflilerin takrîben %25'inde Takriben %6 %0.4-1.6 Takrîben %0.5 Bütün bipolarlar n takrîben %5-15'inde %0.4-1.0 Özellikle aleksitimik (kiflinin kendi ruh hâlini fark nda olmamas ) ve somatotimik (kiflinin olumsuz ruh hâlini bedenine yat rarak somatize etmesi) maskeli depresyon vak'alar, baflta dâhiliyeciler olmak üzere, di er ihtisaslardan meslektafllara gitmektedir. Herkes gördü ünü en iyi bildi i bir fleye benzetir. Sonuçta, hasta kocaman bir duedonum ülseri veya hipertansiyon gibi ele al nmakta, altta yatan MDB s kl kla atlanmaktad r. Psikotroplar ya hiç verilmemekte, ya yetersiz ya da etkili olmayacak dozda opipramol veya moklobemid gibi bir preparat reçeteye eklenmektedir. Bu tip hastalarda en çok düflü- 76

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV len hatâlardan birisi de yetersiz, düflük dozda antidepresan verilmesidir; ngiltere'de yap lan bir araflt rmada, hastalar n %77'sine subterapötik dozlarda trisiklik antidepresanlar (TSA) verildi i tesbit edilmifltir (Montgomery 1999). Daha da hazini, bir psikiyatri uzman taraf ndan verilmifl ilâc kötüleyerek kestirten baflka dallardan hekimlere de rastlamaktay z. Halbuki, Ünipolar MDB'nin alt-tipleri dahi tan mlanmakta ve bu husus konsensüs toplant lar nda ele al nmaktad r (Brunello ve ark. 1995); premenstrüel disforik bozuklu- un yan s ra, minör depresif bozukluk, tekrarlay c minör depresif bozukluk, kar fl k anksiyete-depresyon bozuklu u gibi entitelerin teflhis ve tedavileri üzerinde de gittikçe artan önemle durulmaktad r ve bunlar n hayat kalitesini bir fâsit dâire (k s r döngü) hâlinde nas l bozduklar fark edilmektedir (Akiskal 1995). Muhtelif depresif durumlar n bir spektrum içerisinde ele al nd klar n görmekteyiz (Akiskal 1994): Depresif mizaç (temperament) Minör veya k sa depresyon Distimik bozukluk Majör ruh hali bozuklu u epizodu veya epizodlar Kifliler aras sekeller fiekil 1 Depresyonun fâsit dairesi MDB'nin fliddetinin tesbiti ve atipik özelliklerin (hiperfaji-hipersomni-histeroid disfori yâni d fllanmaya veya reddedilmeye afl r öfkeli tepki verme) mevcut olup olmad n n, kiflinin baflka ilâçlar kullan p kullanmad n n iyi araflt r lmas gerekir; seçilecek ilâç aç s ndan bunlar çok önemlidir (Asnis ve 77

DOKSAT, MK ark. 1995). MDB'nin fliddetinin ölçümünde en çok kullan lan enstrümanlar aras nda (pek çok di er ölçe in yan s ra) 21 itemli Beck Kendini De erlendirme Ölçe i (BKDÖ) ve 17 itemli Hamilton Hekimin De erlendirmesi Ölçe- i (HHDÖ) gelir. HHDÖ'den 7-17 aras puan alanlarda hafif derecede, 18-24 alanlarda orta derecede, daha yüksek alanlarda ise fliddetli MDB düflünülür. BKDÖ'de ise itemler 0'la 3 aras 4-puanl skalada de erlendirilir ve 30-35 aras bir skor genel olarak "fliddetli depresyon" telâkki edilir. HHDÖ ve BKDÖ'nün beraber kullan lmas en do rusudur (Grunhaus ve ark. 1997). Hafif depresyonlar n sâdece bir k sm nda psikoterapi yeterli olabilirse de, pek çok hafif depresyonlular da dâhil, orta ve fliddetli vak'alara mutlakâ antidepresan verilmesi gereklidir. TEfiH S MDB'nin (Majör Depresif Epizod'un) DSM-IV'e göre teflhis kriterleri (American Psychiatric Association 1994): A. Afla daki semptomlardan befl veya daha fazlas ayn 2 haftal k dönemde mevcut olmufltur ve önceki ifllevselli in de- iflmesine yol açm flt r; bu semptomlardan en az bir tânesi ya (1) çökkün ruh hâli ya da (2) ilgi veya haz kayb d r. Not: Aç kça genel bir t bbî duruma ba l olan semptomlar veya ruh hâliyle uyumsuz hezeyanlar veya hallüsinasyonlar dâhil etmeyiniz. 1. Çökkün ruh hâli günün ço unda, hemen her gün mevcuttur; bu, ya hastan n sübjektif yak nmalar (msl. Hüzünlü veya bombofl hissetme) ya da baflkalar n n gözlemlerinden (msl. kolayca gözleri doluyor) anlafl labilir. Not: Çocuklarda ve ergenlerde sâdece irritabl ruh hâli bulunabilir. 2. Bütün veya hemen hemen bütün faâliyetlere karfl anlaml derecede ilgi azalmas veya haz duyamama hâlinin günün ço unda, hemen her gün sürmesi; bu, ya hastan n sübjektif yak nmalar ya da baflkalar n n gözlemlerinden anlafl labilir. 3. Perhiz yapmazken anlaml derecede a rl k kayb veya art fl (msl. bir ay zarf nda vücut a rl nda %5'ten fazla de- iflme) veya günün ço unda süren ifltah azalmas yâhut artmas. Not: Çocuklarda, beklenen a rl k art fl n n görülememesi dikkate al n r. 4. Hemen her gün insomni veya hipersomni olmas. 5. Hemen her gün psikomotor ajitasyon veya rötardasyon (sâdece sübjektif tedirginlik veya yavafllama hisleri de il, baflkalar da bunu gözlemifl olmal d r). 6. Hemen her gün hâlsizlik veya enerji kayb bulunmas. 7. Hemen her gün de ersizlik veya afl r yâhut uygunsuz (hezeyanî olabilir) suçluluk hissedilmesi (sâdece kendini k namak veya hasta olmaktan dolay suçlamak de il). 8. Hemen her gün zihnini yo unlaflt rma becerisinde azalma veya karars zl k yaflamak (ya hastan n kendi ifâdesiyle ya da çevresinin gözlemleriyle). 9. Tekrarlayan ölüm düflünceleri (sâdece ölümden korkma de il), belli bir plân olmaks z n tekrarlayan intihar düflünceleri veya intihar girifliminde bulunmak veya intihara teflebbüs etmek için özel bir plân yapmak. B. Semptomlar Kar fl k Epizod kriterlerine uymamal d r (yâni hem manik hem depresif bulgular n iç içe girdi i durum söz konusu olmamal d r). C. Semptomlar toplumsal, meslekî ve di er önemli ifllevsellik alanlar nda klinik aç dan anlaml derecede distrese veya bozulmaya yol açmaktad r. D. Semptomlar bir maddenin do rudan fizyolojik tesirlerine (msl. bir madde veya ilâç suiistimali) yâhut genel bir t bbî duruma (msl. hipotiroidi) ba l de ildir. E. Semptomlar Yas tepkisiyle daha iyi aç klanamamal d r; msl. sevilen birinin kayb n müteakip semptomlar 2 aydan fazla sürüyorsa veya ifllevsellikte belirgin bozulma, sürekli olarak de ersizlik hisleriyle zihnini meflgul etme, intihar düflünceleri, psikotik semptomlar veya psikomotor rötardasyon mevcutsa. 78

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV Dünya Sa l k Teflkilât 'n n gelifltirdi i ICD-10'daki kriterler de hemen hemen ayn flekildedir (World Health Organisation 1992). MDB'nin postpartum bafllang çl, mevsimsel özellikli, maskeli, melankolik, psikotik gibi pek çok alt tiplerinin hâricinde, minör depresif bozukluk(lar), bipolar ve "double" formlar gibi incelikle ve ihtimamla araflt r l p yakalanmas gereken pek çok alt tipinin mevcudiyeti ak ldan ç kar lmamal - d r; kezâ, postpartum depresyonlarda enfantisid/filisid riski ve bipolarlaflma ihtimâlleri mutlaka dikkate al nmal d r. Subsendromal depresyon san ld ndan daha çok rastlanan, ancak aran rsa bulunup tedavi edilebilen, minör depresyondan farkl bir latent depresyon tipidir (Judd ve ark. 1997). Farmakojenik depresyona maâlesef çok s k rastl yoruz. Hastan n psikiyatrik hikâyesi ve durumu hiç dikkate al nmadan rezerpin, metil dopa, bromokriptin, steroid gibi ilâçlar kolayca reçete edilmektedir. Aksi de do rudur, hastan n bipolaritesini sorgulamadan antidepresan bafllayan bir hekimin iyatrojenik olarak onu manik viraja (switch) sürüklemesi ihtimâl dâhilindedir (Schatzberg ve ark. 1997). Bizde psikiyatriyi t ptan saymama e ilimi hâlâ bâz zihinlerde sürerken, ABD'de yap lan bir çal flmada, üçüncü sene t p talebelerinin dahi zihinbeden ayr m problemini ve psikiyatrik teflhis ve tedaviden hazzetmeme sorununu fazla yaflamad klar tesbit edilmifltir (Brog ve ark. 1998). Yafll larda antidepresan tercihi büyük incelikler gerektirirken, geriatrik hastalara psikiyatr olmayan hekimler taraf ndan hâlâ en çok yaz lan ilâçlar n bafl nda trisikliklerin, üstelik de en risklilerinden biri olan amitriptilin'in geldi i bildirilmifltir (Koenig ve ark. 1997). Depresyonun her yafl n hastal oldu u, çocuklarda da görülebilece i unutulmamal d r. Bilhassa geç çocukluk ve adolesans dönemi depresyonlar nda irritabilite, antisosyal davran fllar, kavgac l k, okul baflar s nda düflme gibi Davran m Bozuklu u ile kar flt r labilecek klinik tezahürler dikkate al nmal d r (Kovacs ve ark. 1997). Yafll larda ise, depresyon bol somatik yak nmalarla tezahür etti i ve zâten pek çok dahilî hastal klar da s kl kla bulundu u için, rahatl kla atlanabilmektedir (Hendrie ve ark. 1995). Yafll larda hüzünlülük veya ruhsal çökkünlükten ziyâde somatik flikâyetler, anhedoni, anksiyete, kendine bak m ve ihtimam azalmas, genel psikomotor yavafllama gibi belirtiler daha ön plânda gelmektedir. Böyle vak'alar için özel gelifltirilmifl depresyon skalalar n n DSM kriterlerinden daha fonksiyonel olabilece i ileri sürülmektedir (Galo ve ark. 1999). Kezâ, yafll, endojen depresyon özelliklerine sâhip, uzun zamand r hasta olan ve rol ifllevlerinde kay p yaflayan kiflilerin depresyonlar n tedavi ettirmekten en çok kaçt klar bildirilmifltir (Coryell ve ark. 1995). 79

DOKSAT, MK PS KOFARMAKOTERAP Depresyonun tedavisi ideal olarak uzman psikiyatrlar, en az ndan t p doktorlar taraf ndan düzenlenmeli, psikologlar n gerek teflhis gerekse psikoterapi alanlar ndaki de erli katk lar bu süzgeçten geçtikten sonra devreye sokulmal d r. fiekil 2 de MDB'nin tedavisindeki en son geliflmeler ve yaklafl m tarz basit, kolay anlafl l r ve algoritmik olarak özetlenmektir. Algoritma haz rlan rken gerek Avrupa yaklafl m (Kasper 1997), gerekse Amerika yaklafl m (Karasu 1993, American Psychiatric Association 1993) dikkate al narak, ülkemizde bulunan ilâçlar da eklenmifltir. MDB'nin psikotik, postpartum, mevsimsel, atipik ve melânkolik gibi alt tipleri oldu u için, bâz kitaplarda tek bir MDB tedavisi algoritmas yerine, bahsedilen tipler için ayr ayr algoritmalar teklif edilmekteyse de (DeBattista ve ark. 1999), bu hususta tam bir konsensüs mevcut de ildir. Kuhn'un fenotiazinler'e benzer ilâçlar gelifltirmek için yap lan araflt rmalar s ras nda antidepresan etkisini keflfetti i imipramin'de fenotiazin'in sülfür atomu bir dimetil köprüsüyle yer de ifltirmiflti ve Dünya Psikiyatri Kongresi'nde bu ilâc n antidepresan etkisini tebli etti inde, kendisini sâdece 11 kifli dinlemiflti (Kuhn 1958). Sonralar bu gruba "imipramin benzeri ilâçlar" veya, üç halkal yap lar na istinâden, trisiklik antidepresanlar (TSAlar) dendi. Daha sonra, iproniazid'in tüberkülozlu hastalarda ruh hâlini canland r c etkisinin fark edilmesiyle (Selikoff ve ark. 1952) ve bu grup ilâçlar n monoamin oksidaz (MAO) enzimini bloke ettiklerinin anlafl lmas yla (Zeller ve ark. 1952) MAO inhibitörleri (MAOI) gelifltirildi. Sonralar serotonin geri-al m n engelleyen SSRIlar ve di er yeni kuflak depresyon giderici ilâçlar ortaya ç kt. Peflînen vurgulanmas gereken önemli bir husus, hiç bir antidepresan n veya antidepresan grubunun bir di erine veya di erlerine üstünlü ünün gösterilememifl olmas d r. Esâsen, psikotrop ilâçlar "antidepresanlar, antipsikotikler, antimanikler..." gibi "antilik" özelliklerine göre s n fland rma e ilimi de yavafl yavafl tarihe kar flmakta, bunun yerine, biyokimyasal yap lar na veya eylem özelliklerine göre grupland rma tercih edilmektedir (Doksat MK 1999). Önemli ve dikkatten kaç r lmamas gereken bir husus olarak, TSAlar'da 300 mg/gün imipramin, SSRIlar'da 60-80 mg/gün fluoksetin, MAOI'de 60-90 mg/gün fenelzin veya eflde erini en az 6 hafta ve etkili dozda da 10 gün kullanmadan, belli bir ilâc n yetersiz kald kanaâtine var lmamal d r; ilâçlara verilen cevapta bireysel farkl l klar büyüktür ve bâz hastalar tedrîcen, bâz lar ysa bir süre sonra sür'atle cevap verirler (Quitkin ve ark. 1998). Asl nda, hâlen kullanmakta oldu umuz teflhis ve s n flama sistemlerinin de geliflmeye muhtaç oldu u, farmakoterapiyle müdahale edilmesi gereken subsendromal 80

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV depresyonlar n bu sistemlerle atland da bildirilmektedir (Maier ve ark. 1997, Kessler ve ark. 1997, Judd ve ark. 1996, Kendler 1998). SSRI/SNRI/rMAOAI/NaSSA/ SARI/NARI/NADARI/Di er veya TSA 3 hafta bekleyiniz Etkililik K smî etkililik 2 hafta daha bekleyiniz Etki yok Etkililik K smî etkililik Etki yok Dozu artt r n z Yeni bir ilâca geçiniz Güçlendirme düflününüz Etkililik K smî etkililik Etki yok Etkililik K smî etkililik Etki yok Güçlendirme düflününüz Yeni bir ilâca geçiniz SSRI: Seçici Serotonin Geri-Al m nhibitörleri (fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, sitalopram...) SNRI: Seçici Serotonin ve Noradrenalin Geri-Al m nhibitörleri (venlafaksin)... rmaoai (RIMA): Geri Dönüfllü Monoaminoksidaz-A nhibitörleri (moklobemid, brofaromin)... NaSSA: Noradrenerjik ve Serotonin Antagonisti (mirtazapin)... SARI: Serotonin Antagonisti ve geri-al m inhibitörü (trazodon, nefazodon - farklar anlat lacak)... NARI: Noradrenalin Geri-Al m nhibitörü (reboksetin, maprotilin) NADARI (NDRI): Noradrenalin-Dopamin Geri-Al m nhibitörü (bupropion)... TSA: Trisiklik Antidepresanlar (imipramin, amitriptilin...) Di er: Yukar da anlat lanlardan farkl etki mekanizmalar olanlar (tianeptin, mianserin, triiyodotironin, lityum..) MAOI: Geri Dönüflsüz Monoaminoksidaz nhibitörleri (fenelzin, nialamid, izokarboksazid...) SADA: Serotonin ve Dopamin Antagonisti (5-HT2 ve DA reseptör antagonisti) fiekil 2 MDB tedavisi için algoritma 81

DOKSAT, MK Yeni kuflak antidepresanlar n bir k sm afla da özetlenmifltir (Leonard 1997): lâç s n f Örnekler rmaoai Alfa2 adrenoseptör antagonistleri SSRI NARI SARI SNRI 5-HT geri-al m n artt r c 5-HT1A parsiyel analoglar Benzodiazepin analoglar NADARI (NDRI) GABAmimetikler Non-trisiklikler SADA Moklobemid, simoksaton, brofaromin Mirtazapin (NaSSA), idazoksan*, mianserin Sitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, zimelidin** Maprotilin, viloksazin, reboksetin, levoprotilin*, nomifensin**, oksaprotilin Trazodon, nefazodon Venlafaksin Tianeptin Buspiron* (anksiyolitik etki kesin), gepiron*, ispapiron* Alprazolam, adinazolam, zometapin* Bupropion (amfebutamon), amineptin, nomifensin** Fengabin, progabid* Lofepramin Amoksapin *Klinik etkililik kesin de il; ** a r yan etkileri sebebiyle piyasadan çekilmifltir. Türkiye'de bulunanlar italikle yaz lm flt r. TSAlar Prototiplerini imipramin ve amitriptilin'in oluflturdu u TSAlar hâlâ en eski, en ucuz ve en etkili psikotroplar aras nda yerlerini korumaktad r. Di er yeni kuflak antidepresanlar n hiç birinin TSAlar'dan daha etkili oldu u söylenemez; aralar ndaki tek ciddî farkl l k yan etki profili aç s ndand r: Antimuskarinik-antikolinerjik etkileri (a z kurulu u, kab zl k, midriyazis, kardiyak aritmiler, delirium gibi), H1-reseptörü antagonizmalar (ifltah ve a rl k art fl, sedasyon), h zl Na + kanallar n bloke etmeleri (kardiyotoksisite), α-adrenerjik blokaj (postüral hipotansiyon) gibi... Bâz hastalarda bu yan etkilerden faydalan labilir de; meselâ, diyareik tip irritabl kolonu olan obsesif yap l ve depresyonlu bir vak'ada klorimipramin muhtemelen çok ifle yarayacakt r. mipramin en az iki veya üçe bölünmüfl dozlar hâlinde 25-75 mg/gün ile bafllan p, doz tedrîcen 300 mg/güne kadar yükseltilebilir. Ço u vak'ada, haftalar zarf nda, ilâc gece tek doz hâlinde veya 2/3'ünü gece, 1/3'ünü gündüz 82

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV vermek mümkün olabilmektedir, bu da kompliyans aç s ndan önemlidir. Rötarde, obsesyonlar ve panik ataklar olan hastalarda tercih edilir. Komorbid Panik Bozuklu u da bulunan vak'alarda tedaviye 10 mg/gün gibi küçük dozlarda bafllanmal d r. Amitriptilin için de benzer dozlar söz konusudur ama yan etkileri daha güçlüdür ve ajite, anksiyöz deprimelerde daha etkili olur. Mide mukozas n koruyucu etkisi aç s ndan, gastro-duodeniti veya ülseri olanlarda tercih edilebilir. Klorimipramin, imipramin'e bir klor ba lanmas yla elde edilmifltir. 5-HT geri-al m üzerindeki etkisi oldukça güçlüdür. Molekülün kendisi, eylem mekanizmas olarak, tam bir SSRI'd r. Buna karfl l k, y k ld desmetilklorimipramin de potent bir NA geri-al m blokeridir. Bu özellikleriyle, klorimipramin hem antiobsesyonel, hem antipanik, hem de antidepresan olarak çok etkili olan bir ajan vasf n tafl r. Yan etkileri güçlüdür. Dozu ve verilme politikas imipramin'inki gibidir. Opipramol, her ne kadar psikiyatri hâricindeki hekimlerce çok reçete ediliyorsa da, zay f bir antidepresand r. Daha ziyâde gastro-intestinal psikosomatik tezahürlerin görüldü ü hafif vak'alarda tercih edilir. Türkiye'de bulunmayan TSAlar'dan bahsetmeyece iz. Tablo 1'deki özellikler mevcutsa, belli bir hastada TSA'n n iyi gelmesi beklenir. Tablo 1 TSAlar'a muhtemelen iyi cevap al naca n n biyolojik öngörücüleri (Aliapoulous ve ark. 1996). Özellikle imipramin ve dezipramin'de, psikostimülanlarla ruh hâlinde canlanma görülmesi Özellikle imipramin ve dezipramin'de ve di er NA geri-al m blokerlerinde idrar MHPG seviyelerinin düflük olmas Amitriptilin ve klorimipramin'de ve di er 5-HT geri-al m blokerlerinde BOS 5-HIAA seviyelerinin düflük bulunmas Nortriptilin için yüksek tirozin/nötral amino asid oran Amitriptilin için yüksek triptofan/nötral amino asid oran Plateletlerde veya plazmada yüksek MAO aktivitesi Sa lam bir TSA/plasebo tefrîki aç s ndan, DST'de non-süpresyon Relaps veya rekürrens sonras akut tedavi akabinde DST süpresyonu Relaps veya rekürrens sonras akut tedavi akabinde normal TRH cevab Tedavi öncesi sistolik kan bas nc nda 10 mm Hg düflme görülmesi Tedavi öncesi REM latans nda k salma Tedavinin ilk günlerinden îtibâren REM uykusunda azalma, REM latans nda düzelme MHPG: 3-metoksi-4-hidroksifenilglikol; BOS HIAA: Beyin-omurilik s v s 5-hidroksiindolasetikasid seviyesi; DST: Deksametazon süpresyon testi; TRH: Tirotropin sal verici hormon 83

DOKSAT, MK SSRIlar Presinaptik bölgedeki tafl y c bir proteinle gerçeklefltirilen ve aktif-enerji gerektiren bir süreç olan serotonin (5-HT) geri-al m n seçici olarak engellerler. Türkiye'de de mevcut olan SSRIlar aras nda fluvoksamin, fluoksetin, sertralin, sitalopram ve paroksetin say labilir. Afl r doz al nmas durumunda öldürücülük özelliklerinin hemen hiç bulunmamas, kardiyotoksisiteden ve b kk nt verici antikolinerjik yan etkilerden oldukça ar nm fl olmalar n n yan s - ra, Panik Bozuklu u, Obsesif Kompulsif Bozukluk (OKB), Bulimia, Sosyal Fobi, Post-Travmatik Stres Bozuklu u (PTSB), Distimia, migren (Doksat MK 1998), Premenstrüel Disforik Bozuklu u gibi pek çok entitede de faydal olmalar baflka bir avantajlar d r. Buna karfl l k, a r depresyon vak'alar nda TSAlar, venlafaksin veya mirtazapin gibi çifte-etkili ajanlar kadar müessir olmamalar, ciddî cinsel fonksiyon bozukluklar na ve akatiziye, ajitasyona, anksiyete art fl na, uykusuzlu a, gastro-intestinal yan etkilere (bulant, kusma, ishâl gibi) sebep olmalar, nâdiren de olsa öldürücü seyreden serotonin sendromuna yol açabilmeleri önemli mahzurlar aras ndad r (Stahl 1997). Antidepresan etkileri 3 ilâ 8 haftada ortaya ç kar, bafllang ç dozu ile idâme dozlar genellikle ayn d r, hedef semptomlarda ilk dönemler zarf nda kötüleflme görülmez. Zamanla yan etkilere karfl tahammül geliflmesi beklenir. Cinsel fonksiyon bozuklu unu düzeltmek için siproheptadin, nefazodon, mirtazapin, bupropion eklenebilir veya amantadin, bromokriptin, metilfenidat, D-amfetamin gibi dopaminomimetik ajanlar verilebilir; sildenafil sitrat da fosfodiesteraz enzimi inhibisyonu yoluyla nitröz oksidin (NO) y k m n engelleyerek, SSRIlar'a ba l cinsel fonksiyon bozuklu una iyi gelebilmektedir. Noktürnal miyoklonusu artt rabilir veya buna yol açabilirler; bu durumda ya baflka gruptan bir ilâca geçilmeli, ya da tedaviye gece 0.5-2 mg klonazepam eklenmelidir. SSRIlar ilk piyasaya sürüldü ünde ileri sürülen intihar artt r c etkilerinin oldu u iddias n n tam aksinin söz konusu oldu u ve anti-agresif etkilerinin de bulundu u bilinmektedir (Verkes ve ark. 1998). Fluoksetin: Tipik depresyonun yan s ra, hipersomni ve hiperfaji-hiperoreksi (afl r ifltahl l k ve yeme) gibi tersine dönmüfl vejetatif fonksiyonlarla ve reddedilmeye karfl afl r hassasiyetle karakterize olan atipik depresyonda ilk tercih edilecek ajanlardan biridir. 20 ilâ 80 mg/gün dozunda verilebilir. Gerek ana birlefli in gerekse metabolitinin yar -ömrü çok uzun oldu u için, tedaviye riâyeti bozuk olan hastalarda tercih sebebidir. Anksiyetesi yüksek olan veya panik ataklar da bulunan hastalarda tedaviye 2.5 mg/gün gibi küçük doz- 84

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV larda ve/veya alprazolam gibi bir anksiyolitikle kombine edilerek bafllanmal - d r; aksi taktirde paradoksal anksiyete art fl na yol açabilir. Doz ayarlamas flurup formu verilerek veya 20 mg'l k kapsül muhtevas bir bardak suda eritilip günde çeyrek bardak içilmesi tavsiye edilerek yap labilir. Optimal doza birkaç haftada ç k l r. Sitokrom P450-2D6 inhibitörüdür. Paroksetin: Potent bir sitokrom P450-2D6 inhibitörüdür ve zamanla kendi metabolizmas n da inhibe etti i için doz artt r lmas gerekebilir (10 mg/gün den 15-60 mg/gün e kadar). Panik Bozuklu u da olan veya kar fl k anksiyete-depresyon vak'alar nda tercih edilir. Vücuttan temizlenmesi sür'atli oldu u için, doz atland takdirde hareket bozukluklar, akatizi, distoni, huzursuzluk, bafl dönmesi hissi ve gastro-intestinal rahats zl klar gibi kesilme belirtilerine yol açabilir; bu sebeple, tedaviyi sonland r rken doz çok yavaflça azalt lmal d r. Atipik depresyonda tercih edilmemelidir. Hafif derecede antikolinerjik yan etkilere yol açabilir. Sertralin: Panik ataklar olanlarda tedavinin bafllang c nda flikâyet art fl - na yol açabilir. SSRIlar aras nda DA üzerinde en az etkili olan d r. Özellikle atipik depresyonda tercih edilir. Sigma reseptörlerini de antagonize etti i bilinmekte, bu da, bu ilâc n özellikle psikotik depresyonlarda tercih edilmesini gündeme getirmektedir. Zay f bir sitokrom P450-2D6 inhibitörüdür, ishâle di- erlerinden daha fazla yol açabilir. Toplam dozun sabah-ö le veya sabah-akflam fleklinde ikiye bölünerek verilmesi tercih edilir. Ajite, G S flikâyetleri fazla, cinsel fonksiyon bozuklu undan yak nan ve uykusuzluk çeken hastalarda tercih edilmemelidir. Fluvoksamin: Hem Panik Bozuklu u'nda hem de kar fl k anksiyete-depresyon bozuklu unda etkilidir. Toplam dozun (100-300 mg/gün) sabah-ö le veya sabah-akflam fleklinde ikiye bölünerek verilmesi tercih edilir. Teofilin metabolizmas n bloke etti i için, bu ilâc alan hastalarda dozunun azalt lmas gerekir. Kesilme belirtilerine yol açabilece inden, tedaviyi sonland r rken doz yavaflça düflürülmelidir. Di er SSRIlar'dan daha az cinsel fonksiyon bozuklu una sebep oldu u bildirilmektedir. Ajite, G S flikâyetleri fazla, cinsel fonksiyon bozuklu undan yak nan ve uykusuzluk çeken hastalarda tercih edilmemelidir. Sitalopram: En seçici SSRI'd r. Zay f bir sitokrom P450-2D6 inhibitörü olup, cinsel fonksiyon bozuklu una da az sebep oldu u bildirilmektedir. Ajite ve uykusuz hastalarda tercih edilmemelidir. 85

DOKSAT, MK rmaoai (RIMA) Ülkemizde bu gruptan sâdece moklobemid piyasada mevcuttur. Psikiyatrlar hâricindeki hekimlerce subeffektif dozlarda çok reçete edilmektedir ve bu durumda sâdece plasebo etkisi görülmektedir. 450-600 mg/gün ilâ 1500 mg/gün aras nda, bölünmüfl dozlarda verilmelidir. Anksiyete ve uykusuzlu a yol açabilir. SSRIlar'la beraber aslâ verilmemeli, özellikle fluoksetin'den moklobemid'e geçilecekse, en az 5 hafta beklenmelidir. Aksi taktirde, vahim seyredebilecek serotonin sendromuna yol açabilir. Gene, 600 mg' n üzerindeki dozlarda klâsik MAOI gibi etki gösterebilece i ve hipertansiyon nöbeti geliflmemesi için, tiramin'den k s tl diyet gerekebilece i hat rlanmal d r. Alfa2 adrenoseptör antagonistleri Mianserin tetrasiklik yap da bir ilâçt r. α2 antagonizminin yan s ra, potent bir α1, 5-HT2 ve H1 antagonistidir. Tek bafl na veya SSRIlar'la kombine olarak (özellikle uykusuzlu u önlemekte) verilebilir. Monoterapide 60-120 mg/güne kadar ç k labilir. lk günlerde fliddetli uykululuk ve disfori yapabilir. Yüksek dozlarda ise kan diskrazilerine yol açabilece i bildirilmifltir. Mirtazapin bir NaSSA'd r (Noradrenerjik Spesifik Serotonerjik Antidepresan). α2 antagonizminin yan s ra, potent 5-HT2, 5-HT3 ve H1 antagonistidir. lk günlerde fliddetli sedasyon ve uykuya yol açabilmekte (muhtemelen H1 reseptörleri üzerinden) ama bu özelli i 3-5 günde ortadan kalkmaktad r (muhtemelen α2 antagonizmi sonucunda noradrenerjik faâliyetin artmas ndan). Sedasyon etkisi dozla tersine orant l olup, yüksek dozlarda ortadan kalkmaktad r. Komorbid Panik Bozuklu u veya kar fl k depresyon anksiyete bozuklu u olan vak'alarda tercih edilebilir. Tedaviye gece 15-30 mg'la bafllan p, 60 hattâ 90 mg/gün e kadar ç k labilir. Atipik depresyonlarda, kan diskrazisi olup da düzenli kan say m yapt rmas gereken kiflilerde tavsiye edilmez. Cinsel fonksiyon bozuklu una hemen hiç yol açmamakta (5-HT3 reseptörleri üzerinden), hattâ SSRIlar'la kombine verilerek, onlar n bu yan etkisini düzeltmekte ifle yarayabilmektedir. En ciddi uzun vâdeli yan etkisi ifltah ve kilo art fl d r; fakat bu etki genellikle haftalar zarf nda normale dönmektedir. Sitokrom P450 sistemi üzerinde etkisi çok azd r. MAOI hâricinde ilâç etkileflimi minimaldir. NARI Ülkemizde hâlen bulunan tek preparat maprotilin'dir. Viloksazin piyasadan çekilmifl, ona çok benzeyen yap daki reboksetin ise henüz Türkiye'de piyasaya ç kmam flt r. Maprotilin'in ciddî antikolinerjik yan etkileri vard r ve 86

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV pek çok kaynakta tetrasiklik olarak zikredilmekle beraber, asl nda köprülü bir TSA'd r. 225 mg/günün üzerinde verilirse epileptik nöbetlere yol açma riski vard r; bu sebeple, epilepsi hikâyesi olan hastalarda ya ihtiyatla verilmeli ya da hiç kullan lmamal d r. Gerek TSAlar, gerekse maprotilin, tedaviye dirençli depresyonlarda SSRIlar'la kombine olarak verilebilir. SARI Bu gruptaki iki ilâc n da, anksiyojen mccp metabolitleri vâs tas yla, bâz 5-HT reseptörlerini bloke etme özelli i vard r. Trazodon sedatif, hattâ hipnotik etkisi olan bir ilâçt r. SSRIlar'la bu aç dan kombine edilebilir. 5-HT2 antagonizmi ve 5-HT geri-al m blokaj n n yan s ra, güçlü α1 antagonisti ve antihistaminik etkisi vard r. 50-400 mg/gün dozlar nda verilebilir. Kad nlarda cinsel iste i artt r c etkisi vard r, erkeklerde ise priapizme yol açma riski söz konusudur. Erkek hastalarda sabah ereksiyonlar n n süre ve fliddetinin takibine önem verilmeli, art fl varsa derhâl ilâç kesilmelidir. Nefazodon postsinaptik 5-HT2A,2C reseptörlerini antagonize etmesinin yan s ra, 5-HT ve NA gerial m blokaj yapar. Bu eylem profili, G S yan etkilere ve cinsel fonksiyon bozuklu una yol açma riskinin minimal olmas n sa lar. 50-100 mg/gün ve ikiye bölünmüfl dozda bafllanarak, haftalar zarf nda 600-1000 mg/gün e kadar ç k labilir. fltah art fl yapmamas da avantajl yönlerinden birisidir. Buna karfl l k, sedatif ve somnolans yap c yan etkisi bâz hastalarda haftalarca sürebilmektedir; nâdiren palinopsiye (vizüel imaj n bir süre sebat etmesi) yol açabilir. Atipik deprimelerde tercih edilmemelidir. Baz kiflilerde sitokrom P450 2D6 eksikli i vard r. Bu izoenzim mccp'nin y k lmas n sa lar; e er nefazodon verildi inde nezle benzeri sendrom veya anksiyete ortaya ç karsa ya sitokrom P450 2D6 eksikli i vard r ya da SSRIlar'a ba l olarak bu izoenzimin inhibisyonu söz konusudur. Böyle hâllerde SSRI dozunun azalt lmas ve/veya nefazodon dozunun düflük tutulmas gerekir. Bu nüanslara dikkat etmek flart yla, cinsel fonksiyon bozuklu unu düzeltmek için SSRIlar'la kombine edilebilir, onlar n yerine verilebilir veya SSRIlar'a cevab azalan vak'alarda kullan labilir. Benzer bir etkileflimi de alprazolam'la olmaktad r. Terfenadin, astemizol ve sisaprid ihtiva eden preparatlarla beraber verilmesi öldürücü kalb ritm bozukluklar na yol açabilir. SNRI Venlafaksin mutedil dozlarda (75-150 mg/gün) 5-HT ve NA geri-al m n bloke eder (ikili eylem: dual action). Düflük dozlarda (37.5-75 mg/gün) SSRI gibi eylem gösterirken, yüksek dozlara ç k ld nda (300-450 mg/gün), bu 87

DOKSAT, MK profile DA geri-al m n n engellenmesi de eklenmektedir. Özellikle orta-yüksek dozlarda, yatan hastalar n di er ilâçlara dirençli depresyonlarda yüz güldürücü sonuçlar verebilmektedir. Atipik deprimelerde ilk düflünülmesi gereken ajanlar aras ndad r. En önemli yan etkisi tedavinin bafllang ç dönemlerinde %50'ler civar nda rastlanan bulant -kusmad r. Yüksek dozlarda fliddetli uykusuzlu a, ajitasyona, kan bas nc n n yükselmesine ve bafl a r s na sebep olabilir. Düflük dozlarda SSRIlar gibi eyleme olup, etkisi di er antidepresanlardan daha erken ortaya ç kar. Son zamanlarda piyasaya ç kan XR formu sâyesinde yan etkileri azalm fl ve sabahlar tek doz verilmesi mümkün olabilmifltir. NADARI (NDRI) Bupropion (amfebutamon) bu yaz kaleme al nd tarih îtibariyle Türkiye'de bulunmamaktad r ama yak nda piyasaya ç kaca istihbarat na ve özellikle de sigara b rakmadaki rolüne istinâden, bahsedilecektir. 100, 150 veya 300 mg/gün lük dozlarda verildi i bir çal flmada, bir senenin sonunda deneklerin %37'si yan etkiler sebebiyle tedaviyi terk etmifl, buna karfl l k, Beck Depresyon Envanteri'nde belirgin bir de ifliklik olmamas na ra men, 150 mg/gün (deneklerin %19.6's ) ve 300 mg/gün (deneklerin %23.1'i) gruplar nda plaseboya göre oldukça anlaml derecede sigara terki tesbit edilmifltir ve bu oranlar n depresyonu olmayanlar için de geçerli olmas ilginçtir (Hurt ve ark. 1997). Tedaviye, sigara b rakma gününden bir hafta önce bafllanmal d r. Epileptik nöbet riski %0.1'in alt ndaysa da (4/1000), epilepsi hikâyesi veya riski (önceden geçirilmifl ciddî kafa travmas veya serebrovasküler hastal k gibi) olanlara verilmemelidir. Çok miktarda alkol kullananlarda veya anoreksi/bulimi hikâyesi olanlarda da verilmemesi tercih edilmelidir. Rötarde ve hipersomnik deprimelerde, SSRIlar'a cevap vermeyen veya bunlara tahammül edemeyenlerde, psödodemansta tercih edilir. En s k rastlanan yan etkileri uykusuzluk, ajitasyon veya anksiyete, a z kurumas, bulant ve bafl a r s d r. Kardiyak hastal olanlarda emniyetle kullan labilir. Amineptin daha ziyade DA geri-al m n engelleyen ve baz vak'alarda yüz güldürücü sonuçlar verebilen bir ilaçt r. ELEKTROKONVÜLS F TERAP (EKT) ABD'de yap lan ilginç bir araflt rmada, erkek, ABD d fl nda e itim görmüfl olan ve psikoterapiye fazla önem vermeyen psikiyatrlar n EKT'yi daha kolay ve s k kulland klar yaz lm flt r (Hermann ve ark. 1998). Ço u kiflinin zannetti inin aksine, gerek morbiditesi gerekse mortalitesi en düflük ve en etkili an- 88

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV tidepresan tedavidir. ntihar riski, g da reddi, katatonisi olan vak'alarda ilk tercihtir. Mutlak kontrendikasyonu yoktur, do uma yak n olmayan gebelerde de emniyetle kullan labilir. A r depresyonlarda %90' n üzerinde baflar yla yüz güldürür, mutlaka uzmanlarca tatbik edilmelidir. Az say da vak'ada ilâçla tedaviye devam etme baflar s z kalmakta ve idame EKT'leri (haftada-10 günde bir gibi) gerekebilmektedir. GÜÇLEND RME STRATEJ LER Karmafl k ilaç etkileflimleri sebebiyle, bu tip düzenlemelerin uzmanlarca yap lmas daha uygundur. Özetle, TSA/SSRI + lityum, TSA/SSRI + T3 (triiyodotironin), TSA/SSRI + Lityum + T3, SSRI + TSA, SSRI + buspiron, SSRI + pindolol, SSRI + psikostimülan, SSRI/SNRI + TSA kombinasyonlar denenmektedir. Psikotik depresyonlarda amoksapin (Türkiye'de henüz yok), TSA veya di erlerinden biri + antipsikotik (özellikle olanzapin, klozapin veya risperidon gibi yeni kuflak). TEDAV YE D RENÇL DEPRESYON Akiskal, bir konferans nda, "tedaviye dirençli depresyon diye bir fley yoktur, sadece iyi tedavi edilememifl veya yanl fl tedavi uygulanm fl depresyon vard r" demiflti! Gerçekten de bu kavram n s n rlar net de ildir ve muhtelif müellifler aras nda tam bir fikir ifltiraki de mevcut bulunmamaktad r. nceledi imiz çok say da yay n n taranmas sonucunda, flu durumlarda tedaviye dirençli depresyondan bahsedilmesinin do ru olaca kanaâtine var lm flt r: 1. Etkili doz ve sürede ve farkl etki mekanizmalar olan en az iki ilaca cevap al namad ysa; 2. EKT'ye dahi direnç varsa; 3. Güçlendirme stratejilerinden en az iki tanesine cevap al namad ysa. Bu durumlarda klinik gözlemle tecrübenin birlefltirilmesi, "hastal k yoktur hasta vard r" düsturuyla hareket edilmesi gerekir. De iflik ilaç kombinasyonlar n n denenmesi, komorbidite ve atlanm fl bir refakatçi genel t bbi durum bozuklu unun araflt r lmas flartt r. Baz (özellikle de geriyatrik) vak'alarda androjen veya östrojen eklenmesi cevab artt rabilmektedir. Valproat, gabapentin, lamotrijin gibi yeni kuflak antiepileptik/ruh hâli düzenleyicisi ilâçlar tedaviye ilâve etmek, ilâçlar n farmakodinamik ve farmakokinetik özelliklerine dikkat etmek kayd yla, polifarmasiden kaç nmamak gerekebilir. Transkraniyal manyetik stimülasyon ümit verici sonuçlar vermekte olan yeni bir tekniktir. K fl tipi mevsimsel MDB'lerde fototerapi mutlaka kullan lmal d r. 89

DOKSAT, MK Hastane flartlar alt nda TSA + MAO kombinasyonu, TSA / SSRI / SNRI/ NaSSA + rezerpin veya fenfluramin kombinasyonu denenebilir. KAYNAKLAR 1. Ak ska HS. Dysthymia; clinical and external validity. Acta Psychiatr Scand 89 (suppl):19, 1994. 2. Ak ska HS. Mood Disorders: Clinical Features In Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI - 6th Edition (Eds Kaplan Harold I, Sadock Benjamin J). Williams & Wilkins, 1067-1152, 1995. 3. Ak ska HS. Depression: the Complexity of its Interface with Soft Bipolarity In Depressive Disorders (Eds. MAJ Mario, Sartorius Norman). WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry, Vol1, John Wiley & Sons, England, pp. 68-71, 1999. 4. Alliapoulous J, Zisook S. Tricyclic Antidepressant Medication In Predictors of Treatment Response in Mood Disorders (Edt. Goodnick Paul J), 1-36, American Psychiatric Press, 1996. 5. American Psychiatric Association. Practice guideline for major depressive disorder in adults. Am J Psychiatry 150(Ap suppl), 1993. 6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fourth Edition, DSM-IV. American Psychiatric Association, Washington, DC, 317-392, 1994. 7. Asnis GM, Mcginn LK, Sanderson WC. Atypical depression: clinical aspects and noradrenergic function. Am J Psychiatry 152:31-36, 1995. 8. Brog M, Guskin K. Medical students' judgments of mind and brain in the etiology and treatment of psychiatric disorders - a pilot study. Acad Psychiatry 22:229-235, 1998. 9. Brunelon, BG, Jöhnson B et al. Critical issues in the department of affective disorders. Depression 3:187-198, 1995. 10. Coryell W, Endicot J, Winokur G, Akiskal HS, Solomand D, Leon A, Mueller T, Shea T. Characteristics and significance of untreated major depressive disorder. Am J Psychiatry 152:1124-1129, 1995. 11. DeBattista C, Salvason HB, Nelson C, Schatzberg G, Alan F. Major Depression and its Subtypes In Textbook of Treatment Algorithms in Psychopharmacology (Fawcett Jan, Stein Dan J, Jobson Kenneth O, eds). John Wiley & Sons, England, 37-57, 1999. 12. Doksat MK. Bafl a r lar ve Psikiyatri. Bafl A r lar -Bafl Dönmeleri (editörler Siva Aksel, Kaytaz As m). Ü Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Komisyonu Yay n No:10, 79-107, 1998. 13. Doksat MK. Psikonörofarmakoterapide yenilikler (genel t bbî editör Doksat Mehmet Kerem). Avicena 1(1):3-29, 1999. 14. Galo JJ, Rabins PV. Depression without sadness: alternative presentations of depression in later life. Am Fam Physician 60:820-826, 1999. 15. Grunhauls L, Greden JF. Severe Depressive Disorders (Progress in Psychiatry Series, No 44, Spiegel D, series ed). American Psychiatric Press, 1997. 16. Hendrie HC, Callahan CM, Levitt EE, Hui S, Musick B, Austrom MG, Nurnberger JR John I, Tierney WM. Prevalence rates of major depressive disorders. Am J Geriatr Psychiatry 3:119-131, 1995. 17. Hermann R, C Ettner Susan MS, Dorwart RA, Hoover CW, Yeung E. Characteristics of psychiatrists who perform ECT. Am J Psychiatry 155:889-894, 1998. 18. Hurt RD, Sachs DP, Glover ED, Offord KP et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 337:17, 1195-1202, 1997. 19. Judd LL, Paulus MP, Wells KB, Rapaport MH. Socioeconomic burden of subsyndromal depressive symptoms and major depression in a sample of the general population. Am J Psychiatry 153(11):1411-1417, Nov 1996. 20. Judd LL, Akiskal HS, Paulus MP. The role and clinical significance of subsyndromal depressive symptoms (SSD) in unipolar major depressive disorder. J Affect Disord, 45(1-2):5-17; discussion 17-8, Aug 1997. 21. Kaplan HI, Sadock B J (Eds): Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI CD ROM. Williams & Wilkins - Teton Data Systems, 1996. 22. Karasu TB, Docherty JP, Gelenberg A, et al. Practice guideline for major depressive disorder in adults. Am J Psychiatry (Suppl)150:1-26, 1993. 23. Kasper S. (rapporteur): European Algorithm Project (Supp Ed Kasper Siegfried) - Treatment of unipolar major depression: algorithms for pharmacotherapy. Int J Psychiatry Clin Pract Vol 1, (supp1), S5-S7, September 1997. 24. Kendler KS, Gardner CO Jr. Boundaries of major depression: an evaluation of DSM-IV criteria. Am J Psychiatry 155(2): 172-177, Feb 1998. 90

D RENÇL DEPRESYONDA TEDAV 25. Kessler RC, Zha S, Blazer DG, Swartz M. Prevalence, correlates, and course of minor depression and major depression in the National Comorbidity Survey. J Affect Disord 45(1-2): 19-30, Aug 1997. 26. Koenig Harold G, George L, K Meador KG. Use of antidepressants by nonpsychiatrists in the treatment of medically ill hospitalized depressed elderly patients. Am J Psychiatry 154: 1369-1375, 1997. 27. Kovacs M, Obrosky DS, Gatsonis C, Richards C. First-episode major depressive and dysthymic disorder in childhood: clinical and sociodemographic factors in recovery. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 36(6):777-784, 1997. 28. Kuhn R. The treatment of depressive states with G-22355 (imipramine hydrochloride). Am J Psychiatry 115:459-464, 1958. 29. Leonard BE. Fundamentals of Psychopharmacology-2nd Edition. John Wiley & Sons, England, 107-142, 1997. 30. Maier W, Gansicke M, Weiffenmach O. The relationship between major and subthreshold variants of unipolar depression. J Affect Disord 45(1-2):41-51, Aug 1997. 31. Montgomery SA. Algorithms-A Europian Perspective In Textbook of Treatment Algorithms in Psychopharmacology (Fawcett Jan, Stein Dan J, Jobson Kenneth O, eds). John Wiley & Sons, England, 1-6, 1999. 32. Perugi G, akiskal HS, Lattanzil et al. The high prevalence of soft bipolar (II) features in atypical depression. Comp Psychiatry 39:63-71, 1998. 33. Quitk n FM, taylor BP. Antidepressants In Current Psychotherapeutic Drugs-2nd Edition, American Psychiatric Press, Current Medicine, Inc, USA, 23-65, 1998. 34. Schatzber G Alan F, Cole JO, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology - Third Edition. American Psychiatric Press, 31-112, 1997. 35. Selikoff IJ, robitzek EH, Ornstein GG. Toxicity of hydrazine derivates of isonicotinic acid in the chemotherapy of human tuberculosis. Q Bull SeaView Hosp 13:17, 1952. 36. Stahl SM. Psychopharmacology of Antidepressants. Martin Dunitz, London, 1997. 37. Stefanis CN, Stefanis NC. Diagnosis of Depressive Disorders: A Review In Depressive Disorders (Eds. MAJ Mario, SAR- Torius Norman). WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry, Vol1, John Wiley & Sons, England, pp. 1-51, 1999 38. Verkes RJ, Vander Mast RC, Hengeveld MW, Tuyl JP, Zwinderman AH, Van Kempen GB. Reduction by paroxetine of suicidal behavior in patients with repeated suicide attempts but not major depression. Am J Psychiatry 155(4):543-7, Apr 1998 39. World Health Organisation. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. World Health Organisation, Geneva, 1992. 40. Zeller EA, Barsky J, Fouts JR et al. Influence of isonicotinic and hydrazine (INH) and 1-isonicotynil-2-isopropyl hydrazide (IIH) on bacterial and mammalian enzymes. Experientia 8:349-350, 1952. 91