İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri 275 TÜRKİYE DE SIK KARŞILAŞILAN PSİKİYATRİK HASTALIKLAR Sempozyum Dizisi No:62 Mart 2008 S:275-302 PSİKİYATRİDE İLAÇLA TEDAVİ Prof. Dr. Alaattin Duran ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR A. DOPAMİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ (DRA LAR) (TİPİK ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR) Bu ilaçlar, psikotik düşünce süreçlerine sebep olan hemen tüm bozukluklar için oldukça etkilidirler. Bununla beraber önemli sınırlamalara da sahiptirler: etkinliklerini önemli şekilde sınırlayan akut ve kronik nörolojik semptomlara sebep olabilirler; psikotik hastaların önemli bir kısmı için etkisiz ya da sadece kısmen etkilidirler. Tipik antipsikotiklere terapötik cevabın, D2 reseptörlerindeki antagonizmleri ile ilgili olduğu düşünülmüştür. Bu sebepten bu grup ilaçlara dopamin reseptör antagonistleri denmektedir. Bu ilaçlar nöroleptikler, antipsikotikler ve major trankilizanlar gibi isimlerle anılırlar. Nöroleptik terimi bu ilaçların önemli nörolojik yan etkileri olması yüzünden verilmiştir. Sınırlamalarına rağmen dopamin reseptör antagonistleri psikoz tedavisinde önemli bir yere sahiptirler. İlk defa 1950 lerin başlarında bir antihistaminik olduğu düşünülerek denenen klopromazinin tesadüfen antipsikotik olduğu anlaşılmış ve bu ilaçla modern psikofarmakoloji çağı başlamıştır. Klorpromazin kullanıma girmesi akıl hastanelerinin boşalmasına sebep olmuştur. Klorpromazinin başarısı, bu saha ile ilgili başka ilaçların da keşfi çalışmalarını yoğunlaştırmıştır. Bu gelişme ile şizofreni ve başka psikotik hastaların hastanede kalış süreleri hızla azalmaya başlamıştır. Antipsikotiklerle tedavinin, şizofreninin uzun süreli seyrini de düzeltebildiği gösterilmiştir.
276 Psikiyatride İlaçla Tedavi Bilinen antipsikotik ilaçların hem terapötik etkilerini hem de yan etkilerini açıklayabilen beyinde dopaminerjik sistemin dört anatomik bölümü (dopamin yolu) tanımlanmıştır: 1- Nigrostriatal dopamin yolu: Substantia nigradan esas olarak putamen ve kaudat nukleusa projekte olur ve motor davranış ile ilgilidir. Dopamin reseptörlerinin, bu dopamin sisteminin postsinaptik projeksiyonlarında blokajı ile (distoni, akatizi, parkinsonizm ve tardiv diskinezi gibi) ekstrapiramidal reaksiyonlar meydana gelebilmektedir. Bu durum ise dopamin reseptörlerini bloke eden antipsikotik drogların nöroleptik olarak isimlendirilmesine yol açmıştır. 2- Mezolimbik dopamin yolu: Orta beyin ventral tegmental alanından limbik alanlara projekte olan bu yolun davranışları kontrol ettiği ve aşırı aktif olduğunda hezeyan ve hallüsinasyonları oluşturduğu düşünülmüştür. Bu yollar postsinaptik dopamin reseptörlerini bloke eden antipsikotik ilaçlar verildiklerinde hezeyan ve hallüsinasyonlar azalmakta veya kaybolmaktadır. 3- Mezokortikal dopamin yolu: Mezolimbik yol ile ilişkili olan bu yol ventral tegmental alandan kaynaklanır ve neokortekse ve en yoğun şekilde de prefrontal kortekse projekte olur. Bu yol şizofreninin negatif semptomları ile ilgili olabilir. 4- Tuberoinfundibuler dopamin sistemi: Hipotalamusun arkuat nukleusundan hipofiz sapına projekte olan ve prolaktin sekresyonunu kontrol eden yoldur. Bu yoldaki dopamin reseptörleri bloke edildiklerinde, prolaktin düzeyleri artmakta ve endokrin yan etkiler meydana gelebilmektedir. DRA leri aynı zamanda noradrenerjik, kolinerjik ve histaminerjik reseptörleri de bloke ederler. Farklı ilaçlar bu reseptörler üzerinde farklı etkilere sahiptir (Tablo-1). Tedavi Endikasyonları Antipsikotik ilaçlar hemen hemen bütün medikal ve psikiyatrik kökenli psikozlarda etkilidirler. Bu bakımdan ilaçların bu grubu antişizofrenik olmaktan çok antipsikotiktir. Şizofreni ve Şizoaffektif Bozukluk Mani Psikotik Semptomları Olan Depresyon Hezeyanlı Bozukluk (paranoya) Ciddi Ajitasyon ve Şiddet Davranışı Tourette Sendromu (haloperidol ve pimozid) Borderline Kişilik Bozukluğu Demans ve Delirium Madde ile Oluşmuş Psikotik Bozukluk Çocukluk Şizofrenisi Başka Psikiyatrik ve Nonpsikiyatrik Endikasyonlar (Huntington hastalığı, impuls kontrol bozuklukları, yaygın gelişimsel bozukluk, ballismus ve hemiballismus gibi nadir nörolojik hastalıklar, bulantı, kusma, inatçı hıçkırıklar ve kaşıntı)
Prof. Dr. Alaattin Duran 277 ve Önlemleri Tablo-1, DRA ların yan etkilerini göstermektedir. Tablo-1: Tipik Antipsikotikler ve i İlaçlar Sedasyon Ektrapiramidal Antikolinerjik Hipotansiyon Kardiyak Toksisite Prolaktin Yükselmesi Klorpromazin ++ ++ ++ (Largactil) Promazin + ++ ++ + ++ Tioridazin + ++ (Melleril) Flufenazin + ++ + + (Prolixin Depo) Perfenazin + + + + Trifl uoperazin (Stilizan) + +/- + + (Fluanxol) + ++ ++ + + Zuklopentiksol (Clopixol) ++ ++ ++ + + Haloperidol + + + + (Norodol) Droperidol ++ + + + Benperidol + + + + Sulpirid (Dogmatil, Zeprid) - + +/- - - Pimozid + + + + (Nörofren) Loksapin ++ + ++ +
278 Psikiyatride İlaçla Tedavi Nörolojik yan etkiler Dopamine reseptör antagonistlerin en ciddi yan etkileri nörolojiktir ve daha ziyade ekstrapiramidal sisteme hastır. Ekstrapiramidal yan etkiler, tedavinin ilk günleri ya da haftaları içinde ortaya çıkan akut etkiler ve aylar ya da yıllar boyunca ilaçları aldıktan sonra ortaya çıkan kronik etkiler şeklinde ayrılır. a. AKUT EKSTRAPİRAMİDAL SENDROMLAR Akut Distoni: Akut distonik reaksiyonlar ani başlangıçlı, bazen garip kas kasılmaları şeklinde görülen ve çoğunlukla baş ve boyun kaslarını tutan bir durumdur. Yaygın tipleri tortikolis, okulojirik kriz (gözlerin yukarı kayması), makroglossi ve dilin dışarı çıkması, trismus (çene kitlenmesi), laringeal-faringeal distoniler ve bazen histeri ile karıştırılabilen ekstremitelerin ve gövdenin distonik postürleridir. Distoniler ilaç tedavisinin ilk saatlerinde sırasında ve ilk üç gün içinde ortaya çıkar. Akut durumlarda en fazla kullanılan ilaç biperiden (Akineton) dur ve İV şekilde yapılabilir. Akatizi: En sık görülen ve en rahatsız edici EPS akatizidir. Hasta tarafından subjektif bir huzursuzluk hissi olarak tanımlanır ve hastalar, devamlı şekilde gezinirler, oturamazlar, hareketsiz kalamaz ve ayaklarını oturdukları yerde huzursuz şekilde hareket ettirirler. Akatizi, antipsikotik tedavinin sıklıkla başlangıcı beş gününden sonra ortaya çıkar. Parkinsonizm: Klasik parkinson hastalığında ortaya çıkan bradikinezi, apati, rijidite, maske yüz, akinezi ve salya akması gibi belirtileri gösterir. Tremor da ortaya çıkabilir, fakat idiyopatik parkinsonizmde nadirdir. Bu bozukluk tüm yaşlarda ortaya çıkabilir. b. KRONİK EKSTRAPİRAMİDAL SENDROMLAR Tardiv Diskinezi (TD): TD antipsikotiklerin gecikmiş bir etkisidir. Tipik antipsikotiklerin uzun süre kullanımı ile ortaya çıkar. Tedavinin 6 ayına kadar gelişmesi nadirdir. Perioral hareketler en yaygındır ve dilin kıvrılma ve dışarı çıkma hareketleri, çiğneme ve lateral çene hareketleri, dudak şapırdatma, emme ve dudak büzüştürme, ve yüz buruşturmaları (grimaslar) içerir. Parmak hareketleri ve el sıkma da sıktır. Tipik olarak uyku sırasında görülmezler. TD kadınlarda, 50 yaşın üzerinde olanlarda, beyin hasarlı hastalarda ve affektif bozukluğu olanlarda artmıştır. Geriye dönüşü zor olabilen bu tablo için, antipsikotiklerin uygun kullanımı ve dozajı ile önleme esasdır. Atipik antipsikotikler tipiklere göre daha az TD ile ilgilidirler. Sedasyon: Antipsikotik ilaçların sık rastlanan yan etkilerindendir. Histaminerjik (H1) blokajdan dolayı olduğu düşünülmektedir. Periferik Antikolinerjik Etkiler: Antipsikotiklerin çoğu, muskarinik asetilkolin
Prof. Dr. Alaattin Duran 279 reseptörlerini bloke ederek merkezi ve periferik antikolinerjik yan etkilere sebep olurlar. Bu etkiler ağız ve burun kuruluğu, midriazisten dolayı bulanık görme, kabızlık ve idrar retansiyonundan ibarettir. Dar açılı glokomu olan hastalar, hastalığın kötüleşmesini yaşayabilirler. Ortostatik (postural) Hipotansiyon: Ortostatik hipotansiyon özellikle düşük potensli dopamin reseptör antagonistleri ile en sıktır. α-adrenerjik blokajdan dolayı ortaya çıkar ve en sık olarak tedavinin ilk birkaç günü sırasında görülür. Bu yan etki, baygınlıklar ve düşmeler ile sonuçlandığında yaralanmaya yol açabilir. Özellikle klorpromazinin İM injeksiyonlarında dikkatli olunmalıdır. Endokrin ve Seksüel : Tuberoinfundibuler dopamin yolunda dopamin reseptörlerinin bloke edilmesi prolaktin sekresyonunda artışa sebep olur. Bunun sonucu meme genişlemesi, galaktore, amenore, ve kadınlarda orgazm inhibisyonu ve erkeklerde impotans oluşur. Antipsikotikleri alan erkeklerin %50 si ejakülasyon ve ereksiyon bozuklukları bildirmektedir. Deri ve Göz Etkileri: Alerjik dermatit, ışığa duyarlılık, ürtikeriel, makulopapuler, peteşial ve ödematöz reaksiyonlar genellikle ilk birkaç haftada, tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkabilir. Gebelik ve Süt verme: Dopamin reseptör antagonistleri plasentadan geçmelerine rağmen bu ilaçların konjenital malformasyona yol açtığına dair hiçbir kanıt yoktur. Normalde %2 lik bir insidansı olan konjenital anomalilerin antipsikotiklerle insidansı sadece %2.4 e yükselmiştir. Gene de özellikle ilk trimester de antipsikotiklerden kaçınmalıdır. Bu ilaçları kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidirler. Tolerans, Bağımlılık ve Kesilme Semptomları: Dopamin reseptör antagonistlerinin sedatif, antikolinerjik, hipotansif ve bazı başka etkilerine bir miktar tolerans gelişmektedir. Antipsikotik etkilerine tolarans gelişmez. Bağımlılık yapmazlar. Çoğu hasta güçlük yaşamaksızın bu ilaçların kullanımını bırakabilir. Erken Tedavi: Psikotik semptomlarda düzelmeyi değerlendirmek için 6 haftalık bir zaman gerekli olabilir. Bununla beraber ajitasyon ve eksitasyon genellikle antipsikotik tedavi ile hızlı şekilde düzelir. Hem pozitif hem de negatif psikotik semptomlar, genellikle tedavi başlangıcından sonraki 3-12 ay düzelmeye devam ederler. İdame Tedavi: Tedavinin idame fazı sırasında tedavinin amaçları, psikotik nüksü önlemeyi ve hastanın işlevselliğini ve yaşam kalitesini düzeltmeyi içermektedir. DRA lar nüksü geciktirme veya önlemede etkili olmalarına rağmen bu ilaçlar, kısa ve uzun süreli yan etkiler meydana getirmektedirler.tek bir psikotik ataktan düzelen hastalar, ilaç kesilirse önemli bir nüsk riskine sahiptirler. İlk-atak yaşayan hastaların, idame antipsikotik tedaviyi 1-2 yıl almaları tavsiye edilmiştir. İkinci bir psikotik ataktan sonra antipsikotik tedaviye 5 yıl boyunca devam edilir. Üçüncü psikotik ataktan sonra ise hayat boyu antipsikotik tedavi gereklidir. Her 6-12 ayda günlük doz azaltımı yapılabilir. Şiddet, agressif davranış veya ciddi
280 Psikiyatride İlaçla Tedavi intihar teşebbüsleri hikayesi olan hastalar belirsiz şekilde antipsikotik ilaçları almalıdırlar. Uzun-Etkili Injektabl Antipsikotikler: İlaç uyum sorunu yaşayan hastalar için önemli alternatiflerdir ve bu ilaçlar hastanın ilaç uyumunu artırmaktadır. Hastaların depo ilaçlarla daha iyi korunduğu bulunmuştur. Bu ilaçlar 1-4 haftada bir İM yapılır, kullanım kolaylığı sağlar, nüksetme riskini azaltır ve hastanın ağızdan ilaç almasına gerek bırakmayabilirler. B. SEROTONİN DOPAMİN ANTAGONİSTLERİ (SDA LAR) (ATİPİK ANTİPSİKOTİKLER) Klozapinin prototip olarak ele alındığı bu bileşikler atipik antipsikotikler olarak isimlendirilmişlerdir. Bu grup ilaçlar, klozapin, risperidon, olanzapin, ketiapin ve ziprasidonu içermektedir. Aripiprazol parsiyel dopamin antagonisti olarak yeni bir mekanizmayı göstermektedir. Bu ilaçlar arasında klozapinin ayrı bir yeri vardır. Yan etkilerinden ve haftalık kan testlerinden dolayı ilk-sıra ilaç olarak dikkate alınmaz. KLOZAPİN İlk olarak 1960 ların ortalarında etkili bir antipsikotik ilaç olduğu bildirilmiş ve 1974 de Finlandiyada sekiz hastanın agranülositozdan ölmesi üzerine ilacın rutin kullanımı dünyanın birçok ülkesinde kesilmiştir. 1990 da başka antipsikotiklerle tedaviye dirençli olan ve ekstrapiramidal etkiler veya ciddi tardiv diskineziden dolayı klasik antipsikotikleri tolere edemeyen şizofreni hastaları için FDA onayı ile Amerikada yaygın kullanıma girmiştir. Pozitif semptomların tedavisine ilave olarak, aynı zamanda psikozun negatif ya da defisit semptomlarının tedavisinde de nisbeten daha büyük etkinliğe sahiptir. Endikasyonları Tedaviye dirençli hastalar Düşük ekstrapiramidal yan etki eşiği olan hastalar Ciddi tardiv diskinezi Şizoaffektif bozukluk Tedaviye dirençli mani ve ağır psikotik depresyon Nörolojik hastalıklar-parkinson ve Huntington hastalığı (nisbeten düşük dozda 25-75 mg) Şizofreni ya da şizoaffektif bozukluğu olan ciddi intihar hastaları Lökositopeni ve Agranülositoz: Klozapin alan hastaların %1-2 si granülositopeni veya agranülositoz geliştirmektedir. Agranülositoz riski yaşla artar ve hanımlarda daha yüksektir. İlk 6 aylık tedavi sırasında hastanın agranulositoz geliştirmesi açısından haftalık lökosit sayısının izlenmesi gereklidir. Bu testlerle agranulositozun fatal sonucu engellenebilir.
Prof. Dr. Alaattin Duran 281 Sialore: Bu, tedavide erken gelişen rahatsız edici fakat tahammül edilebilir bir yan etkidir. Uyku sırasında en derindir ve hastalar sabahleyin yastıklarının ıslak olduğundan şikayet ederler. Temperatür Düzenlemesinde Bozukluklar: Bazen tedavinin ilk üç haftası sırasında fazla olmayan selim ateşler gözlenir ve birkaç günde spontan olarak düzelir. Nöbet Eşiğinin Düşmesi: Klozapin tedavisi nöbet riski taşımaktadır. Nöbet riski, günlük 600 mg üzerindeki dozlar için %4 civarındadır. Başka : En yaygın yan etkiler sedasyon, baş dönmesi, yorgunluk, kilo alma, antikolinerjik etkiler ve postural hipotansiyonu içerir. Gebelik ve Laktasyon: Bugüne kadar gebelik veya süt verme sırasında risk olduğu hakkında hiçbir veri bildirilmemiştir. Emziren annelerde ilaç kullanılmamalıdır. RİSPERİDON Risperidon, klozapinden sonra FDA onayını alan ilk antipsikotik olmuştur. Daha az sedasyon yapar ve antikolinerjik yan etkilere sahip değildir. Günde bir defa dozda etkilidir. Risperidon günde bir defa verilebilir. Endikasyonları Akut psikoz Şizofreni ve şizoaffektif bozukluğun idame tedavisi Başka tanılar: yaşlı şizofrenik hastalar, AIDS ile ilişkili demans ve psikozu ya da ajitasyonu olan hastalar, demanslı veya madde ile oluşmuş psikotik bozukluğu olan hastalar Ekstrapiramidal yan etkiler, kilo alma, anksiyete, bulantı ve kusma, rinitis, erektil disfonksiyon, orgazmik disfonksiyon ve pigmentasyon artışını içerir. Risperidon, prolaktin konsantrasyonunda önemli bir artış meydana getirmektedir. OLANZAPİN Klozapinden türetilmiştir. Olanzapin, şizofreninin pozitif ve negatif semptomlarının tedavisinde güvenli ve etkili bir ilaçtır. Çok uygun bir yan etki profili vardır. Endikasyonlar Akut psikoz İdame tedavisi Düşük ekstrapiramidal eşiği olan hastalar Diğer atipiklere göre daha fazla kilo almaya sebep olmaktadır. Somnolans, sedasyon, ağız kuruluğu, baş dönmesi, hipotansiyon, kabızlık, dispepsi, iştah artışı, akatizi ve tremor
282 Psikiyatride İlaçla Tedavi Tablo-2. Antidepresan ilaçlar Sınıf/Jenerik İsim Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI) Fluoksetin Sertralin Paroksetin Fluvoksamin (FAVERİN) Sitalopram Essitalopram Olağan Günlük Dozu (mg/gün) 10-60 50-200 10-50 100-300 20-40 10-20 Serotonin Norepinefrin Gerialım İnhibitörleri (SNRI) Venlafaksin (EFEXOR) Milnasipran Duloksetin 75-375 100-200 30-60 Triazolopiridin (Serotonin Res. Antagonistleri ve Agonistleri) Trazodon (DESYREL) Nefazodon 150-600 100-600 Aminoketonlar (Norepinefrin-Dopamin Gerialım İnhibitörleri) Bupropion 150-450 Norepinefrin Gerialım İnhibitörleri Reboksetin Atomoksetin 4-10 40-120 α2-reseptör Antagonistleri Mirtazapin (REMERON) Mianserin (TOLVON) 15-45 30-60 Tetrasiklik Maprotilin Amoksapin 75-225 200-600 Trisiklik Antidepressanlar (TCA) Amitriptilin (LAROXYL) İmipramin (TOFRANİL) Klomipramin (ANAFRANİL) Desipramin Doksepin Nortriptilin Protriptilin Trimipramin 75-300 75-300 100-250 75-300 75-300 75-300 20-60 75-300
Prof. Dr. Alaattin Duran 283 diğer yan etkilerdir. Hastaların küçük bir kısmı (%2) transaminaz yükselmesinden dolayı ilacın kesilmesini gerektirebilir. KETİAPİN Bir dibenzotiazepin bileşiktir. Yapısal olarak klozapin ve olanzapinle ilişkilidir. Ekstrapiramidal semptomlarla ilgili değildir. Limbik sistem için önemli selektiviteye sahiptir. Endikasyonları İlk-sıra antipsikotik bir ilaçtır. Akut alevlenmeli şizofrenik ve şizoaffektif hastalarda etkilidir. Yaşlı kişilerdeki psikozlarda ve Parkinson hastalığında levodopa ile oluşmuş psikozda çok etkilidir. Somnolans, postural hipotansiyon ve baş dönmesi ketiapinin yaygın ve geçici yan etkileridir. Prolaktin yükselmesine sebep olmaz. Ketiapin bazı kişilerde ılımlı geçici kilo alma ile ilgilidir. ZİPRASİDON (ZELDOX) Besinle alındığında biyoyararlığı artmaktadır. Somnolans, başağrısı, baş dönmesi, bulantı ve sersemlik hissi en yaygın yan etkilerdir. Kilo alma açısından uygun bir profile sahiptir ve prolaktin üzerine minimal etki gösterir. QTc intervalini uzattığı bilinen başka ilaçlarla kombinasyon halinde ziprasidon kullanımı kontrendikedir. Konjenital uzun QT sendromlu hastalarda ve bir kardiyak aritmi hikayesi olan hastalarda ziprasidondan kaçınılmalıdır. Ziprasidon kullanan kişilerin %15 inde akatizi ortaya çıkabilmektedir. Önemli ilaç etkileşimleri için düşük potansiyele sahip olduğu görünmektedir. ARİPİPRAZOL (ABILIFY) Dopamin D2 reseptöründe orta derecede antagonizm ve in vitro kısmi D2 agonist etki gösteren diğer antipsikotiklerle ilişkisiz bir kinolinon derivesidir. Aynı zamanda 5-HT2A ve 5-HT1A reseptörleri için yüksek affinite göstermektedir. Muskarinik reseptörler için bir affinitesi yoktur ve α1 ve H1 histamin reseptörleri üzerinde çok hafif etkiler göstermektedir. Ajitasyon ya da uykusuzluğun hızlı bir şekilde yatışmasını sınırlayabilir. Endikasyonları Şizofreni Akut Mani
284 Psikiyatride İlaçla Tedavi Diğer Kullanımlar. Mizaç ya da anksiyete bozuklukları olan tedaviye dirençli hastalarda SSRI lara ilave olarak başarılı şekilde kullanılabilir. En yaygın olarak bildirilmiş yan etkileri başağrısı, somnolans, ajitasyon, dispepsi, anksiyete, uykusuzluk ve bulantıdır. EPS nadirdir, fakat akatiziye sebep olabilir. Kilo almaya sebep olmaz. Prolaktin yükselmeleri tipik olarak ortaya çıkmaz. ANTİDEPRESSAN İLAÇLAR Antidepressan ilaçlar, 1950 lerde monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ve trisiklik antidepressanların (TCA) bulunması ile uygulanmaya başlamıştır. Trisiklik antidepressanlar ve MAOI ler şans eseri ve dikkatli klinik gözlemle bulunmuştur. Antidepressanların faydalı etkisinin NE ve/veya serotonin gerialımını bloke edebilmelerine bağlı olabildiği ileri sürüldüğünden beri, ilaç firmaları nörotransmitter reuptake ini bloke etme açısından potansiyel antidepressanları araştırmaktadır. Kısmen bu düşüncenin sonucu olarak, NE gerialımını, serotonin gerialımını ya da her ikisini spesifik olarak bloke edebilen ajanlar geliştirilmiştir. Antidepressan ilaçlar ve günlük olağan dozları Tablo-1 de gösterilmiştir. Kullanım alanları (Etkili olduğu durumlar) Major depressif bozukluk ve başka unipolar depressif bozukluklar Bipolar depresyon Panik bozukluk Sosyal anksiyete bozukluğu Genelleşmiş anksiyete bozukluğu Posttravmatik stres bozukluğu Obsessif-kompulsif bozukluk (klomipramin ve SSRI lar) Psikotik özellikleri olan depresyon (antipsikotik bir ilaçla kombisyon halinde) Bulimia nevroza Nöropatik ağrı (trisiklik ilaçlar ve SNRI ler) Uykusuzluk (trazodon, amitriptilin) Enürezis (imipramin) Atipik depresyon (monoamin oksidaz inhibitörleri) Hiperaktiviteli dikkat eksikliği bozukluğu (desipramin, bupropion) Olası etkili durumlar Narkolepsi Organik duygudurum bozuklukları Psödobulber affekt (patolojik gülme ve ağlama) Kişilik bozuklukları
Prof. Dr. Alaattin Duran 285 Uygun antidepressan tedavi, uygun bir zaman ve uygun bir dozu içerir. Uygun süre 4-6 haftadır. Tedaviye erken cevap alınması olumlu cevabı öngörürken, 2-3 haftadan sonra hiçbir cevap alınmaması seyrin tatmin edici olmayacağını gösterebilir. Gerekirse farklı sınıftan bir antidepressan veya kinik cevabı artırıcı (augmenting) bir ilaç denenmelidir. Çoğu antidepressan gecikmiş etki başlangıcına sahiptir ve hastalar iki veya daha fazla hafta boyunca belirtilerde önemli bir hafifleme yaşayamazlar. Bu durumda şiddetli anksiyete veya uykusuzluğu gidermek için birlikte benzodiazepinler kullanılabilirler. SELEKTİF SEROTONİN GERİALIM İNHİBİTÖRLERİ (SSRI lar) İlk SSRI olan fluoksetin 1987 de taktim edilmiş ve başlangıç yan etkilerinin, mevcut tedavilerden daha iyi tolere edilebildiği görülmüştür. Daha sonra fluoksetinin aynı temel özelliklerini paylaşan başka antidepressanlar taktim edilmiştir. Tüm SSRI ların eşit şekilde etkili oldukları anlaşılmaktadır. SSRI lar geniş güvenlik sahası yüzünden trisikliklerden farklıdır. Bu ilaçlar hayatı tehdit eden toksik etkilere sebep olmazlar. Hastalar, günlük dozun on katına eşit miktarların akut alımından sonra bile hayatta kalmaktadırlar. Bundan dolayı önemli intihar riski olan hastalarda bu ilaçlar tercih edilebilirler. Dünyanın her tarafında pazarlanan SSRI lar şunlardır: Fluoksetin, sertralin, fluvoksamin, paroksetin, sitalopram ve essitalopram. SSRI lar arasında en önemli farklılık onların yarı ömürlerinin geniş alanıdır. Fluksetinin yarı ömrü 4-6 gün, sertralinin 26 saat, sitalopramın 35 saat, essitalopramın 27-32 saat, paroksetinin 21 saat ve fluvoksaminin 15 sattir. SSRI ların her biri, başka ilaçların metabolizmalarını yavaşlatma ya da bloke etme potansiyeline sahiptir. SSRI lerin, tedavi edici etkilerini 5-HT gerialım inhibisyonu ile yaptıklarına inanılmaktadır. Bu ilaçların daha yüksek dozlar antidepressan etkinliği artırmaz. Endikasyonları 1. Depresyon: ABD de fluvoksamin dışında tüm SSRI lar depresyon tedavisi için FDA onayını almıştır. Yakın zamanda çocuk ve adolesanlardaki depresyonu tedavi etmek için SSRI kullanım çalışmaları, intihar fikrinde ve impulsif davranışlarda hafif bir artış bulmuştur. Bunun sebebi bilinmemektedir. Ancak SSRI ların, tüm antidepressanlar gibi primer etkilerinin bir sonucu olarak potansiyel intiharları önleyeceği bilinmelidir. Yaşlıları ve bir vücut hastalığı olanları tedavi etmek için kullanıldıklarında SSRI lar güvenilirdir ve iyi tolere edilirler. Çocuklarda antidepressan olarak kullanım için sadece fluoksetin FDA onayını almıştır. 2. Anksiyete Bozuklukları: Tüm SSRI lar 18 yaşın üzerindeki kişilerde obsessif kompulsif bozukluk (OKB) tedavisi için endikedirler. Fluvoksamin ve sertralin aynı zamanda pediatrik OKB nin (6-17 yaş) tedavisi için onaylanmıştır. OKB yi tedavi etmek için SSRI dozları, depresyon tedavisi için kullanılan dozlardan daha yüksektir. OKB spektrumu içindeki hastalıklar (örneğin trikotillomani, tırnak yeme, kompulsif kumar oynama, kompulsif alışveriş, hipokondriazis ve vücut dismorfik bozukluğu) da bu ilaçlardan
286 Psikiyatride İlaçla Tedavi faydalanır. Paroksetin ve sertralin, agorafobili olsun olmasın, panik bozukluğun tedavisi için endikedirler. SSRI lar spesifik ve sosyal fobinin ve genelleşmiş anksiyetenin tedavisinde etkilidirler ve hem sokulgan hem de kaçıngan semptomları düzeltebilirler. 3. Bulimia ve Başka Yeme Bozuklukları: Fluoksetin bulimia tedavisinde endikedir. Fluoksetin tek başına anoreksia nevroza tedavisinde etkili bulunmamıştır. Bir davranış programı ile birlikte fluoksetinin, kilo kaybı için sadece bir miktar faydalı olduğu gösterilmiştir. 4. Diğer Kullanımlar: Prematür Ejakülasyon, parafililer ve Otizm. Seksüel Disfonksiyon: Tüm SSRI lar seksüel disfonksiyona sebep olurlar. En yaygın şikayetler anorgazmi, orgazm inhibisyonu ve libido azalmasıdır. Gastrointestinal : Çok sıktır. En sık bulantı, diare, anoreksi, kusma, gaz şikayeti ve dispepsidir. Sertralin ve fluvoksamin en yoğun GI şikayetler oluşturur. Merkez Sinir Sistemi i: Özellikle ilk birkaç gün fluoksetin anksiyeteye sebep olabilir. Zamanla geçer. Sıkıntı artması, paroksetin ve essitalopram ile daha az olur. SSRI ların uykusuzluk ve sedasyon alanında yaptığı esas etki, depresyon ve anksiyetenin tedavisinden ortaya çıkan uykunun düzelmesidir. Ancak bu ilaçları alan kişilerin dörtte biri ya uyku düzensizliği veya aşırı uyuma (somnolens) ya da aşırı yorgunluk bildirmektedir. SSRI ların diğer uyku etkileri diş gıcırdatma, huzursuz bacak, nokturnal myoklonos ve terlemeyi içerir. Emosyonel küntleşme, kronik SSRI kullanımı ile ilgili geniş şekilde gözden kaçan fakat sık bir yan etkidir. Endokrin ve Alerjik Reaksiyonlar: SSRI lar prolaktin düzeylerini yükseltebilir. Hastaların yaklaşık %4 ünde değişik döküntü tipleri ortaya çıkabilir. Terleme: Bazı hastalar SSRI tedavisi olurken sıcaklık derecesi ile ilişkisiz terleme yaşarlar. Serotonin sendromu: MAOI leri, triptofan, lityum veya serotonin geri alımını inhibe eden başka antidepressanların birlikte verilmesi ile gelişebilir. Lityum ve herhangi bir serotonerjik ilacın kombinasyonu, nöbetleri hızlandırma olasılığından dolayı dikkatle kullanılmalıdır. SSRI lar arasında fluvoksamin ilaç etkileşimleri için en fazla riske sahiptir ve CYP 3A4 enzimi ile metabolize edilir. SEROTONİN-NOREPİNEFRİN GERİALIM İNHİBİTÖRLERİ (SNRI) 1. Venlafaksin (EFEXOR): Başka antidepressanlardan kimyasal olarak farklı olan feniletilamin türevi bir antidepressan ilaçtır. Şu anda uzun etkili (XR) şekilde piyasada bulunmaktadır. Venlafaksin, serotonin ve norepinefrin gerialımının potent bir inhibitörü ve dopamin gerialımının ise zayıf bir inhibitörüdür. Muskarinik, nikotinik, histaminerjik,opioid veya adrenerjik reseptörlerde aktiviteye sahip değildir. Mevcut antidepressanlardan daha hızlı bir antidepressan etki başlangıcına sahip olduğu ileri sürülmüştür.
Prof. Dr. Alaattin Duran 287 Endikasyonları Depresyon, sosyal anksiyete ve genelleşmiş Anksiyete bozukluğu, obsessif-kompulsif bozukluk, panik bozukluğu, agorafobi, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu ve depresyon ve kokain bağımlılığı ikili tanısı olan hastaların tedavisinde faydalı olabimektedir. Kronik ağrı sendromlarında da faydalı olabilir. En yaygın yan etkiler bulantı, somnolans, ağız kuruluğu, baş dönmesi, sinirlilik, kabızlık, asteni, anksiyete, anoreksi, bulanık görme, anormal ejakülasyon veya orgazm, ereksiyon bozuklukları ve empotanstır. Ani kesilmesi baş dönmesi, anksiyete, bulantı, somnolans, paresteziler ve uykusuzluktan ibaret olan bir kesilme sendromunu meydana getirebilir. Diastolik hipertansiyon, günde 300 mg dan daha fazla venlafaksin dozları ile tedavi edilen hastalarda daha sık görülmüştür. İlaç günde 375 mg a kadar dozlarda kullanım için FDA onayını almıştır. 2. Milnasipran (IXEL): Depresyon tedavisi için Avrupada mevcut olan bir SNRI dir. Dünyanın birkaç ülkesinde antidepressan olarak pazarlanmıştır. Venlafaksin ve duloksetin ile benzer etki mekanizmasını paylaşmaktadır. Asetil kolin, dopamin ve histamin reseptörlerine affinitesi yoktur. Sıklıkla bölünmüş dozlarda verilir. Yaygın yan etkiler baş ağrıları, ağız kuruluğu, dizüri, tremor, taşikardi, sedasyon ve kilo almayı içerir. Günlük dozlar 50-200 mg arasındadır ve sıklıkla bölünmüş dozlarda verilir. TRİAZOLOPRİDİNLER-SEROTONİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ VE AGONİSTLERİ 1. Trazodon (DESYREL): Triazolopiridin türevi bir ilaçtır. Özellikle SSRI lar ile ilgili uyku bozukluklarını gidermek için düşük dozlarda yaygın şekilde kullanılmaktadır. Serotonin gerialımının zayıf bir inhibitörü ve serotonin 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerinin potent bir antagonistidir. Endikasyonları Depressif Bozukluklarda faydalıdır. Uykusuzluk tedavisi için ilk-sıra ilaçtır. Bir hipnotik olarak kullanıldığında olağan başlangıç dozu yatma zamanı 25-100 mg dır. Gelişimsel sakatlıkları olan çocuklarda ve demanslı yaşlı kişilerde ajitasyonu kontrol etmek için düşük dozlarda (günde 50 mg) faydalı olabilir. Günde 250 mg üzerindeki dozlarda genelleşmiş anksiyete bozukluğunda gerginlik ve endişeyi azaltır. Şizofrenik hastalarda depresyonu tedavi etmek için kullanılmıştır. Posttravmatik stres bozukluğunda uykusuzluk ve kabuslar üzerine faydalı bir etkiye sahip olabilir. Yaygın yan etkiler sedasyon, ortostatik hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı ve
288 Psikiyatride İlaçla Tedavi bulantıdır. Bazı kişiler ağız kuruluğu ve gastrik irritasyon yaşarlar. Pripizm, ilacı kullanan her 100.000 erkekten birinde ortaya çıkar. Trazodonun gebe ve emziren kadınlarda kullanımı kontrendikedir. AMİNOKETONLAR-NOREPİNEFRİN-DOPAMİN GERİALIM İNHİBİTÖRLERİ 1. Bupropion (ZYBAN): Bupropion amfetamine benzeyen monosiklik aminoketondur. Serotonin sistemi üzerine etki etmez. Major depresyon tedavisi için şimdiki durumda mevcut olan tek norepinefrin ve dopamin gerialım inhibitörüdür. Çok az seksüel disfonksiyon ve sedasyon riski vardır. Kilo almaya sebep olmaz ve ilacın bırakılmasına bağlı bir kesilme sendromu doğurmaz. Bupropion kullanımının önemli bir kısmı, başka antidepressanlara, en yaygın şekilde de SSRI lara eklenen bir tedavi şeklindedir. İlaç, sigara kesme tedavilerinde kullanılmak üzere Zyban ismiyle de pazarlanmıştır. Burpropionun etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Olasılıkla dopamin ve norepinefrin gerialımının inhibisyonunu içerir. Endikasyonları Depresyon, sigarayı bırakma, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğunda (DEHB) (ikinci sıra ilaçtır) kullanılır. Komorbid DEHB ve depresyonu olan kişiler ya da komorbid DEHB, davranım (conduct) bozukluğu veya madde kötüye kullanımı olan kişiler için bupropion uygun bir seçimdir. Seksüel yan etkileri gidermek için SSRI lar gibi ilaçlara sıklıkla eklenir ve hipoaktif seksüel arzu bozukluğu olan depresse olmayan kişiler için bir tedavi olarak faydalı olabilir. Başağrısı, uykusuzluk, ağız kuruluğu, tremor ve bulantı en yaygın yan etkilerdir. Huzursuzluk, ajitasyon ve irritabilite de ortaya çıkabilir. Delirium kadar hallüsinasyon, hezeyan ve katatoni gibi psikotik semptomlara sebep olabilir. Nöbet riski, günde 400 mg lık dozlarda yaklaşık %1 dir. NOREPİNEFRİN GERİALIM İNHİBİTÖRLERİ (NGI) 1. Reboksetin (EDRONAX): Depresyon tedavisi için Avrupada mevcuttur. Reboksetin, presinaptik norepinefrin transporterinin oldukça selektif bir antagonistidir. Reboksetin bir morfolin bileşiğidir ve kimyasal olarak başka antidepressanlarla ilişkili değildir. Özellikle kalp hızında artma, üriner duraksama, kabızlık, baş ağrısı, ağız kuruluğu, aşırı terleme ve bir miktar uykusuzluk gibi yan etkilere sahiptir. α2-reseptör ANTAGONİSTLERİ 1. Mirtazapin (REMERON): Gerialım inhibitörlerinden ve monoamin oksidaz inhibisyonundan başka bir mekanizma ile hem norepinefrin hem de serotonini artırmaktadır.
Prof. Dr. Alaattin Duran 289 Endikasyonları Depresyon tedavisi için etkilidir. Sedasyon yapar ve uykusuzluğu olan depresse hastalarda faydalıdır. SSRI lar veya venlafaksin ile sıklıkla birlikte kullanılabilir. En yaygın yan etkisi somnolanstır. Bazı kişilerde baş dönmesine sebep olur. Mirtazapin hastaların yaklaşık üçte birinde iştahı artırır. Karaciğer fonksiyon testlerinde (özellikle SGPT) geçici hafif yükselmeler yapabilir. Serum kolesterol konsantrasyonunu ve trigliseridleri artırabilir. Geçici olan bir nötropeni riski vardır. Düşük lökosit sayısı bulunursa mirtazapin hemen kesilmeli ve enfeksiyöz hastalık durumu yakın şekilde izlenmelidir. Mirtazapin alkol ve benzodiazepinlerin sedasyonunu güçlendirebilir. 2. Mianserin (TOLVON): Mianserin ve onun anoloğu olan mirtazapin tetrasiklik bileşiklerdir ve antidepressan etkinliklerinden sorumlu olduğu ileri sürülen mekanizmalar bakımından başka antidepressanlardan farklılaşmaktadırlar. Yani norepinefrin, serotonin veya dopamin reuptake ini bloke etmez ve bir MAOI de değildir. En yaygın yan etkileri somnolans, kilo alma, ağız kuruluğu, uyku güçlükleri, tremor ve baş ağrılarını kapsar. TRİSİKLİK VE TETRASİKLİK ANTİDEPRESSANLAR Trisiklik ve tatrasiklik antidepressanlar (TCA lar) 1950 lerin ortalarından beri kullanılmaktadırlar. Yeni ilaçlardan dolayı kullanımları azalmasına rağmen yine de çok kullanılan ilaçlardır. TCA lar norepinefrin ve serotonin gerialımını bloke ederler ve böylece bu transmitterlerin sinaptik konsantrasyonlarını artırırlar. Endikasyonları Major Depressif Bozukluk: Major bir depressif epizodun tedavisi ve profilaktik tedavisi başlıca endikasyonudur. Agorafobili Panik Bozukluk ve Genelleşmiş Anksiyete Bozukluğu: Agarofobili panik bozukluk için imipramin ve başka TCA lar da etkilidir. Genelleşmiş anksiyete bozukluğunun tedavisi için doksepinin ve imipramin kullanımı faydalı olabilir. Obsessif-Kompulsif Bozukluk: Klomipramin etkilidir. Diğer TCA ların hiçbiri klomipramin kadar etkili görünmemektedir. Ağrı: TCA lar kronik nöropatik ağrıyı tedavi etmek için ve migren ve başağrısı profilaksisinde yaygın şekilde kullanılırlar. Amitriptilin en sık kullanılan TCA dır. Başka Bozukluklar: Çocukluk enürezisi sıklıkla imipraminle tedavi edilir. Peptik ülserde doksepin faydalı olabilir. TCA ların diğer endikasyonları narkolepsi, kabus bozukluğu ve posttravmatik stres bozukluğudur. Bu ilaçlar bazen DEHB, uykuda yürüme bozukluğu, separasyon anksiyete bozukluğu ve uyku terror bozukluğu olan çocuklar ve adolesanların tedavisi için kullanılırlar. Klomipramin prematür ejekülasyon, hareket bozuklukları ve otistik bozuklukları olan çocuklarda kompulsif davranışı tedavi etmek için de kullanılmıştır. TCA lar birkaç çocuk ve adolesanda ani ölümlere sebep oldukları için bu
290 Psikiyatride İlaçla Tedavi popülasyonda onların kullanımından kaçınılmalıdır. TCA ları problemli yan etkilere sahiptir ve aşırı dozda alındıklarında öldürücü olabilir. Tablo-2 TCA ların yan etki profilini göstermektedir. Psikiyatrik Etkiler: Yatkın kişilerde mani ve hipomaniye bir kaymaya neden olabilirler ya da psikotik bozuklukları alevlendirebilirler. Yüksek dozlarda TCA ların antikolinerjik etkileri konfüzyon ve deliriuma sebep olabilir. Sedasyon TCA ların yaygın bir etkisidir ve uykusuzluk bir problem olursa hoş karşılanabilir. Antikolinerjik Etkiler: Ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme, delirium ve idrar retansyonunu içerir. Ciddi antikolinerjik etkiler delirium ve konfüzyonlu bir merkez sinir sistemi (MSS) antikolinerjik sendromuna yol açabilirler. Kardiyak Etkiler: Olağan tedavi dozlarında TCA lar, elektrokardiyogramda (EKG) taşikardi, düzleşmiş T dalgaları, uzamış QT intervalleri ve depresse ST segmentlerine sebep olabilir. Ortastatik hipotansiyon en yaygın kardiyovasküler yan etkidir. Diğer etkiler bol terleme, çarpıntılar ve kan basıncı artışıdır. Nörolojik ve Diğer Etkiler: İnce hızlı tremor ortaya çıkabilir. Yüksek dozlarda maprotilin nöbetlere sebep olabilir. TCA lar nöbet eşiğini düşürebilir. Döküntüler maprotilinle tedavi edilen tüm kişilerin %4-5 inde görülür. TCA lar kişilerin %0.1-1 inde fulmi- Antikolinerjik Etkiler Sedasyon Ortostatik Hipotansiyon Nöbetler İleti Anormaliteleri Tersiyer Aminler Amitriptilin Klomipramin Doksepin İmipramin Trimipramin + + + + + + + ++ + + + ++ + ++ Sekonder aminler Desipramin Nortriptilin Protriptilin ++ ++ + + ++ ++ ++ ++ + Tetrasiklikler Amoksapin Maprotilin ++ ++ + ++ + ++ Tablo-3. Trisiklik ve Tetrasiklik Antidepressanların i
Prof. Dr. Alaattin Duran 291 nant akut bir hepatit de geliştirebilir. Ilımlı kilo alma yaygındır. TCA lar jinekomasti ve amenore ile de ilgili olmuşlardır. TCA lar ile aşırı doz girişimleri ciddidir ve sıklıkla fatal olabilir. Bu ilaçların yazılmaları intihar riski olan kişilerde bir haftalıktan daha fazla olmamalıdır. Yeni antidepressanlar aşırı dozda daha güvenlidirler. Türkiyede mevcut olan TCA lar şunlardır: İmipramin (TOFRANİL): Plaseboya açık üstünlüğüne rağmen depresyon hastaların yaklaşık %30 unda düzelme sağlanamamaktadır. NE reuptake ini ve daha az derecede olmak üzere 5-HT reuptake ini inhibe eder. Anksiyolitik ve antiobsesyonel etkileri vardır. Belirgin sedasyon etkisi gösterir. Ortostatik hipotansiyon yapar. Amitriptilin (LAROXYL): İmipramine eşit etkili olduğu bulunmuş olmakla birlikte, imipramine göre hafifçe daha potent olduğu anlaşılmaktadır. Serotonin ve norepinefrin reuptake ini oldukça güçlü bir şekilde bloke eder. Antikolinerjik etkisi imipramininkinden daha belirgindir. Klomipramin (ANAFRANİL): Serotonin ruptake ini imipraminden daha güçlü bir şekilde inhibe eder. Ancak metaboliti NE sistemi üzerinden çalıştığı için terapötik etkisi sadece serotonin reuptake inhibisyonuna atfedilemez. Panik bozukluğu ve diğer anksiyete durumlarının tedavisinde etkilidir. Güçlü antiobsesyonel etkinlik gösterir. Bu nedenle obsessif-kompulsif bozuklukta (OKB) tedavi değeri yüksek olan bir ilaçtır. Maprotilin (LUDİOMİL): Tetrasiklik yapıda antidepressif bir ilaçtır. Selektif bir şekilde NE reuptake ini bloke eder. Yarılanma ömrü uzun olduğu için günde bir kez verilebilir. Antikolinerjik etkisinin düşük oluşu, sedatif özelliklerinin ajitasyonda fayda sağlaması gibi avantajları; yüksekçe tedavi dozlarında nöbet oluşturabilmesi, bazı hastalarda deri döküntülerine sebep olması ve aşırı dozlarda ölüm meydana getirmesi gibi dezavantajları vardır. MONOAMİNO OKSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ (MAOI leri) 1957 de antidepressanlar olarak taktim edilen MAOI leri, hem depresyonun hem de panik bozukluğun tedavisinde etkilidirler. Etkinliklerine rağmen ilk sıra ilaçlar olarak MAOI lerinin yazılması, daima potansiyel olarak letal hipertansiyonun gelişmesi hakkındaki endişeler ve sonuçta kısıtlı bir diyet gereksinimi ile sınırlanmıştır. MAOI lerinin kullanımı, SSRI ların ve başka yeni ilaçların taktiminden sonra daha fazla azalmıştır. Bu ilaçlar şimdi esas olarak tedaviye dirençli vakalarda kullanılmaktadır. Şimdiki durumda mevcut MAOI leri fenelzin, isokarbokzazid, tranilsipromin ve selejilini içermektedir. Selejilin parkinsonizm tedavisi için kullanılan MAOB nin selektif bir inhibitörüdür. Reversibl MAOB nin inhibitörleri olan moklobemid daha az diyet kısıtlamaları gerektirir. MAOI lerinin en endişe verici yan etkisi tiraminle oluşmuş hipertansif krizdir. İrreversibl bir MAOI ünün son dozundan sonraki iki hafta kadar tiramin içeren yiyeceklerden kaçınılması MAOI lerinin uygun konsantrasyonlarının yeniden sentezine izin verir.
292 Psikiyatride İlaçla Tedavi DUYGUDURUM DÜZENLEYİCİLERİ (Antimanik İlaçlar) 1. LİTYUM: Lityum 19. yüzyılın ortalarından beri gut, diyabet ve romatizma gibi değişik hastalıkların tedavisinde kullanılmıştır. John Cade, bu ilacın antimanik özelliklerini şans eseri bulmuştur. Daha sonra Schou, lityumu hem bipolar hem de unipolar hastalarda kullanmıştır. 1960 lı yıllardan beri kullanılmaktadır. 1970 yılında maninin tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır. Lityumun eser miktarları besin ve suda ve yaşayan her dokuda mevcuttur. Endikasyonlar Bipolar I Bozukluk: Lityum akut maniyi kontrol eder ve bipolar I bozukluğu olan kişilerin yaklaşık %80 inde nüksü önler. Mikst veya disforik mani, hızlı döngülü, komorbid madde kötüye kullanımı veya organisiteli hastalar lityuma daha az cevap verirler. Bipolar I bozuklukla ilgili depresyon tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. İdame Tedavisi: Lityumun idame tedavisi, bipolar I bozukluğu olan kişilerde manik ve depressif epizotların sıklığını, şiddetini ve süresini belirgin şekilde azaltmaktadır. Manide depresyondan daha etkili bulunmuştur. Lityum mortaliteyi ve intiharı azaltmaktadır. İdame lityum konsantrasyonları, akut mani tedavisi için kullanılanlardan genellikle daha düşüktür. Uzun süreli kontrol için arzu edilen lityum düzeyleri 0.6-1.2 meq/l dir. Major Depressif Bozukluk: Lityum major depresyonun uzun süreli tedavisinde etkilidir. Fakat antidepressan ilaçlardan daha etkili değildir. Major depressif bozuklukda lityumun en yaygın rolü, tek başına antidepressanlara cevap vermeyen kişilerde antidepressan tedaviye eklenmesidir. Şizoaffektik Bozukluk ve Şizofreni: Bir hastalık ne kadar az affektif ve ne kadar çok şizofrenik olursa lityuma cevap vermesi o kadar azdır. Antipsikotik ilaçları alamayan şizofrenili bazı kişiler tek başına lityum tedavisinden faydalanabilirler. Hamile Hastalarda Lityum Kullanımı: Lityum FDA sınıflamasında kategori D dedir. Lityum, fetal riski olan ilaçlar içersindedir. llk trimestr sırasında lityuma maruz kalmış bebeklerin %11 inde özellikle Ebstein anomalisi bildirilmiştir. Lityum meme ile beslenme sırasında da kontrendikedir. Lityum alan hastaların %80 inden daha fazlası yan etki yaşar. Lityum kan düzeylerinin izlenmesi ile yan etkileri en aza indirmek ve ortaya çıktıklarında istenmeyen etkileri önlemek için uygun farmakolojik girişimleri kullanmak gereklidir. Gastrointestinal (GI) Etkiler: Bulantı, iştah azalması, kusma ve ishale sebep olabilir. Nörolojik Etkiler: Lityum kullanımı ile ellerde selim bir tremor ortaya çıkar. Disfori, spontaneite eksikliği, reaksiyon zamanlarının azalması ve hafıza bozulması gibi kognitif yan etkiler ile ilgili olabilir.
Prof. Dr. Alaattin Duran 293 Tiroid Etkileri: Tiroid, lityum kullanımından en fazla etkilenen organlardan biridir. Lityum kullanan kişilerde guvatr (%5 inde), selim reversibl ekzoftalmus, hipertiroidizm ve hipotiroidizm (%7-10 unda) bildirilmiştir. Hipotiroidizm semptomları ortaya çıkarsa levotiroksin vermek gereklidir. Lityumla tedavi edilmiş kişilerde TSH konsantrasyonları her 6-12 ayda ölçülmelidir. Renal Etkiler: Lityum kullanımından en fazla etkilenen bir diğer organ da böbrektir. Lityumun böbrekle ilgili en yaygın ve en rahatsız edici yan etkisi sekonder polidipsi ile poliüridir (%25-35). Lityum, böbrek morfolojisini de değiştirebilmektedir. Nadir ve en ciddi renal yan etki, nonspesifik intertisyel fibrozisin ortaya çıkmasını içerir. Bu durum glomeruler filtrasyon hızında aşamalı azalmalar ve serum kreatinin konsantrasyonlarında artışlar ile ve nadiren de renal yetersizlikle sonuçlanır. Lityumla ilişkili nefrotik sendrom çok nadir ve idiosenkratik olarak gelişebilmektedir. Serum kreatininin periodik ölçümü ve bir idrar analizi, lityum kullanan hastalarda en azından yılda bir defa yapılmalıdır. Dermatolojik Etkiler: Dermatolojik yan etkiler doza bağımlı olabilir. Bu etkiler akneiform, foliküler ve makulopapüler döküntüler; pretibial ülserasyonlar; ve psöriazisin kötüleşmesini içerirler. Alopesi de bildirilmiştir. Laboratuvar İzlemesi: Serum lityum konsantrasyonunun peryodik ölçümü, hasta tedavisinin esas kısmını oluşturur. Lityum düzeyleri her 2-6 ayda elde edilmelidir. Başlangıçta EKG esastır ve yılda bir tekrarlanmalıdır. Mani için etkili serum konsantrasyonları 1.0 ila 1.5 meq/l arasıdır. Tavsiye edilen idame doz tedavi alanı 0.4-0.8 meq/l dir. 2. KARBAMAZEPİN: 1950 lerin sonlarında geliştirilen ilacın antiepileptik özellikleri 1963 de ortaya konmuş ve epilepsili ve paroksismal ağrı bozukluğu (trigeminal nevralji) olan hastalar için pazarlanmıştır. Bipolar bozukluğu olan hastalarda ispatlanmış etkinliğine rağmen, 2004 e kadar bipolar bozukluk için FDA onayını alamamıştır. İnsanlarda karbamazepinin, basit-parsiyel, kompleks-parsiyel ve jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Endikasyonları Bipolar Bozukluklar: Karbamazepinin akut antimanik etkileri tedavinin ilk birkaç günü içinde tipik olarak belirgindir. Hastaların yaklaşık %50-70 i tedaviye cevap verir. Yapılan çalışmalarda disforik mani, hızlı döngülü veya duygudurum bozukluklarının negatif bir aile hikayesi olan kişiler gibi, lityuma cevap vermeyen kişilerde karbamazepinin özellikle etkili olabildiği görülmüştür. Profilaksi: Karbamazepin özellikle bipolar II bozukluk, şizoaffektif bozukluk ve disforik manili hastalardaki nüksleri önlemede etkilidir. Profilaktik etkileri depresyona göre mani için daha iyidir. Akut Depresyon: Akut depresyonu olan tedaviye dirençli hastaların bir altgrubu karbamazepine iyi cevap vermektedir.
294 Psikiyatride İlaçla Tedavi Diğer Bozukluklar: Karbamazepin akut alkol kesilmesi ile ilgili semptomları kontrol etmeye yardım eder. Posttravmatik stres bozukluğunun paroksismal rekurrent komponenti için bir tedavi olarak gösterilmiştir. Her yaştan nonpsikotik kişilerde impulsif, agressif davranışı kontrol etmede etkili olabilmektedir. Karbamazepin aynı zamanda şizofrenili ve şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda akut olmayan ajitasyon ve agressif davranışı kontrol etmede de etkilidir. Karbamazepin uygun yan etki profiline sahiptir ve nisbeten iyi tolere edilir. (Bulantı, kusma, gastrik rahatsızlık, kabızlık, ishal ve anoreksi gibi) hafif gastrointestinal ve (ataksi, sedasyon, vertigo, bulanık görme/çift görme, uykululuk gibi) MSS etkileri görülebilir. Kilo almaya pek sebep olmaz. Karbamazepinin en nadir fakat en ciddi yan etkileri kan dizkrazileri, hepatit ve ciddi deri reaksiyonlarıdır. Kan Diskrazileri: Dozla ilişkili olmayan (aplastik anemi, agranulositoz gibi) ciddi kan diskrazileri karbamazepinle tedavi sırasında nadiren ortaya çıkar. Karbamazepinle tedavi edilen kişilerde rutin hematolojik izleme tavsiye edilir. Hepatit: Tedavinin ilk birkaç haftası içinde karbamazepin, hem özellikle transaminazlarda artışla ilgili bir hepatit hem de yükselmiş bilirübin ve alkali fosfatat ile ilgili bir kolestaza sebep olabilir. Dermatolojik Etkiler: Karbamazepinle tedavi edilen kişilerin yaklaşık %10-15 i, tedavinin ilk üç haftası içinde selim bir makulopapüler döküntü geliştirir. Bazı hastalar eksfoliatif dermatit, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi, hayatı tehdit eden dermatolojik sendromlar yaşayabilirler. Başka : Karbamazepin kardiyak iletiyi azaltır. Glokom, prostat hipertrofisi, diabet veya alkol kötüye kullanım hikayesi olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır. Karbamazepin teratojenik etkiye sahiptir. Antimanik aktivite için hedef doz günde 1200 mg dır. Karbamazepin aşırı dozda fatal olabilir ve letal dozlarının 4-60 gr olduğu bildirilmiştir. Önceden mevcut hematolojik, hepatik ve kardiyal hastalıklar karbamazepin tedavisi için nisbi kontrendikasyonlar olabilir. 3. VALPROAT: Antiepileptik bir ilaç olan valproatın bipolar bozukluğu olan hastalarda terapötik etkilere sahip olduğu hakkında ilk rapor 1966 da yayınlanmıştır. Valproat veya valproik asit bipolar I bozuklukla ile ilgili manik epizotların tedavisi için onaylanmıştır. Valproatın terapötik etkilerinin biyokimyasal temeli iyi anlaşılmamıştır. Endikasyonları Valproat endikasyonları: bipolar bozuklukla ilgili manik atakların tedavisi, basit ve kompleks absans nöbetlerinin tedavisinde tek başına ve yardımcı tedavi ve absans nöbetleri içeren multipl nöbet tiplerinde yardımcı tedavi şeklindedir. Valproatın sekonder