BKV ENFEKSĠYONU TANI, TEDAVĠ VE GRAFT SAĞKALIMINA ETKĠ

BKV ENFEKSĠYONU TANI, TEDAVĠ VE GRAFT SAĞKALIMINA ETKĠ Dr. Numan GÖRGÜLÜ Özel İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Nefroloji Kliniği

BK VĠRUS Polyomavirusler zarfsız, 30-45nm çapında, çift sarmallı DNA virusleri Papovaviridae ailesinden Ġnsan, maymun, tavşan ve kuşlarda bulunur. Ġnsanda enfeksiyon: BK virus, JC virus Yalnızca immunsuprese kişilerde hastalığa neden olur. UpToDate 2014

BK VĠRUS Renal tx hastalarında primer olarak tubulointerstisyel nefrit ve ureteral stenoz; KĠT hastalarında ise hemorrajik sistit yapar. İnsanlarda seroprevalansı %60-80 dir. BKV, virulans etkinliğine göre 4 serolojik genotipe ayrılır: I-IV En sık tip I grup ve UpToDate 2014

Polyomavirus primer enfeksiyonu fekal-oral, solunum, transplasental ve donör dokusu yoluyla bulaşır. Viremik faz boyunca hedef organlar: Uroepitelyum, lenfoid doku ve beyin BK VĠRUS BKV primer enfeksiyonu 2-5 yaşlarında olur. Primer enfeksiyonu takiben renal tubuler epitel, Bowman Kapsülü parietal epiteli ve lenfoid hücrelerde latent kalır; sıklıkla İS la reaktive olur. İmmun sistemi sağlam kişilerde reaktivasyon nadir. Daniel L.Bohl ve ark. cjasn 2:S36-46, 2007 UpToDate 2014

BKV ENFEKSĠYONU ĠÇĠN RĠSK FAKTÖRLERĠ Aşırı İS (Özellikle FK+MMF+PRD) FK seviyesi >8 ng/ml ve MMF dozu 1.5-2gr/gün İleri veya genç yaştaki alıcılar Erkek cinsiyet Ureteral travma (stent konulması) DM Gecikmiş graft fonksiyonu CMV enfeksiyonu UpToDate 2014

BKV ENFEKSĠYONU ĠÇĠN RĠSK FAKTÖRLERĠ AR tedavisi Beyaz ırk ATG ve steroid kullanımı HLA ve ABO uyumsuz hastalar BKV seronegatif alıcı ve seropozitif donör UpToDate 2014

KLĠNĠK BULGULAR Asemptomatik hematüri Tubulointerstisyel nefrit Ureteral stenoz ve HN Hemorrajik sistit Vaskulopati Meningoensefalopati Retinit Pnömoni Hepatit UpToDate 2014

LABORATUAR Asemptomatik akut veya yavaşça artan serum kreatinini Posttx 6. gün-5. yıl!!! İdrar tahlilinde piyüri, hematüri ve/veya renal tubuler silindirler. Serum kreatinin düzeyleri yüksek değilken de histolojik olarak BKVN olabilir. UpToDate 2014

BKV GÖRÜLME ZAMANI BK viremisi: %50 si ilk 3 ayda BKVN: %95 i ilk 2 yılda Sadece %5 vakada 2-5 yılda görülür. BK virüri 4 hf BK viremi 4-8 hf BKVN

BKVN TANISI 1) İdrar sitolojisi: BKV ile enfekte hücreleri gösterir. Tek, büyük bazofilik intranükleer inklüzyon içeren genişlemiş nukleuslu hücreler (DECOY) Tarama testi olarak kullanılır. Spesifitesi yüksek değil; diğer virusler de yapabilir. (+) prediktif değeri %20. Sensitivitesi yüksek; (-) prediktif değeri %100. UpToDate 2014

BKVN TANISI İdrarda Decoy hücrelerinin olmaması BKVN ni dışlar (Yüksek negatif prediktif değer). BKV DNA bakılamıyorsa BKVN riski için alternatif bir tarama yöntemidir. İdrarda Decoy hücreleri olan birçok hastada BKVN gelişmez. İdrarda Decoy hücreleri tek başına tedavi değişikliği için uygun değildir.

DECOY HÜCRESĠ

BKVN TANISI 2) İdrarda BKV DNA tayini (VİRÜRİ) Renal tx larda %30-40 (+) Tarama testi olarak yararlı Pozitif prediktif değeri %40 Negatif prediktif değeri %100 Ġdrar BKV DNA 10 7 kopya/ml ise (+) İdrarda BKV DNA negatifliği olan hastalarda kanda BKV DNA bakmaya gerek yok. Bazı araştırıcılar tarama testi olarak idrar BKV DNA sını kullanırlar.

BKV TANISI 3) Plazma BKV DNA tayini (VİREMİ) Renal tx larda %10-20 (+) İyi bir tarama testi Pozitif prediktif değeri %60 Negatif prediktif değeri yüksek Plazma BKV DNA 10 4 kopya/ml ise (+)

BKV TANISI 4) İdrar Elektron Mikroskopisi İdrar EM ile silindir benzeri 3 boyutlu polyomavirus agregatları: HAUFEN Bx kanıtlı BKVN de sensitivitesi %100, spesifitesi %99 Taramadan ziyade tedavinin takibi veya diğer klinik testleri doğrulamak için kullanılabilir.

BKVN TANISI 5) Histopatolojik Yöntem Renal bx de intranukleer bazofilik viral inklüzyonlar Tubuler tutulum alanlarında interstisyel mononükleer veya polimorfonükleer hc infiltratları Tubuler hc apopitozu, hc dökülmesi ve epitelyal düzleşmeyle karakterize tubuler hasar EM de 30-50nm çaplı intranükleer viral inklüzyonlar, tubuler hc nekrozu, belirgin lizozomal inklüzyonlar ve luminal protein ve hücresel silindirler

BKVN DE HĠSTOPATOLOJĠ Biyopsi için mutlaka MEDULLA yı içerecek şekilde derin 2 parça alınmalı Patern A: Sitopatik/sitolitik değişiklikler ve inflamasyon yok/minimal Patern B: Sitopatik/sitolitik değişiklikler ve yamalı veya diffüz tubulointerstisyel inflamasyon ve atrofi Patern C: Graft sklerozu UpToDate 2014

BKVN DE HĠSTOPATOLOJĠ HE boyasıyla viral inklüzyonlar SV40 boyasıyla epitel hc de boyanma

BKVN DE HĠSTOPATOLOJĠ

ALLOGRAFT BĠYOPSĠSĠ 1. Tarama testi olarak bakılan idrar BKV DNA sı >10 000 000 kopya/ml ise plazmada bakılır; >10 000 kopya/ml ise bx. 2. Tarama testi olarak plazma BKV DNA sına bakılır; >10 000 kopya/ml ve kreatinin yüksek ise bx. 3. Tarama testi olarak Decoy hücresine bakılır; 4 hf boyunca 2 kez (+) saptanırsa ve/veya plazma DNA sı >10 000 kopya/ml ise kreatinine bakılmaksızın bx. UpToDate 2014

BKVN NDE KDIGO (2009) Bölüm 13.1: BK Polyoma Virus 13.1.1: Tüm renal tx hastalarında BKV için kantitatif plazma NAT (Nükleik asit testi) taranmasını (2C) öneriyoruz: Posttx ilk 3-6 ayda aylık (2D) Sonrasında ilk 1 yıla kadar her 3 ayda bir (2D) Açıklanamayan serum kreatinin yüksekliği varsa (2D); ve AR tedavisi sonrasında (2D) 13.1.2: BKV plazma NAT seviyesi 10000 kopya/ml nin üzerinde ise İS ilaçların azaltılmasını öneriyoruz. (2D) Düzey 1: Tavsiye Düzey 2: Öneri Kanıt düzeyi A: Yüksek B: Orta C: Düşük D: Çok düşük

BKVN NDE KDIGO Bx ile kanıtlanmış BKVN nin tedavisi: ĠS dozu azaltılmasının en yaygın şekli antimetabolitin (AZA veya MMF) kesilmesi ve KNĠ dozunun %50 azaltılması MMF veya EC-MPS nin Leflunomid e (antiviral etkili ĠS ajan) değiştirilmesi, kanda viral yükte azalma ve histolojide düzelme sağlar.

KDIGO TEDAVĠ ÖNERĠLERĠ İS Tedavinin Düzenlenmesi: A) İlaç değiştirme Tac CsA (100-150ng/ml) MMF AZA ( 100mg/gün) Tac SRL (< 6ng/ml) MMF SRL ( <6ng/ml) MMF Leflunomid

B) Doz azaltılması Tac < 6ng/ml MMF 1gr/gün CsA 100-150ng/ml C) İlaç kesilmesi KDIGO TEDAVĠ ÖNERĠLERĠ Tac veya MMF in kesilmesi CsA/PRD un kesilmesi Tac/PRD un kesilmesi SRL/PRD un kesilmesi MMF/PRD un kesilmesi

BKV NDE TEDAVĠ

BKV NDE TEDAVĠ 296 renal tx 58 EVR+düşük doz CsA (Gr I) 238 MPA+St doz CsA (Gr II) BKV emisi: Grup I de %9 (5 hasta) Grup II de %22 (52 hasta) Gr II nin kreatininleri daha yüksek, 11 hastada graft kaybı (%21) Gr I de graft kaybı yok.

BKV NDE TEDAVĠ 25 renal tx 3 tanesinde bx ile BKVN İS ları azaltılmış, fakat 3 ay boyunca viremide yeterli klirens olmamış. FK ve MMF kesilip SRL ve PRD ile devam edilmiş. 18 ay sonra Decoy h ve plazma BKV DNA (-) ve Kr Kl yükselmiş.

BKVN DE ADJUVAN TEDAVĠLER SĠDOFOVĠR (VĠSTĠDE 375mg): Sitozinin nükleotid analogu ve viral DNA polimeraz inhibitörü DNA virus enfeksiyonlarına karşı geniş etkinliği var. Renal tubuler hc deki BKV replikasyonunu inhibe eder. NEFROTOKSİK (proteinüri ve interstisyel nefrit) 0.25-1mg/kg IV 2-3 hf da bir, ortalama 4 kez

SĠDOFOVĠR Retrospektif 21 hasta, izlem süresi 2,5 yıl 8 hastada İS azaltılmış+düşük doz Sidofovir 13 hastada sadece İS azaltılmış Sidofovir alan grupta graft kaybı yok Sidofovir almayan 13 hastanın 9 unda graft kaybı olmuş.

SĠDOFOVĠR

SĠDOFOVĠR Bx ile kanıtlı 41 BKVN hastası 26 hastaya İS azaltılması+adjuvan Sidofovir: Graft kaybı %15 15 hastaya sadece İS azaltılması: Graft kaybı %73 p=0.0002 Kuypers DR ve ark. J Antimicrobial Chemotherapy 63:417, 2009 14 BKVN li hasta 6 tanesine sadece ĠS azaltılması 8 tanesine düşük doz Sidofovir (0.5mg/kg 2 haftada bir) 6 doz 30±18 ay takip Uzun dönem graft sağkalımı ve graft fonksiyonlarında azalma açısından anlamlı fark bulunmamış. Wu SW ve ark. Nephrol Dial Transplant 24:1034, 2009

SĠDOFOVĠR YE: Nefrotoksisite, deri döküntüsü, Kİ toksisitesi, GİS intoleransı, anterior uveit Randomize, prospektif, kontrollü çalışma yok. Sidofovir verilip de viral yükün azaldığı olgularda, aynı zamanda İS tedavi de azaltıldığı için etkinliğine dair kesin kanıt yok. Pahalı bir ilaç Ancak ĠS un azaltılması ve diğer tedavilerle yanıt alınamayan vakalarda kullanılması önerilebilir.

BKVN 2000-2008 yılları arasında ĠTF nde takipli 412 renal tx hastası Bx ile tanı konmuş BKVN li 11 hasta (%2.6)

BKVN 7 hastada FK ve CsA kesildi. 4 hastada SRL a geçildi. 7 hastada MMF azaltıldı.

BKVN Tüm hastalara Sidofovir, 8 hastaya IVIG verildi. AR gelişen 3 hastaya pulse steroid; 2 sinde graft kaybı Toplam 11 hastadan 3 ünde graft kaybı (%27)

LEFLUNOMĠDE (ARAVA) Tirozin kinaz inhibitörü; BKV genom replikasyonunu ve erken gen ekspresyonunu inhibe eder. Hem antiviral, hem de immunsupresif etkilidir. RA ve psoriatik artritte kullanılır. BKVN nde doz 20-40mg/gün 26 hastalık bir vaka serisinde steroid+tac 4-6ng/mL şeklinde devam edilip, MMF kesilerek düzeyi 50-100mcg/mL olarak şekilde Leflunomid e geçilmiş. 26 hastanın 23 ünde renal fonksiyonlar stabil kalmış. Josephson MA ve ark. Transplantation 81:704, 2006

LEFLUNOMĠDE (ARAVA) 21 hastanın alındığı bir çalışmada Leflunomide in <40mcg/mL ve >40mcg/mL tutulmasıyla viral klirens açısından bir farklılık saptanmamış. Yüksek doz Leflunomide verilen 2 hastanın renal fonksiyonları kötü gitmiş ve TMA gelişmiş. Leca N ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 3:829, 2008

LEFLUNOMĠDE (ARAVA) Bir diğer çalışmada BK viremili veya BKVN li 76 hastanın 52 tanesine 40mg/gün Leflunomide verilmiş, diğer 26 hastaya verilmemiş. Sonuçta her iki hasta grubunda BKV klirensi açısından fark bulunmamış. Yan etkileri: Hemolitik anemi, trombositopeni, TMA ve KC enzim yüksekliği Krisl JC ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 7:1003, 2012

SĠDOFOVĠR VE LEFLUNOMĠDE 40 çalışmadan oluşan sistematik derleme Sidofovir veya Leflunomid in graft sağkalımı açısından İS un azaltılmasına bir üstünlüğü yok.

FLOROKĠNOLONLAR BKV DNA topoizomeraz aktivitesini ve SV40 large T- Antigen helicase ı inhibe eder. 160 hastalık retrospektif bir çalışmada Pneumocystis jirovecii proflaksisi için bir gruba Florokinolon verilirken diğer gruba Ko-trimoksazol verilmiş. 1 yılın sonunda Kinolon alan grupta BK viremisi %4 iken diğer grupta %22 olarak bulunmuş. (p=0.03) Gabardi S. ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 5:1298, 2010

Diğer bir çalışmada Siprofloksasin ile 1 ay BKV proflaksisi (n=130) FLOROKĠNOLONLAR Diğer gruba proflaksi yok. (n=103) Sonuçta 3. aydaki BKV enfeksiyonu oranları proflaksi grubunda daha düşük, fakat 1. yıldaki düşük değil. Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma BK viremili 39 hastaya 30 gün Levofloksasin 500mg/gün BK viral yükü veya graft fonksiyonları açısından anlamlı düzelme yok. Wojciechowski D. ve ark. Transplantation 94:1117, 2012 Lee BT. ve ark. Clin J Am Soc Nephrol 9:583, 2014

IVIG BKV ü nötralize eden AK IVIG in klinik etkinliği AK titresine ve bu AK ların viral replikasyonun olduğu renal tubullere ulaşabilme yeteneğine bağlıdır. BKVN nde etkinliğine ait sınırlı bilgi var. 2gr/kg 2-5 gün BKVN ile AR tanısının ayırımında zorluk yaşanırsa kullanılabilir. Böylece, her iki duruma da yararı olmuş olur. Bohl D. ve ark. J Clin Virol 43:184, 2008 UpToDate 2014

BKVN VE GRAFT SAĞKALIMI

BKVN VE GRAFT SAĞKALIMI Hirsch H ark. Lancet Infect Dis 3:611, 2003

BKVN VE GRAFT SAĞKALIMI Graft yetersizliği 1990-2000 yıllarında %30-60 Preemptif yaklaşımla son yıllarda bu oran azalmıştır. 1 yıllık graft sağkalımı %94 3 yıllık graft sağkalımı %68 5 yıllık graft sağkalımı %57 İS tedavi sırasında AR riski %10-15. Medipalli ve ark. Am J Transplant 7:150, 2007

AR VE BKVN Biyopside viral sitolojik değişikliklerden uzak alanlarda yaygın tubulit (AR lehine) Glomerulit, endarterit, ptc lerde C4d depolanması (AR) AR olmaksızın BKVN ne bağlı tubuler BM nda C4d (+) Genellikle ĠS azaltılmasıyla devam edilir. Bazıları 3 gün pulse steroid verip sonrasında ĠS u azaltır. Veya IVIG UpTo Date 2014

RENAL RETRANSPLANTASYON İlk graftını BKVN nedeniyle kaybetmiş hastalarda yapılacak retx ile ilgili pek bilgi yok. 126 hastalık bir çalışmada retx yapılan bu hastalardaki graft sağkalım oranları 1 yıllık %99 ve 3 yıllık %94 tür. İndüksiyon ve idame tedavileri, genel populasyonla aynı verilmiştir. Genel bir öneri; retx öncesi BKV replikasyonunun yokluğunu kesinleştirmektir.

RENAL RETRANSPLANTASYON ABD de 5 ayrı merkezden 10 hastaya retx yapılmış. İS tedavileri ilk graftta kullanılanla aynı 2 yıllık takipte BKVN nüks oranı %10 Nüks oranı genel olarak %12 Yoğun İS dan kaçınılmalıdır. Ramos. ve ark. Transplantation 77:131-134, 2004

RENAL RETRANSPLANTASYON UpToDate 2014 önerisi: BK viremisi düzelene kadar retx için beklenmesi gerekir. Yeni graftta gelişebilecek BKVN açısından hasta sıkı takip edilmeli. Mümkünse en düşük anti-bkv AK olan donör seçilmeli. BKV replikasyonu yoksa rutin graft nefroureterektomi yapmaya gerek yok. UpToDate 2014

ÖZET-I BKVN genellikle posttx ilk 2 yılda görülür. BKV DNA idrar: >10 000 000 kopya/ml BKV DNA plazma: >10 000 kopya/ml İdrarda Decoy hc yoksa BKV (-) kabul edilebilir. Kesin tanı renal bx ile konur. İlk 3-6 ayda aylık tarama yapılmalı Açıklanamayan serum kreatinin yüksekliğinde mutlaka akla gelmeli.

ÖZET-II Tedavide antimetabolit kesilir ve KNI %50 azaltılır. İS un azaltılmasıyla sonuç alınamayan vakalarda Sidofovir, Leflunomide, Kinolonlar veya IVIG denenebilir. AR un eşlik ettiği vakalarda rx tedavisi de yapılmalıdır. Retx düşünülen olgularda viral klirens sağlanana kadar beklenmelidir. Viral replikasyon yoksa prettx nefroureterektomiye gerek yoktur.

DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM