Açıklama 2011-2013 Araştırmacı: YOK Danışman: YOK Konuşmacı: YOK
ALZHEİMER HASTALIĞI tedavisinde ASETİLKOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ ve MEMANTİN Dr. Aysu Tihan Bursa Devlet Hastanesi, Psikiyatri kliniği
ÖRNEK OLGU 77 yş, erkek, 2 yıldır başlamış durgunluk, unutkanlık, içe kapanma MMSE: 22, 1 yıl önce geçirilmiş 3 damar kardiyak by-pass, TSH hafif eleve Anti-hipertansif, beta-bloker, anti-koagülan, anti-hiperlipidemik, BPH için alfa-bloker, 4 yıldır sertralin 50 mg, 1 yıldır ketiyapin 25 mg
Tartışalım; Alzheimer hastalığında (AH) tedavi nedir? Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AchEİ) ve Memantin nasıl etki ederler? İlacı nasıl / neye göre seçelim? İlaca nasıl başlayalım, izleminde nelere dikkat edelim? Monoterapi mi? Kombinasyon mu?
Alzheimer hastalığında tedavi nedir? Yok mudur? Farmakolojik tedaviler; Asetilkolinesteraz inhibitörleri (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) ve Memantin (NMDA antagonisti) Diğerleri Koruyucu-geciktirici yaklaşımlar ve erken tanı Psikoterapötik ve psikososyal müdahaleler Psikoeğitimi ve bakımverenleri unutmadan Eşlik eden diğer psikiyatrik bozuklukların erken tanınması ve tedavisi Başta anksiyete ve depresyon, ayrıca psikozlar, davranış bozuklukları vb
AH; bilişsel bozukluğun farmakoterapisi Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AchEİ); Donepezil Rivastigmin Galantamin Takrin (hepatotoksisite nedeniyle önerilmez) NMDA antagonisti; Memantin
AchEİ nasıl etki ederler Demansın kolinerjik hipotezi : Bazalo-kortikal kolinerjik nöronlarda belirgin azalma Özellikle ön beyinde bazal nükleusdaki (Meynert s nükleus bazalis) kolinerjik nöronlarda erken evreden itibaren belirgin azalma Kolin-asetil transferaz enzim aktivitesinde (özellikle temporoparyetal ve hipokampal kortikal) azalma Kolin-asetil transferaz kaybının derecesi ile bilişsel ve işlevsel bozukluğun güçlü ilişkisi Kolin-asetil transferaz kaybı ve bazal nükleusdaki nöron kaybı ile plak yoğunluğu arasındaki güçlü ilişki
NMDA antagonizması; Memantin MSS deki temel uyarıcı nörotransmitter: glutamat Glutamatın metabotropik reseptörlerinden NMDA reseptörleri; Nörotoksisite ve nörodejenerasyonla bağlantılıdır Eksitotoksisiteye bağlı apoptozisten sorumlu olan reseptör grubudur Memantin, NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan antagonistidir; NMDA reseptörleri aracılı nöron kaybını önleyerek, nöroprotektif etki gösterir Reseptöre orta düzeyde afinite gösterdiği için ancak aşırı yükselen glutamatın etkilerini antagonize eder, öğrenme ve bellek için gerekli olan glutamat aktivitesini engellemez
AchEİ neleri iyileştirebilir? Tümünün kısa dönemde (6 ay) bilişsel işlevlerde ve günlük işlevsellikteki olumlu etkileri gösterilmiştir Günlük yaşam aktivitelerindeki kötüleşmeyi anlamlı oranda yavaşlattıkları (iyileştirmekten ziyade) gösterilmiştir
AchEİ neleri iyileştirebilir? Tümünün kısa dönemde (6 ay) nöropsikiyatrik belirtileri iyileştirdiği gösterilmiştir, özellikle; Bu belirtilerin ortaya çıkışını geciktirme Apati nin düzelmesi Anksiyete, depresyon ve halüsinasyonlar üzerinde değişken etkiler
AchEİ tedavisine hasta yanıtı klinik pratikte nasıldır? (Gauthier, 1999); 1- MMSE puanında iyileşmeyle beraber (ya da iyileşme olmadan) hobilere ve sosyal aktivitelere belirgin geri dönüş Bu uyanış 6-12 ay kadar sürdükten sonra hafifçe azalsa da hastalık için öngörülenden daha iyi bir noktada kalır 2- Apatide orta düzeyde bir azalma ve sosyal hayata/konuşmalara katılımda artış 3- Uygun dozlara rağmen klinik yanıt alınamaması ya da yan etkiler ve uyum güçlüğü nedeniyle etkin dozlara çıkılamaması
İlacı nasıl / neye göre seçelim?
İlaç seçiminde dikkate alınacaklar; 1- Hastalığın evresi 2- Eşlik eden fiziksel hastalıklar ve kullanılan ilaçlar, ilaç etkileşimleri 3- Seçilecek ilacın potansiyel yan etki profili 4- Semptomatik öncelikler 5- Monoterapi-kombinasyon kararı
Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi Donepezil: Erken ve orta evre AH için ilk, ileri evre için tek FDA onaylı AchEİ Rivastigmin: Erken ve orta evre AH ve Parkinson demansı için tek FDA onaylı AchEİ Galantamin: Erken ve orta evre için FDA onaylı AchEİ
Hastalık evrelerine göre ilaç seçimi Memantin: Orta ve ileri evre AH için tek başına ya da AchEİ ile kombine tedavide FDA onayı mevcut, erken evre AH de kullanılmaz İleri evrede kolinerjik etkinlik iyice azaldığında yıkımı sürdüren eksito-nörotoksisite daha ön plana çıkar
SONUÇ Erken evre hastalıkta AchEİ den birini tercih edin Memantini orta-ileri evre hastalıkta tek başına ya da bir AchEİ ile kombine kullanın Orta evre AH de ilk olarak bir AchEİ ile tedaviye başlanıp yanına memantin eklenmesi önerilir Bu hastalar ileri evreye geçtiğinde de tedavi sürdürülür ya da tek başına memantin verilir (İleri evrede sürdürülecek tek AchEİ donepezildir.) İleri evredeki hasta ilk kez tedaviye başlıyorsa memantin tek başına verilebilir.
Fiziksel hastalıklarına, Kullanılan diğer ilaçlarla etkileşimlerine, Potansiyel yan etki profiline dikkat edilerek seçim yapılmalı
AchEİ nin önemli özellikleri 1- Donepezil: Geri dönüşümlü AchE seçici (Bütiril che etkisi yok) inhibisyon Uzun (>70 sa) yarı ömür nedeniyle günde tek doz Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanıp, karaciğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize olur 5 mg/gün sabah tek doz başlanıp, yan etkilere tolerans da iyiyse 4-6. haftada 10 mg/gün (günlük max doza) çıkılır
2- Rivastigmin: Psödo-geri dönüşümsüz, AchE seçici olmayan, Bütirilkolinesterazı da kapsayan inhibisyon Periferdeki BchEİ nedeniyle GİS yan etkileri daha FAZLA, myalji ve kas krampları daha AZ Uykusuzluk ve kardiyak yan etkileri de daha AZ Kısa (<12 sa) yarı ömür nedeniyle günde iki doz, yemeklerle birlikte (ilk geçiş met. nedeniyle) Plazma proteinlerine düşük bağlanma, hızlı MSS geçişi AchE ve BchE tarafından yıkılıp böbreklerden atılır Karaciğerde metabolize olmadığı için ilaç etkileşimleri açısından yaşlıda daha güvenli
2- Rivastigmin: İlerleyen demansta MSS de AchE azaldığından kolinerjik etkinliğin çoğu BchE tarafından sürdürülür; diğerlerinden farklı olarak ilerleyen hastalıkta etkinliği devam edebilir Kapsül, 2 mg/ml solüsyon ve 5, 10 cm 2 transdermal yama formları bulunur Oral: 1.5 mg x 2 dozunda başlanıp, 2-4 haftada bir, 1.5 mg arttırılarak 6-12 mg lık etkin doza çıkılır (max 12 mg/gün) Transdermal yama: günde 1 kez yapıştırılan 5 cm 2 ile başlanarak (4.6 mg/24 saat) 4 hafta sonra 10 cm 2 çıkılır. Kan düzeyindeki dalgalanmaların ve GİS yan etkileri çok daha az ve toleransı daha kolaydır
3- Galantamin: Geri dönüşümlü, yarışmalı AchE inhibisyonu + presinaptik nikotinik reseptör modülasyonu nedeniyle; Presinaptik Ach salınımını da arttırır MSS de Asetilkolinin düşük olduğu bölgelerde daha çok etki gösterir Bazı toksik etkilere karşı nöroprotektiftir GABA, glutamat, noradrenalin ve dopamin gibi diğer nörotransmitterleri de düzenler Kısa yarı ömür nedeniyle günde iki doz Uzamış salınımlı formu günde tek doz verilebilir 8 mg/gün başlanarak 4 hafta sonra etkin doza (16-24 mg/gün) çıkılır
3- Galantamin: Oral alımda biyoyararlanımı tama yakın; Yemeklerle birlikte alınırsa GİS yan etkileri azalır Proteinlere bağlanma oranı çok düşük olduğundan digoksin kullanan hastalarda tercih edilebilir Karaciğerde cyp 2D6 ve 3A4 ile metabolize edilip glukronidlenerek böbreklerden atılır: Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşük olduğu için bu enzimler üzerinden ilaç etkileşimleri daha fazladır Paroksetin, amitriptilin, fluoksetin, ketokanazol gibi ilaçlarla birlikte alındığında kan düzeyi yükselir
Memantin NMDA reseptörlerinin kompetitif olmayan antagonisti Emilimi yemeklerden etkilenmez, plazma proteinlerine %45 oranında bağlanır Neredeyse hiç metabolize olmaz ve çoğu değişmeden böbreklerden atılır; Karaciğer sistemi üzerinden ilaç etkileşimi yoktur ve AchEİ ile de etkileşmez Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekir, tiyazid grubu diüretiklerin etkisini azaltabilir ve idrarı alkali yapan ilaçlar ile kan düzeyi yükselebilir
SONUÇ Donepezil, rivastigmin ve galantamin arasında etkinlik açısından anlamlı bir fark yoktur Kullanılacak molekül klinisyenin deneyimine göre; Eşlik eden hastalıklara, İlaç etkileşimlerine, Yan etki profiline, Kullanım şeklinin kolaylığına dikkat edilerek seçilmelidir
AchEİ nin yan etkileri Sık görülen yan etkilerin çoğu kolinerjik aktivite artışına bağlıdır: GİS: Bulantı, kusma, iştahsızlık, kilo kaybı, dispepsi ve diyare Yorgunluk, myaljiler ve kramplar gibi kas-iskelet sistemi yan etkileri Bradikardi, nadiren ise aritmiler gibi kardiyolojik yan etkiler REM uyku bozuklukları, canlı rüyalar, kabuslar gibi yan etkiler; özellikle ilaç gece verilirse daha sık Baş dönmesi, baş ağrısı, burun akıntısı, ateş basması gibi diğer kolinerjik yan etkiler
AchEİ nin tehlikeli olabileceği hastalık grupları şunlardır; Astım, KOAH gibi ciddi solunum yolları hastalıkları Aritmiler, bloklar gibi kardiyak iletim kusuru olan hastalar, özellikle bradikardi yapan ilaç kullananlar Ciddi mide hastalıkları ve ülseri olanlar Bu hasta gruplarında AchEİ kullanılması önerilmemektedir
Memantin Memantin ile görülen yan etkilerin sıklığı plaseboya benzerdir; Baş ağrısı, dönmesi ve kabızlık yapabilir AchEİ nin yaptığı diyare gibi yan etkileri azaltır
Dikkate değer noktalar AchEİ nin tüm sık görülen yan etkileri zaman içinde azalma ve kaybolma eğilimindedir Özellikle GIS yan etkilerinden yavaş doz titrasyonu ile kaçınılabilir Tüm AchEİ, nöromusküler blokaj yapan ilaçlarla sinerjistik etki göstererek solunum depresyonunu uzatacağından genel anestezi alacak hastalarda cerrahi işlemler ya da EKT gibi uygulamalar öncesi kesilmelidir
Dikkate değer noktalar Tüm AchEİ; kolinomimetik ilaçlarla sinerjistik etki gösterirken, antikolinerjik ilaçlarla etkileri azalır ve kardiyak yan etki ihtimali tehlikeli düzeylere yükselir Yaşlı kişilerde antikolinerjik etkili ilaçlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır Dikkat; Bradikardi yapan beta-blokerlerle beraber kullanımda Donepezil ve özellikle Galantamin için karaciğer p450 sistemi üzerinden etkileştikleri ilaçlarla Memantin için böbrek yetmezliği ve diüretik ilaçlarla beraber kullanımda
Tedaviye başlama ve izlem Hem AchEİ hem de memantin düşük dozlarında başlanarak yavaş titre edilir İlaçların etkisi genellikle 4-6 haftada (uygun doza çıkılabilirse) başlama eğilimindedir AH tedavisinde en önemli noktalar: Hastanın ve yakınlarının psikoeğitimi, tedavi hedefleri hakkında bilgilendirilmesi Özellikle erken evrede sık görülen ve bilişsel işlevleri daha da olumsuz etkileyen depresyon, anksiyete gibi diğer psikiyatrik belirtilerle ilgili uygun müdahalelerin erkenden başlatılması İlacın etkisiz olduğuna 6 aydan önce karar vermemek gerekir.
İzlemde: Yan etkiler, ilaç uyumu ve toleransın yanısıra; MMSE gibi objektif bir testle bilişsel işlevler Hasta ve bakımverenlerle birlikte; günlük yaşam aktiviteleri ve bunlara katılım, genel işlevsellik düzeyi, yargılama ve problem çözme düzeyi Davranışlar ve nöropsikiyatrik belirtiler Değerlendirilerek ilacın etkinliği ve tedavinin öncelikli hedefleri belirlenir
İlaç değiştirme Bir AchEİ den diğerine geçerken ani kötüleşmeyi önlemek için çapraz geçiş yapılması önerilir Yan etkiler nedeniyle değiştiriliyorsa; bu yan etkilerin kaybolması için bir ara dönem verilerek yeni moleküle daha da düşük dozundan başlanır
Yetersiz yanıtta güçlendirme Aynı anda birden fazla AchEİ kullanılmaz. En fazla kanıt kısmen faydalı olan AchEİ ne memantin eklenmesiyle ilgilidir. Ancak bu yöntem orta ve ileri evre AH de uygulanabilir. Özellikle donepezile memantin eklenmesi önerilebilir.
İlacın kesilmesi Bu ilaçların ne zaman kesileceği ile ilgili genel bir kanaat oluşmamıştır. İlaç kesildiğinde AH belirtilerinde hızlı bir kötüleşme olabilir ve bu kötüleşme yeniden ilaç başlansa da düzelmez. Ancak dikkate değer fayda görülmezken yan etkiler şiddetli olduğunda, genel tıbbi durum ve kullanılan diğer ilaçlar risk oluşturuyorsa ve hastalık bilişsel işlevlerde bir fayda beklenmeyecek kadar ilerlediyse bu grup ilaçlar kesilebilir.
SONUÇ Nöron ölümüyle seyreden Alzheimer hastalığında ilaç kullanma nedeni: Hastanın yaşam kalitesinde uzun vadede beklenen kötüleşmeyi anlamlı düzeyde yavaşlatmaları Bu sunumun nedeni: Pek çok sistemle ilgili hastalıkları ve çok sayıda ilaç kullanımı olan yaşlı kişilerde bir de bu ilaçların kullanılmasıyla ilgili genel ilkeleri bilmek AH tanınıp, tedavi başlatıldığında: Bu ilaçların etki / yan etkilerini izlem dışında diğer psikiyatrik belirtilere müdahale, psikoeğitim, bakımverenlere gereken destek mümkün olur
SONUÇ AchEİ nin arasında etkinlik açısından anlamlı fark yoktur Yan etkiler ve ilaç etkileşimleri açısından bazı farklılıklar vardır Memantin; İleri evre AH de tek başına ya da orta evrede ve genel olarak AchEİ nin güçlendirilmesinde doğru seçenektir Birbirleriyle etkileşimleri yoktur Kullanımlarında; Eşlik eden kalp hastalıkları, bradikardi ve ya buna yol açan ilaçlar Astım, KOAH gibi obstrüktif akciğer hastalıkları Mide asit salgısında artış Anestezide kas gevşeticilerle olan etkileşimlerine DİKKAT
TEŞEKKÜRLER Psikiyatride güncel okumayı ihmal etmeyin!