PEMFİGUS VE BÜLLÖZ PEMFİGOİD HASTALARINDA TRİKOGRAM BULGULARI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERMATOLOJİ KLİNİĞİ Şef: Doç. Dr. Adem KÖŞLÜ PEMFİGUS VE BÜLLÖZ PEMFİGOİD HASTALARINDA TRİKOGRAM BULGULARI DR. İLTERİŞ OĞUZ TOPAL (Uzmanlık Tezi) İstanbul, 2008

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERMATOLOJİ KLİNİĞİ Şef: Doç. Dr. Adem KÖŞLÜ PEMFİGUS VE BÜLLÖZ PEMFİGOİD HASTALARINDA TRİKOGRAM BULGULARI DR. İLTERİŞ OĞUZ TOPAL (Uzmanlık Tezi) İstanbul, 2008 2

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca büyük destek ve yardımlarını gördüğüm, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Klinik Şefimiz Doç.Dr.Adem Köşlü ye, Rotasyonlarım boyunca eğitimime katkıda bulunan 3. Dahiliye Klinik Şefi Uz.Dr.Fatih Borlu ile Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç.Dr.Turan Aslan a, Uzmanlık eğitimim boyunca eğitimime sağladığı katkılarından dolayı Klinik Şef muavinimiz sayın Doç.Dr.İlknur Altunay a, Asistanlık hayatım boyunca bilgi ve tecrübelerini benimle paylaşan başasistanlarım Doç.Dr. Gonca Gökdemir ve tezimin hazırlanmasındaki yardımlarından dolayı Doç.Dr. Tuğba Rezan Ekmekçi ye, Birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma, Yardımlarımdan dolayı klinik hemşire ve personeline, Tüm tıp eğitimim ve asistanlığım boyunca hep yanımda olan ve desteklerini esirgemeyen annem, babam, eşim ve oğluma Saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. İlteriş Oğuz Topal 3

İÇİNDEKİLER KONU BAŞLIKLARI SAYFA NO İÇİNDEKİLER.. 3 TABLO LİSTESİ.. 4 ŞEKİL LİSTESİ. 5 ÖZET... 6 GİRİŞ. 7 GENEL BİLGİLER... 8 OTOİMMUN BÜLLÜ HASTALIKLAR 8 PEMFİGUS GRUBU HASTALIKLAR 11 PEMFİGOİD GRUBU HASTALIKLAR. 16 KIL FOLİKÜLÜ VE KIL SİKLUSU. 20 KILIN EMBRİYOLOJİSİ.. 20 KILIN ANATOMİSİ... 21 KILIN HİSTOLOJİK YAPISI.. 23 KILIN BİYOKİMYASAL YAPISI 26 KIL FOLİKÜLÜ SİKLUSU 27 KIL SİKLUSUNUN REGÜLASYONU... 30 TRİKOGRAM. 33 TRİKOGRAM TEKNİĞİ... 34 TRİKOGRAMDA FİZYOLOJİK KIL KÖKÜ MODELLERİ.. 35 TRİKOGRAMDA PATOLOJİK KIL KÖKÜ MODELLERİ 38 NORMAL TRİKOGRAM DEĞERLERİ.. 42 PATOLOJİK TRİKOGRAM 43 MATERYAL VE METOD.. 49 BULGULAR 51 TARTIŞMA.. 59 KAYNAKLAR 63 4

TABLO LİSTESİ TABLO TABLO BAŞLIĞI NO Tablo 1 Tablo 2 Tablo 3 Tablo 4 Tablo 5 Tablo 6 Tablo 7 Otoimmun büllü hastalıkların histolojik ayrışma bölgesine göre sınıflandırılması Otoimmun büllü hastalıkların klinik, histopatolojik ve immunopatolojik kriterlere göre sınıflandırılması Bassukas ve Hornstein in trikogram değerlendirme kriterleri Saçlı deri tutulumu olan pemfiguslu hastalar Saçlı deri tutulumu olan pemfiguslu hastaların demografik özellikleri ve trikogram değerleri Saçlı deri tutulumu olmayan pemfiguslu hastaların demografik özellikleri ve trikogram değerleri Büllöz pemfigoid hastalarının demografik özellikleri ve trikogram bulguları SAYFA NO 8 9 41 52 53 54 56 5

ŞEKİL LİSTESİ ŞEKİL NO ŞEKİL BAŞLIĞI SAYFA NO Şekil 1 Kıl folikülünün longitudinal görünümü 24 Şekil 2 Kıl folikülünün transvers görünümü 25 Şekil 3 Kıl siklusünün fazları 29 Şekil 4 Trikogram tekniği 34 Şekil 5 Anagen kıl görünümü 35 Şekil 6 Katajen kıl görünümü 36 Şekil 7 Telojen kıl görünümü 37 Şekil 8 Distrofik kıl görüntüsü 38 Şekil 9 Patolojik trikogram şekilleri 40 Şekil 10 Normal trikogramda gözlenen kıl şekilleri 42 Şekil 11 Trikogram için kullanılan gereçler Saçlı deri tutulumu olan pemfiguslu hastaların 50 Şekil 12 Şekil 13 Şekil 14 trikogram bulguları Saçlı deri tutulumu olmayan pemfiguslu hastaların trikogram bulguları Büllöz pemfigoid hastalarının trikogram bulguları 51 54 55 Şekil 15 Anajen trikogram örneği 57 Şekil 16 Anajen trikogram örneği 57 Şekil 17 Telojen trikogram örneği 58 Şekil 18 Distrofik trikogram örneği 58 6

ÖZET Çalışma grubumuza (klinik, histopatoloji ve immunfloresan bulgularıyla) pemfigus ve büllöz pemfigoid tanısı almış ve tedavisi başlanmamış toplam 34 hasta (23 pemfigus, 11 pemfigoid) alındı. Her hastada AGA ( androgenetik alopesi ) eşlik edebileceği için saçlı deri tutulumu yok ise sadece oksipital bölgeden, saçlı deri tutulumu var ise oksipital bölgeye ek olarak tutulan alandan trikogram tekniği ile örnekler alındı. Pemfigus grubunda saçlı deride lezyonu olan 13 hasta (%56,5) mevcuttu. Bu hastaların lezyonlu bölgelerinden alınan trikogramlar değerlendirildiğinde 10 hastada (%76,9) normal trikogram, 2 hastada (%15,4) telojen trikogram, 1 hastada (%7,7) distrofik trikogram olduğu görüldü. Bu hastaların oksipital bölge trikogramlarında 7 hastada (%53,8) normal trikogram, 5 hastada (%38,5) telojen trikogram (üçünde %20 yi aşan distrofik kıl artışı), 1 hastada (%7,7) distrofik trikogram vardı. 11 büllöz pemfigoid hastasında (altı kadın, beş erkek, yaş ort: 72) saçlı deri tutulumu yoktu. Bu hastaların altısında (%54,5) telojen trikogram (beşinde %20 yi aşan distrofik kıl artışı), dördünde (%36,4) distrofik trikogram, birinde (%9) normal trikogram bulguları vardı. Sonuç olarak pemfiguslu hastaların tutulan bölgelerinde genellikle normal trikogram bulguları olduğu, bazı hastalarda (%46) ise hem %90 ların üzerinde normal anajen kıllara rastlandığı, hem de kılların loose anajen sendromuna benzer şekilde kolayca geldiği, tutulmayan bölgelerde hastaların yaklaşık yarısında telojen trikogram bulguları olduğu, büllöz pemfigoidde saçlı deri tutulumunun oldukça nadir olduğu, hastaların yaklaşık yarısında telojen trikogram örneği görüldüğü saptandı. Sadece saçlı deri tutulumu olan pemfigus hastalarında trikogram kılların kolay gelmesi ve yüksek oranda anajen kıllar içermesi nedeniyle tanı koydurucu olabilir. Saçlı deri tutulumu yoksa trikogram, doktoru yönlendirecek ve tanı koymasını sağlayacak bulgular içermez. 7

GİRİŞ Otoimmun büllü hastalıklarda kıl folikülünün etkilenebildiği bilinmektedir. Bu durum klinikte sulantılı ekzema görünümünden skuamlı infiltre plaklara kadar değişen bir spektrumda karşımıza çıkmaktadır. Ancak saçlı deri lezyonu olmayan otoimmun büllü hastalar da bulunmaktadır. Kıl folikülü tutulumunun her zaman kliniğe yansımadığı bilinmektedir. Literatüre bakıldığında kıl folikülü tutulumunun immunfloresan çalışmalar yapılarak saptanmaya çalışıldığı görülmektedir. Ancak bu çalışmalar oldukça az sayıdadır. Trikogram kıl kökleri ve kıl şaftının normal yapıda olup olmadığının anlaşılmasını sağlayan bir tekniktir. 1950 li yıllardan beri bilinen bir konu olmasına karşın trikogramla ilgili çalışma sayısı oldukça azdır. Trikogram ülkemizde 1979 yılında Köşlü nün yapmış olduğu tez çalışmasından sonra tanınmaya başlamıştır. Daha sonraki yıllarda ülkemizde psöriazis, alopesi areata, androgenetik alopesi gibi hastalıklarda trikogramla ilgili tez çalışmaları yapılmıştır. Yurt dışında da az sayıda benzer çalışmalar yapıldığı görülmektedir. Pemfigus grubu hastalarda trikogramla ilgili 1980 li yıllarda yapılmış tek bir çalışma bulunmaktadır. Çalışmamızda saçlı deri lezyonu olan ve olmayan yeni tanı konmuş ve her hangi bir tedavi almamış pemfigus ve büllöz pemfigoid hastalarında noninvaziv, kolay uygulanabilir bir teknik olduğunu düşündüğümüz trikogram ile kıl köklerinde, dolayısıyla kıl folikülünde meydana gelen değişiklikleri araştırmayı amaçladık. 8

GENEL BİLGİLER OTOİMMUN BÜLLÜ HASTALIKLAR Otoimmun büllü hastalıklar deri ve müköz membranlarda bulunan hücreler ve hücre ile matriks arasındaki yapısal proteinlere karşı oluşan otoantikorlarla karakterize, klinikte bül ve erozyonlarla karşımıza çıkan bir grup deri hastalığıdır (1,2). Bu hastalıklarda epidermis, dermoepidermal bileşkedeki bazal membran, dermisde anchoring fibrillerdeki proteinlere karşı IgG ve IgA yapısında otoantikorlar oluşmaktadır (2). Büllü dermatozlar ilk defa 1950 de Lever tarafından histolojik olarak tanımlanmış, 60 lı yıllarda ise immunfloresan ile otoantikorları bulan Jordan ve Beutner tarafından klasifiye edilmiştir (3). Otoimmun büllü hastalıklar histolojik olarak ayrışma yerine göre intraepidermal ve subepidermal olarak iki gruba ayrılırlar (3,4 ). (Tablo1) Tablo1 Otoimmun büllü hastalıkların histolojik ayrışma bölgesine göre sınıflandırılması SUBEPİDERMAL AYRIŞMA Büllöz pemfigoid İNTRAEPİDERMAL AYRIŞMA Pemfigus vulgaris Akiz epidermolizis büllosa Pemfigus vejetans Sikatrisyel pemfigoid Pemfigus foliaseus Büllöz lupus eritematosus Pemfigus eritematosus Herpes gestasyones Paraneoplastik pemfigus Dermatitis herpetiformis Pemfigus herpetiformis Lineer IgA dermatozu Ig A pemfigus 9

Klinik, histopatolojik ve immunopatolojik kriterlere göre ise otoimmun büllü hastalıklar pemfigus ve pemfigoid grubu hastalıklar, akiz epidermolizis büllosa ve dermatitis herpetiformis olmak üzere dört ana gruba ayrılmaktadır (1,5). (Tablo2) Tablo 2: Otoimmun büllü hastalıkların klinik, histopatolojik ve immunopatolojik kriterlere göre sınıflandırılması Hastalık DIF (direkt immun floresan) PEMFİGUS GRUBU HASTALIKLAR IIF (indirekt Antijen immun floresan) Pemfigus vulgaris İntersellüler Ig G ve C3 İntersellüler Ig G Desmoglein 3 ve 1 Pemfigus foliaseus İntersellüler Ig G ve C3 İntersellüler Ig G Desmoglein 1 Paraneoplastik pemfigus Ig A pemfigus Dermoepidermal bileşkede ve intersellüler alanda Ig G Desmoglein 3 İntersellüler Ig G ve C3 İntersellüler Ig A ve C3 İntersellüler Ig A Desmoglein 1 Desmoplakinler Desmokolin 1 Desmoglein 3 PEMFİGOİD GRUBU HASTALIKLAR Büllöz pemfigoid Dermoepidermal bileşkede lineer C3 ve Ig G Epidermal Ig G BP180, BP230 Epidermal Pemfigoid Dermoepidermal bileşkede gestasyones lineer C3 Müköz membran Dermoepidermal bileşkede Epidermal veya BP180, laminin pemfigoidi lineer C3, IgA, Ig G dermal Ig G 5, α6,β4 integrin Lineer Ig A Dermoepidermal bileşkede Epidermal Ig LAD1 hastalığı Akiz epidermolizis lineer IgA, C3 Dermoepidermal bileşkede A,dermal Ig A Tip 7 kollajen bülloza lineer C3, Ig A ve Ig G Dermal Ig G Tip 7 kollajen Dermatitis Dermal papillada granüler Ig Antiendomisyum herpetiformis A birikimi Ig A komplemen fiske BP180, BP230 Ig G Transglutaminaz 10

Otoimmun büllü hastalıkların tanısı klinik ve histopatolojik özelliklere göre konmaktadır. Lezyonlardan erken dönemde alınan biyopsi örneklerinin değerlendirilmesi aynı zamanda dokuda bağlı bulunan ya da dolaşımdaki otoantikorların direkt ve indirekt immunfloresan incelemeleriyle gösterilmesi gerekmektedir (6,7,8 ). Büllöz hastalıklarda tanı yöntemleri 1. Klinik özellikler 2. Bül sıvısından sitolojik teknik ( Tzanck smear) 3. Histopatolojik inceleme 4. İmmunofloresan 5. İmmunoenzimatik teknikler 6. İmmunoblottingimmunopresipitasyon 7. Elektron mikroskopisi ve immunoelektron mikroskopisidir (3,6 ). 11

PEMFİGUS GRUBU HASTALIKLAR Pemfigus, desmozomal proteinlere karşı gelişen otoantikorların neden olduğu intraepidermal büllerle karakterize otoimmun büllöz bir hastalık grubudur (9). Bu grupta yer alan hastalıklar; A.Klasik pemfiguslar 1.Pemfigus Vulgaris (suprabazal pemfigus) Pemfigus vejetans İlaçlarla indüklenen pemfigus vulgaris 2.Pemfigus Foliaseus Pemfigus eritematosus Endemik tip (Brezilya pemfigusu) İlaçlarla indüklenen tip 3.Pemfigus Herpetiformis B.Yeni pemfiguslar 1.Ig A pemfigusu Subkorneal püstüler dermatoz tipi İntraepidermal nötrofilik tip Pemfigus vulgaris tipi Pemfigus foliaseus tipi 2.Paraneoplastik pemfigus Pemfigus benzeri tip Pemfigoid benzeri tip Eritema multiforme benzeri tip Liken planus benzeri tip Greft versus host hastalığı benzeri tip Püstüler varyantdır (10,11). 12

Pemfigus Vulgaris Pemfigusun en sık görülen formdur (1,4,5,12,13,14). Primer lezyon normal ya da eritemli deride ortaya çıkan gevşek büldür. Büller frajildir, kolayca rüptüre olur ve erode alanlar bırakır. Karakteristik olarak lezyonlar oral mukozada başlar ve aylar sonra deri lezyonları görülür ( 13,14,15 ). En sık oral mukozayı tutmasına rağmen özellikle daha ağır hastalarda olmak üzere farinks, larinks, özofagus, konjonktiva, üretra, serviks ve anal mukoza gibi çok katlı skuamöz epitele sahip tüm mukozal yüzeylerde lezyon gelişebilir (14). Bülün kenarına veya normal görünümde deriye basınç uygulandığında epidermal ayrışmanın izlendiği Nikolsky belirtisi pemfigus için karakteristik fakat tanısal olmayan bir bulgudur (12). Pemfigus Vejetans Pemfigus vulgarisin nadir görülen bir varyantıdır. En sık tutulum bölgesi dildir. Bu tutulum serebriform dil olarak adlandırılır. Kutanöz lezyonlar intertrijinöz ve fleksural bölgelerde vejetan lezyonlar şeklindedir (1,4,5,16). Neumann tipinde, pemfigus vulgarisin erode lezyonları üzerinde hipertrofik granulasyon dokusu ve vejetasyon gelişir. Hallopeau tipinde lezyonlar püstüller şeklinde başlar ve hızla vejetasyonlara dönüşür (1,4,5). 13

İlaçla İndüklenen Pemfigus Vulgaris En erken klinik bulgu spesifik olmayan morbiliform/ürtikeryal erüpsiyondur. Penisilaminle indüklenen olgularda karakteristik toksik prepemfigus erüpsiyonunu takiben pemfigus lezyonları oluşur (10). Sülfhidril grubu içeren ilaçlar desmoglein 1 ve desmoglein 3 proteinleri ile etkileşerek ya da direkt olarak adezyon moleküllerini antijenik hale getirerek pemfigusa neden olurlar (17). En sık suçlanan ajanlar : 1) Antihipertansifler: Kaptopril, enalapril, proktalol, propranolol 2) Antibiyotikler: Ampisilinler, penisilinler 3) Antitüberküloz ilaçlar: INH (izoniazid), etambutol, rifampin 4) Steroid dışı antiinflamatuar ilaçlar: Aspirin, dpenisilamin, ibuprofen, indometasin, altın, tiyopironin 5) Diğerleri: Benzoin, furosemid, eroin, nalidiksik asit, fenobarbital, sülfasalazin, fluorourasil, interlökin2 dir (10). Pemfigus Foliaseus Seboreik bölgelerde yerleşmiş eritematöz zeminde kolayca açılarak sızıntılı, krutlu lezyonlar ve erozyonlara yol açan gevşek büllerle karakterizedir (1). Oral mukoza tutulumu nadirdir (1,15). Histopatolojik olarak subkorneal veya stratum granülosum içerisinde ayrışma mevcuttur (1,4,5,17). Endemik tip Brezilya ve Güney Amerika da nehir, dere kenarlarında yaşayanlarda ve aynı aile bireylerinde görülür (16). 14

Pemfigus Eritematosus Yüzde kelebek şeklinde lupus eritematosusu andıran ve seboreik bölgelerde yerleşen varyanttır. Oral mukoza tutulumu nadirdir. Histolojik özellikleri pemfigus foliaseusla ile idantiktir; subkorneal akantolitik bül görülür (17). Pemfigus Herpetiformis Eritemli zeminde krutlu, Histopatolojide minimal kaşıntılı papül ve vesiküllerle karakterizedir (10). akantoliz, subkorneal püstül, eosinofilik spongioz, immunfloresan incelemelerde desmoglein 1 ve 3 e karşı dolanan otoantikorlar görülür (1,3,4,5,16). Ig A Pemfigusu Klinikte annuler ve sirsinat paternde konflue püstüler lezyonlarla karakterizedir (16). İmmunopatolojik olarak keratinosit yüzeyinde Ig A birikimi saptanır. Histopatolojisinde epidermal İntraepidermal nötrofilik ve akantoliz ve nötrofil infiltrasyonu baskındır. subkorneal püstüler dermatoz olmak üzere iki tipi tanımlanmıştır. Lezyonlar daha çok gövde ve proksimal ekstremitelerde görülmekle birlikte, saçlı deri ve fleksural bölgelerde de yerleşebilir. Kaşıntılı vezikülopüstüler lezyonlar, mukozalar ve palmoplantar bölgelerde görülmez (11). Paraneoplastik Pemfigus 15

Sıklıkla hematolojik malignitelere eşlik eden pemfigus varyantıdır. En çok tutulan bölgeler multipl, şiddetli ve persistan erozyonların görüldüğü dudak ve oral mukozadır (17). Deri lezyonları, erozyon ve büllerden eritemli ve papüloskuamöz lezyonlara kadar değişen bir polimorfizm gösterir (16 ). Camisa ve Helm Anhalt ın 1990 yılında tanımladığı tanı kriterlerini modifiye etmişlerdir (10,16). Buna göre; Major tanı kriterleri 1) Mukokutanöz polimorfik erüpsiyon 2) Eşlik eden neoplazi varlığı 3) Karakteristik immunfloresan bulguları Minör tanı kriterleri 1) İndirekt immunfloresanda fare mesane epitelinin boyanması 2) Direkt immunfloresan incelemede perilezyonel intersellüler ve bazal membran zon immunreaktanları 3) En az bir tutulum yerinde adezyon kaybı varlığıdır. Paraneoplastik pemfigus tanısı için 3 major veya 2 major ve 2 minör kriter varlığı gereklidir. 16

PEMFİGOİD GRUBU HASTALIKLAR Büllöz Pemfigoid Yaşlı popülasyonda en sık görülen otoimmun büllü hastalıktır (18). Alt karın bölgesi, ekstremite fleksör yüzleri ve uyluk iç yüzünde yerleşen büyük, gergin büllerle karakterizedir (5,17). İlk 1957 de Lever tarafından tanımlanmıştır (1). Lezyonlar gövde ve ekstremitelerdeki ürtikeryal plaklar olarak başlar. Oral mukoza tutulumu nadirdir (17,18). Büller rüptüre olarak yaygın erozyon ve hemorajilere yol açabilir (18). Anüs, vajina, ösofagus tutulumu bildirilmiştir (19). Histopatolojik olarak subepidermal bül, eosinofil ve nötrofillerden zengin inflamatuar infiltrat görülür (18,19,20). Büllöz pemfigoidin vesiküler, eritrodermik, ürtikeryal, nodüler, vejetatif formları tanımlanmıştır (16,17). Diyabetes mellitus, pernisiyöz anemi gibi diğer otoimmun hastalıklarla, liken planus, psoriasis vulgaris gibi kronik inflamatuar hastalıklarla ve malignitelerle ilişkili olabileceği bildirilen pemfigoid ilaçlarla da tetiklenebilmektedir (16). PEMFİGOİDİ UYARAN İLAÇLAR SİSTEMİK Penisilamin, ACE (anjiotensin converting enzim) inhibitörleri (kaptopril), B adrenerjik blokerler (nadolol), nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (ibuprofen, indometasin, fenasetin), antibiyotikler (penisilinler, sefaleksin, sülfonamit, nalidiksik asit), ivermektin, klorokin, klonidin, nifedipin, antipsikotikler, gabapentin, fluoksetin, omeprazol, terbinafin, tolbutamit, daktinomisin, interlökin2, aşılar (influenza, hepatitb, difteriboğmacatetanoz), potasyum iyodür, radyoterapi (21). TOPİKAL Antralin, benzil benzoat, kömür katranı, idoksiüridin, pilokarpin, timolol (21). 17

Pemfigoid Gestasyones Gebelik pemfigusu olarak da bilinir (22). İlk kez 1872 de John Laws Milton tarafından tanımlanmıştır. İnsidansı 1/1000050000 dir (23). Genellikle gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterinde başlar. Olguların yarısında karın bölgesinde yoğun kaşıntı ve ürtikeryal lezyonlar halinde başlar (22). Eritematöz papüller, ekzematöz plaklar veya eritema multiforme benzeri lezyonlar da oluşabilmektedir. Yüz, mukoza, ayak tabanı ve avuç içleri etkilenmez. Olguların çoğunda postpartum haftalar veya aylar içinde lezyonlar geriler (22,23,24 ). Hastalığın nedeni bilinmemektedir. İmmun floresan çalışmalarda herpes gestasyones faktör adı verilen dolanan otoantikorlar gösterilmiştir (5,17,22,23,24). Müköz Membran Pemfigoidi Müköz membranları ve deriyi etkileyen kronik büllü bir hastalıktır (25). Oral mukoza, göz, farinks, larinks, ösofagus, ürogenital mukozayı etkileyerek ciddi skar ve disfonksiyonlara yol açar (25,26). En sık klinik özellikleri deskuamatif jinjivit, oral erozyon ve konjontival fibrozistir (16,17,25). Ösofageal skarlara bağlı odinofaji, korneal opasitelere bağlı körlük, skalp tutulumuna bağlı skatrisyel alopesi meydana gelmektedir (25,27,28). Larengeal tutulumda elektif trakeostomi gerekmektedir (16). İmmunblot ile insan β4 integrin, laminin 5 ve büllöz pemfigoid antijenine ( 180 kda) karşı gelişen otoantikorların varlığı gösterilmiştir. Oral kavite tutulumu %85, konjonktiva tutulumu %64 olarak bildirilmiştir. Kutanöz lezyonlar %1040 oranında meydana gelmektedir. Baş ve boyunda lokalize skarla sonuçlanan büller (BrunstingPerry tipi) gövde ve ekstremitelerde skar bırakmayan vesikül ve büller olmak üzere iki tip lezyon görülmektedir (5). 18

Lineer IgA Dermatozu İlk olarak 1901 de tanımlanmıştır (1). Erişkinlerde klinik olarak gövde ve ekstremitelerde büllöz pemfigoide benzer gergin büller, dermatitis herpetiformise benzer şekilde herpetiform, grube vesiküllerle karakterize subepidermal büllü bir hastalıktır (17,19). Eritematöz papüller, ürtikeryal plaklar görülebilir (4,5). Müköz membran lezyonları olabilir. Çocuklarda görüldüğünde çocukluk çağının kronik büllü dermatozu olarak adlandırılır (29). Lityum, vankomisin, diklofenak, glibenklamid, ampisilin gibi ilaçlarla, ülseratif kolit, crohn, sistemik lupus eritematosus, dermatomiyozit gibi otoimmun hastalıklarla, lösemi, UVA ile ilişki bildirilmiştir (16, 30,31,32,33,34,35). Akiz Epidermolizis Bülloza İlk olarak 1970 de Roenigk tarafından tanımlanan kriterlerle ortaya konmuştur (36). Bazal membrandaki lamina densa içindeki anchoring fibrillerin major komponenti tip 7 kollajene karşı gelişen otoantikorlarla karakterize otoimmun büllü bir hastalıktır. Klinik olarak beş formu tanımlanmıştır. 1) Klasik tip 2) Büllöz pemfigoid benzeri tip 3) Skatrisyel pemfigoid benzeri tip 4) BrunstingPerry pemfigoid benzeri tip 5) Lineer IgA dermatozu benzeri tip (36,37,38) Klasik olarak üçüncü ila beşinci dekatta el ayak dorsal yüzü, dirsek, diz gibi travmaya maruz kalan bölgelerde skar bırakan bül ve milialar meydana gelir. Hastaların bir kısmında skatrisyel pemfigoide benzer şekilde mukozal tutulum olur (29,36,37). Konjonktiva, larinks, ösofagus, ürogenital sistem tutulabilmektedir (29,36,37,38). Hastalarda erozyon, skar, skuam, krutlu lezyonlar, tırnak distrofisi ve alopesi gözlenebilmektedir (5,36). Sistemik lupus eritematozus, inflamatuar barsak hastalıkları, amiloidoz, multıpl miyelom, diabetes mellitus gibi hastalıklarla ilişkili olabilir (16,29,39). 19

Dermatitis Herpetiformis Şiddetli kaşıntının olduğu dirsek ekstansör yüzleri, uyluk, diz ve zaman zaman skalp ve omuzda eritemli zeminde ve ekskoriye vesiküler lezyonların olduğu sıklıkla genç erişkinlerde görülen subepidermal büllü hastalıktır (29,40,41). Normal deride üst dermal papillalarda granüler tarzda Ig A birikimi ile karakterizedir. HLAB8, HLADR3 ve HLADQ2 ile güçlü ilişki mevcuttur (17). Hastalık Louıs Duhring tarafından tanımlanmış ve 1884 de dermatitis herpetiformis olarak adlandırılmıştır (1). Sonraki çalışmalarda hastaların üçte ikisinde çölyak hastalığında görülen villöz atrofiyle seyreden ince barsak enteropatisinin varlığı gösterilmiştir. Hastalarda gluten alımına bağlı villöz atrofi geliştiği saptanmıştır (1). Klinikte simetrik dağılımla polimorfik bir rash ve vesiküller lezyonlar görülür. Ancak yoğun kaşıntı ve ekskoriasyona bağlı olarak erode ve krutlu lezyon sayısı daha fazladır (17,41). Dermatitis herpetiformisli hastalarda dermisdeki yapılara karşı gelişen dolanan Ig A tipi otoantikorlar gösterilememiştir. Buna karşılık hayvan çalışmalarında indirekt immun floresanla jejenum mukozasında endomisyuma karşı IgA yapısında otoantikor varlığı saptanmıştır. Dermatitis herpetiformisde hedef antijen doku ve epidermal transglutaminazdır (5,29). 20

KIL FOLİKÜLÜ VE KIL SİKLUSU KILIN EMBRİYOLOJİSİ Kıl folikülü embriyojenik dönemde sefalokaudal yönde ektodermik orijinli primitif epidermis hücrelerinin mezodermik orijinli mezenşimal hücrelerle kompleks etkileşimi sonucu ortaya çıkar (43). Kıl folikülü ilk olarak gestasyonel dönemin 9. haftasında kaş, dudak ve çene bölgesinde görülmeye başlar. 16. haftada bu bölgelerde kıl şaftı biçimlenir. Tüm vücut kılları 22. haftada gelişimini tamamlar (43,44). Embiryonik gelişimde ilk olarak epidermis bazal hücrelerinin çekirdekleri fokal olarak toplanır. Bazal tabaka hücreleri kuboid veya silindirik hale gelirler. Epidermis kalınlaşır ve dermise doğru hafif çıkıntı yapar; bu aşamada, ileride kıl matriksini oluşturacak kıl germinin oluşumu iyice belirginleşmiştir. Kıl germi genişledikçe asimetrik hale gelir ve aşağıya doğru oblik biçimde büyür. Hair peg olarak adlandırılan bu solid hücre kolonunun serbest ucu hafifçe konkavdır ve papillayı oluşturacak mezodermal hücre birikimini önüne katarak ilerler. Folikül uzadıkça alt uç bulboz hale gelir ve dermal papillayi sarar. Folikülün arka kenarında iki tomurcuk gözlenmeye başlar ki üstteki sebase gland germi, alttaki ise m.errektor pili' nin yapışma yeridir (45,46). Embriyonik epidermal çıkıntıdan oluşan multıpoten kök hücrelerinin stimulasyonu sonucu birbiriyle ilişkili üç epitelyal silindir oluşur. Merkez silindir şaftı oluşturur. En dış silindirler dış kök kılıfı, orta silindirler iç kök kılıfını oluşturur. Her bir tabaka farklılaşır. Dıştan içe doğru iç kök kılıfında henle ve huxley tabakaları, kütikul, korteks ve medulla oluşur. İntrauterin deri gelişimi boyunca her kıl folikülü iki kıl şaftı oluşturur. İlki koyu, ince, uzun lanugo kılları olup bunlar gebeliğin 78. ayında dökülür. İkincisi az pigmentli olan ve doğumdan yaklaşık 34 ay sonra dökülen lanügo kıllarıdır. Bir kez folikül yapısı oluştuktan sonra yaşam boyu tek olarak kalır. Postnatal yaşamda yeni kıl folikülü gözlenmez (43,44). 21

KILIN ANATOMİSİ Kıl folikülü anatomik olarak üç bölümden oluşur. 1) Alt bölüm (inferior) 2) Orta bölüm (istmus) 3) Üst bölüm (infindibulum) Alt bölümde dermal papilla, matriks, medulla, korteks, kütikül, iç kök kılıfı ve dış kök kılıfı bulunur. Orta bölüm errektör pili kasının bağlantı yeri (bulge) olarak bilinir. Üst bölüm ise sebase kanal açılma yerinden folikül ağzına kadar olan kısımdır (47,48). Anajen fazdaki bir terminal kıl folikülünü longitudinal düzlemde incelediğimizde yedi ayrı anatomik bölgeye ayrılabilir. 1)Kıl kanal bölgesi: Deri yüzeyinden epidermaldermal bileşke düzeyine kadar uzanır. 2)İnfindubulum: Perifoliküler orifis ile sebase bez kanalı girişine kadar olan bölümü içerir. 3)Sebase bez 4)İstmus: Sebase bez ile musculus errectör pili arasında kalan bölümdür 5)Bulge (tümsek ) alanı: Musculus errectör pilinin tutunduğu yer ve foliküler epitelyal kök hücrelerden zengin bölgedir. 6)Alt folikül: Musculus errectör pilinin tutunduğu yer ile bulbusun tepesine kadar olan bölümü içerir. 7) Bulbus: Keratojen zon ile birlikte matriksi de içeren papillayı çevreleyen en alt segmenttir (43,49). 22

Katajen fazın başında kıl matriksi kaybolur ve papillayı çevreleyen epitel hücreleriyle yer değiştirir. Folikülün alt kısmında apopitoz meydana gelir. Fibröz kılıf kalınlaşır. Epitel hücreler yukarı doğru hareket eder. Geride büzülmüş fibröz kök kılıfı kalır. Buna stela denir. Epitel hücreler üst kısımda club kıl oluştururlar. Katajen dönemin başlarında club hücrelerde nukleus bulunurken merkezden dışa doğru kornifikasyonun başladığı dönemde nukleus kaybolmaya başlar (48). Katajen fazın sonunda telojen faz başlar ve kıl papillası iğsi şekilli nukleuslardan oluşan hücrelerle dolar. Papilla epitel hücrelerin altında yer alır ve buna sekonder kıl germ veya telojen germ ünitesi denir. Bu ünitenin üstünde telojen club gittikçe kornifiye olur ve santrifugal bir yayılım gösterir. Bu kornifikasyon yaklaşık 3 ay boyunca devam eder ve sonunda kıl sapı folikülden ayrılır (48). 23

KILIN HİSTOLOJİK YAPISI Anajen fazdaki bir kılın yapısı merkezden perifere doğru incelendiğinde; 1)Medulla: Sadece terminal kıllarda görülür. 2)Korteks: Kıl şaftının temel yapısal parçasıdır ve yoğun keratin içerir. İçerdiği disülfit bağlarıyla kıla sertliğini veren tabakadır. Kılın yapısal olarak en güçlü bölgesidir. Sülfürden zengin bir matrikse sahip keratin lifleri, hücreleri sararak kıl şaftına mekanik streslere karşı dayanıklılık sağlamaktadır (47). 3)Kutiküla: Korteksin etrafında buluna 510 kat hücreden oluşan, sıralanmış kiremit görünümünde bir yapıdır (43,44,45). Kıl folikülü merkezden perifere doğru iç kök kılıfı, dış kök kılıfı, vitröz membran, fibröz kılıf olmak üzere 4 adet katmandan oluşur. 1) İç kök kılıfı: Kutikülanın dışında yer alır. Üç tabakadan oluşur. Kütiküla Katı: Kıl kütikülü gibi üst üste ince şeritlerden oluşur. Sülfür proteinlerinden zengindir. Kıl şaftını aşınmadan korur. Huxley Katı: Yassılaşmış bir veya iki sıra hücreden oluşur. Kıl şaftının geometrik şeklini oluşturur. Henle Katı: Kübik şekilde tek sıra hücrelerden oluşur ve eksternal örtüye yapışık tek kattır. 2) Dış kök kılıfı: Epidermis hücrelerinin kıl folikülünü çevrelemesi sonucu meydana gelir. Dış kök kılıfındaki hücrelerin içi glikojenle doludur. Folikülün alt segmenti boyunca iç kılıfa sıkıca tutunmuştır. İstmus düzeyine kadar keratinize değildir. Bu düzeyden sonra iç kök kılıfı kaybolur ve dış kök kılıfı keratinize olur. Dış kök kılıfının temel fonksiyonu kök hücre rezervuarı, beslenme ve oksijen için kıl folikül silendir merkezine doğru transit yol oluşturması, enerji deposu olması gibi görevleri vardır. 3)Vitröz membran (hyalin bazal membran): Papilla ve dış kök kılıfı ile fibröz kılıf arasında yer alan hücresel olmayan kısımdır. 4)Fibröz kılıf: Dış kök kılıfının ve vitröz membranın dışındaki kollajen lifler, birkaç elastik lif ve fibroblastlardan oluşan bağ dokusu ile çevrili bölgedir (43,44,46,50). 24

Şekil 1. Kıl folikülünün longitudinal görünümü 25

Şekil 2. Kıl folikülünün transvers görünümü 26

KILIN BİYOKİMYASAL YAPISI: Saç kılı keratin moleküllerinin sıkı bağlarla birbirine yapışarak oluşturduğu, çok katmanlı, oldukça karmaşık bir biyolojik yapı gösterir (44,51). Saçı oluşturan keratin molekülleri farklı yapılarda ve değişik molekül ağırlıkları olan proteinlerdir. Keratin sitoplazma içinde oluşur ve yapısında sistein, arginin ve serin gibi bir çok aminoasit vardır. Bu aminoasitler peptit bağları ile bağlanarak uzun zincirler oluştururlar. Keratin yapısında buluna disülfit bağları saç keratininin suda çözünmemesini ve çok stabil bir yapıya sahip olmasını sağlayan en önemli etmendir. Saçın yapısında keratin proteinlerinden başka fosfolipidler, kolesterol, yağ asitleri, eser elementler ve %20 oranında su bulunur (51). 27

KIL FOLİKÜLÜ SİKLUSU Her kıl folikülü siklik bir aktiviteye sahiptir ve aynı bölgedeki diğer folikülllerden bağımsız bir şekilde siklusunu tamamlar. Böylelikle, saçlı deride mozaik bir dağılımın varlığından söz edilir. Kıl folikülü gelişme, gerileme ve dinlenme dönemleri geçirir. Bunlar 1) Anajen (IVI) 2) Telojen 3) Katajen (IVIII) dönemleridir (44,47,49,51,52). Bu terimler ilk olarak 1026 yılında Dry FW tarafından farelerdeki tüy gelişiminin evrelerini tanımlamak için kullanılmıştır (53). ANAJEN FAZ Anajen latince ana (yukarı, gelişme, büyüme) genein (üretme, doğma, meydana gelme) anlamına gelmektedir (53). Anajen dönem altı evreden oluşmaktadır. Bu dönemde matriksdeki keratinositler çok hızlı bir şekilde prolifere olur. Matriks keratinositlerinin pluripotent kök hücreler oldukları düşünülmektedir. Çünkü bu hücreler bölünerek iç kök kılıfı, kütikül, korteks, medulla ve kıl şaftına dönüşürler. Anajen dönemin ilk beş evresine proanajen denir. Bu dönemde yeni oluşan kıl kökünün folikülün içine doğru gittikçe uzadığı görülür. Altıncı evrede (metaanajen) kıl şaftı yukarıda deri yüzeyinin üst kısmına kadar aşağıda ise subkutan doku seviyesine kadar uzanmaktadır (47,52,53). Anajen fazın süresi türe, kılın bulunduğu vücut bölgesine, yaşa ve cinsiyete bağlı olarak değişmektedir. İnsanlarda bu sürenin saçlı deride 26 yıl, bacaklarda 1926 hafta, kollarda 612 hafta, bıyık bölgesinde 414 hafta olduğu tahmin edilmektedir. Anajen faz vertikal ve frontal bölgede daha uzun, temporal bölgede daha kısadır. Hayvanlarda anajen faz daha kısa sürer. Farelerdeki ilk anajen faz foliküler neogenezden dolayı daha uzun olmasına rağmen (1720 gün), ikinci anajen faz (1214 gün) daha kısadır (47,53). 28