NEFRİTİK SENDROM TANISI İLE BÖBREK BİYOPSİSİ YAPILAN HASTAYA YAKLAŞIM

NEFRİTİK SENDROM TANISI İLE BÖBREK BİYOPSİSİ YAPILAN HASTAYA YAKLAŞIM Prof. Dr. Gülfiliz GÖNLÜŞEN Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı

Nefritik Sendrom Bir klinik sendrom Hematüri (sıklıkla idrarda eritrosit silendirleri) Hafif ya da orta derecede proteinüri Oligüri Hipertansiyon Renal yetmezlik (serum kreatininde Î )

Nefritik Sendrom Nefritik Sendrom etiyolojik olarak heterojen Kesin etiyolojik tanı; Klinik hikaye Labaratuvar testleri Renal biyopsi (ışık, IF, EM ile değerlendirilen)

Böbrek Biyopsisi Renal biyopsiyi değerlendirmek; birçok açıdan zordur Birçok faktörün etkisiyle bir çok morfolojik patern görülebiliir SLE Özel bir morfolojik patern; farklı etiyolojide, farklı prognozu olan ve tedavisi farklı birçok hastalık ile ilişkili olabilir Böbrek on binlerce zedeleyici ajana karşı hem klinik hem de morfolojik olarak sınırlı reaksiyon verir Ör: FSGS; herhangi bir sebebi ve primer renal hastalığı belirtmeden sadece segmental skarlaşma gösterir

Nefritik Sendrom Nefritik Sendromla ilişkilendirilen histomorfoloji oldukça değişkendir: ADPGN MPGN DDD Fokal GN Kresentik GN

Yeterli Biyopsi Global diffüz bir glomerül hastalığı için birkaç glomerül yeterli (Membranöz GN) Fokal segmenter bir hastalık için çok sayıda glomerül gerekli (FSGS) SONUÇ: En az iki doku parçası ( > 1cm), en az %50 kortikal doku

Doku Değerlendirme Işık mikroskopi: Genel morfoloji İmmünfloresan mikroskopi: İg ler (IgG, IgA, IgM) Komplemanlar (C3, C4, C1q, C4d) Sonuç: İmmün kompleks kanıtları Elektron mikroskobi Işık mikroskopla görülemeyen özellikler GBM, foot proçes düzleşmesi ve immün birikimler

RENAL BİYOPSİNİN BÖLÜNMESİ Tamamı KORTEKS-Problem yok Tamamı MEDULLA- Yetersiz Biyopsi KORTEKS VE MEDULLA-Bireysel Karar İdeal olan: Her üç parçada da glomerül içermesi

RENAL Biyopsinin Kör Bölünmesi EM IF IM EM IF IM Bireysel karar

MORFOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER GLOBAL SEGMENTAL FOKAL

PRİMER GLOMERÜLER HASTALIK GLOMERÜLER HİPERSELLÜLARİTE ÇOK AZ YA DA YOK IŞIK MİKROSKOBİK DEĞİŞİKLİKLER MİNİMAL YA DA YOK GLOMERÜL KAPİLLER ANORMALLİKLERİ NEFROTİK Sendrom -Minimal Lezyon hst - Amiloidosis - Membranöz GN, early HEMATÜRİ - Alport sendromu -İnce BM Hst - IgA GN - Lupus GN, WHO Class II GLOMERÜLER KAPİLLER KOLLAPS/SKLEROZ GLOMERÜLER KAPİLLER OKLÜZYONU - Trombotik Mikroanjiopati - Cryoglobulinemic GN - DIC - Amiloidosis GLOMERÜLER KAPİLLER KALINLAŞMA SEGMENTAL - FSGS GLOBAL -Sone evre böbrek hst. - İskemik NP MESANGİAL ARTIM - İlerlemiş diabetik nefropati - Amiloid - Fibriler GN NORMAL MESANGİUM - Membranöz GN

PRİMER GLOMERÜLER HASTALIK GLOMERÜLER HİPERSELLÜLARİTE İNTRAKAPİLLER (Glomerül yumak içinde) EKSTRAKAPİLLER (Kresentik GN) ENDOKAPİLLER (glomerül kapillerlerin kapanması) MESANGİAL - IgA GN - Lupus GN (WHO Class II) - Resolve olan akut postinfeksiyöz GN - Diğerleri IF POZİTİF IF NEGATİF DİFFÜZ - Akut post-infeksizyöz GN - MPGN FOKAL - Fokal GN (ör; SLE, infektif endokardit, Vasküler hst.lar vs...) LİNEER - Anti-GBM disease (intense, diffuse) GRANÜLER -Kresent içeren immün kompleks aracılı GN - SLE - Idiopatik ANCA (-) - Idiopatik - Vaskülitler (nadir) ANCA (+) - Vaskülitler

GLOMERÜL HİPERSELLÜLARİTESİ MESANGİYAL HÜCRELER ENDOKAPİLLER HÜCRELER PODOSİTLER PARİETAL EPİTELYAL HÜCRELER

ENDOKAPİLLER HÜCRE PROLİFERASYONU

ENDOKAPİLLER HÜCRE PROLİFERASYONU POST-ENFEKSİYÖZ GN LUPUS NEFRİTİ (KLAS III OR IV) ANCA-ARACILI GN ANTI-GBM GN FİBRİLLER GN Hafif/Ağır zincir GN Kriyoglobulin aracılı GN

Kresent: Parietal epitelyal hücre proliferasyonu En az iki tabaka ve Bowman kapsülüne tutunmuş olacak

IF ÇALIŞMALARI: AMAÇLAR Birçok gomerül hastalığı; komplemanı aktive eden Ig lerin glomerüllerde birikimi ile oluşur IF Çalışmaları bu Ig ve kompleman birikimlerini saptar Tüm renal biyopsilere yapılır

IF BOYANMA PATERNLERİ NONSPESİFİK IF POZİTİF SPESİFİK IF NEGATİF Hastalık yok Pauci-immun GN GLOMERÜLER - Skleroz (global/ segmental (gn. IgM/C3) - Linear-GBM (diabetik NP) - Glomerüler visseral epitelyal hc. (reabsorbsiyon damlacıkları) TÜBÜLOİNTERSTİSYEL - Lineer-TBM (diabetik NP, tübüler atrofi) - Tübüler epitelyal hc. (reabsorbsiyon damlacıkları) - Tubuler silendirler (usually IgA, IgM, kappa and lambda) VASKÜLER - Arter/arteriol (gn. IgM and C3) GLOMERÜLER LİNEER (GBM) - Anti-GBM Hastalığı - DDD - Hafif/ağır zincir Birikim Hastalığı - Fibriler GN MESANGİAL - IgA GN - Lupus GN ( WHO CLASS II) - C1q nefropati - IgM GN GRANÜLER KAPİLLER DUVAR - Membranöz GP - MPGN - Akut post-infeksiyöz GN - Fibriler GN MESANGİAL ve KAPİLLER - Lupus GN (Yüksek WHO class) - MPGN - Akut post-infeksiyöz GN TÜBÜLOİNTERSTİSYEL LİNEER TBM VASKÜLER Lupus vasküliti -Anti-GBM Hastalığı -DDD -Hafif/ağır zincir Birikim Hastalığı GRANÜLER TBM - Lupus nefriti - Akut post-infeksiyöz GN -TİN - Others (nadir) TÜBÜLER SİLENDİRLER - Myeloma cast nephropathy İNTERSTİSYUM - Lupus nefriti

IF: Temel Lezyonlar Işık mikroskobik bulgulardan daha az komplikedir Işık mikroskobi bulguları ile birlikte olguların çoğuna kesin tanı konur ya da ayırıcı tanı sağlanır

IF: NORMAL Bunlar; Pozitif kontrol olarak hizmet ederler Tanısal bulguları açıklamaya da yardımcıdırlar

IF : NORMAL GLOMERÜLER Skleroz (global/ segmental) (IgM/C3) Lineer-GBM (diabetiknp) Glomerüler visseral epitelyal hc. (reabsorbsiyon damlacıkları) TÜBÜLOİNTERSTİSYEL Lineer-TBM (diabetik NP, tübüler atrofi) Tübüler epitelyal hc. (reabsorbsiyon damlacıkları) Tübüler silendirler (gn. IgA, IgM, kappa, lambda) VASKÜLER Arter/arteriol (IgM, C3)

Mez. IgM Vasküler POL MES C3 Mezen. C4d

Zayıf lineer IgG Sklerotik glom. C3

Silendirlerde IgA Sitop. damlacıklarda IgA Hücre sitoplazmalarında IgA

TBM da C3 Arter duvarında C3 Hücre sitop. C3

Silendirde KAPPA hafif zincir Silendirde lamda hafif zincir Kappa hafif zincir damlacıkları Lamda hafif zincir damlacıkları

IgA MESANGİYAL PATERN = MESANGİAL ELEKTRON DENS DEPOSİT 1. IgA Nefropati 2. Mesengiyal Lupus nefriti 3. C1q Nefropati 4. IgM Nefropati Elektron dens deposit

IgG Periferal granüler, daima diffüz ve global: Subepitelyal elektron dens deposit 1. İdiyopatik membranöz GN 2. Sekonder membranöz GN (Muhtemelen mezengyal boyanma da olacak)

C3 PERİFERAL SUBENDOTELYAL PATTERN = SUBENDOTELYAL ELEKTRON DENS BİRİKİMLER 1. Proliferatif Lupus Nefriti (Ig ler ve Komplemanlar) 2. Membranoproliferatif GN (Ig ler,c3) 3. C3 Glomerülopati (sadece C3) 4. Fibriler GN ( IgG ve C3) 5. Trombotik Mikroanjiyopati (C3 ve IgM)

IgG LUMPY BUMPY PATTERN : Hörgüçbenzeri elektron dens depositler: IgG AND C3 1. Postenfeksiyöz GN 2. Proliferatif Lupus nefriti

IgG IgG Lineer patern: IgG nin agregatlar halinde olmayan veya hafif/ağır zincirlerin GBM boyunca birikimi Anti-GBM GN KAPPA IgG Hafif zincir birikim hastalığı Diabetik nefropati

Olgu 1 7 yaşında erkek çocuk 2 hafta önce ÜSYE ve kusma öyküsü var İdrar renginde koyulaşma var HT var BUN 31mg/dl Kreatinin 1.16 Total protein 6.6 Albumin 2.5 (2.7-4.8) C3 40.1 (79-152) C4 Normal

Tanı Akut Diffüz Proliferatif Glomerülonefrit

Akut Diffüz Proliferatif Glomerülonefrit Glomerüllerin çoğunda (diffüz) irileşme Glomerüllerin büyük bir bölümünde (global) endokapiller hücre artımı (proliferatif) İmmün kompleks aracılı bir zedelenme

Akut Diffüz Proliferatif Glomerülonefrit Enfeksiyonlara sekonder Faranjit, deri enfeksiyonları (grup A ß hemolitik streptokok) gibi geçici enfeksiyonlardan sonra poststreptokoksik akut DPGN Enfektif endokardit, serebrospinal şant, osteomyelit, derin yerleşimli apseler gibi inatçı enfeksiyonlardan sonra enfeksiyöz akut diffüz proliferatif GN

Akut Diffüz Proliferatif Glomerülonefrit Klinik-Laboratuvar ÜSYE dan 1-2 hafta, deri enfeksiyonundan 3-4 hafta sonra nefritik sendrom bulguları Periferal ve fasiyal ödem Serum kompleman seviyeleri; C3 ve arasıra C4 düşük ASO ve anti-dnase B titreleri yüksek Klasik klinik ve laboratuvar bulguları tanısal olup, bu şekilde olan hastalara biyopsi yapılmaz Atipik bulguları olan, inatçı ve progresif hastalığı olanlara biyopsi yapılır

Akut Diffüz Proliferatif Glomerülonefrit Ayırıcı Tanı MPGN Tip I ve Tip III DDD Kriyoglobulinemik GN LN IgA NP

Olgu 2 ZD 37y, E Bilinen 15 yıldır kronik HBV taşıyıcılığı olan hasta. FM: TA: 140/950 mmhg, PTÖ + / + C3 ve C4 düşük Hastaya nefritik/nefrotik sendrom klinişi nedeni ile biyopsi yapıldı.

TANI Membranoproliferatif Glomerülonefrit Tip I

Membranoproliferatif Glomerülonefrit Glomerüler kapiller duvar kalınlaşması (membrano-) Kapiller yumakda hipersellülarite (proliferatif) İlaveten mezengiyal matriks artımı ve mezengiyal hipersellülariteye bağlı lobülasyon Primer (çocuklarda sık, <%5) ya da sekonder (hepatit B ve C enfeksiyonuna sekonder) gelişebilir

Membranoproliferatif Glomerülonefrit 7-30 yaş arası sık %10-20 nefritik sendrom, %50 NS bulguları HT (1/3 hastada) Serum kompleman (C3) seviyeleri düşük

Membranoproliferatif Glomerülonefrit Tipleri Histomorfolojik olarak 3 tiptir: Tip I: Tipik ışık mikroskobik bulgular, subendotelyal ve mezengiyal elektron dens depositler, minimal subepitelyal birikimler Tip II (Dens deposit hastalığı) TipIII: Alışılmamış yaygın subepitelyal elektron dens depositler (lupus nefriti ya da DPGN tanımlanmamış olgular)-burkholder tanımlamış Kompleks GBM oluşumu ve subendotelyal ve subepitelyal elektron dens depositlerin intramembranöz depositler ile köprüleşmesi ve GBM ile karışması-strife ve Anders tanımlamış

Membranoproliferatif Glomerülonefrit IF C3, ince ya da kaba granüler periferal ve mezengiyal + IgG ve IgM ve ara sıra IgA + C1q ve C4 gibi erken kompleman komponentleri de +

Membranoproliferatif Glomerülonefrit Lupus nefriti Ayırıcı Tanı Fibriler GN İmmünotaktoid GN TMA Kriyoglobulinemi Diyabetik GS LCDD İdiopatik lobuler GN Amiloidosis

Olgu 3 12 yaşında erkek çocuk Hematüri Deri döküntileri ve karın ağrısı Proteinüri saptanmış (195mg/dl) BUN 5mg/dl Kreatinin 0.42 Total protein 6.7 Albumin 3.77 C3 196.7 C4 Normal

TANI Henoch-Schönlein Purpura Nefriti Grade IIIa

Henoch-Schonlein Purpura Nefriti Küçük damarlarda «IgA dominant immün» birikimler ile ilişkili Deri, barsak, böbrek ve eklemlerde tutuluma yol açan Lökositoklastik bir vaskülit

Henoch-Schonlein Purpura Nefriti HSP tanısı için 4 kriter kullanılıyor 20 yaşından önce başlaması Palpabl kutanöz purpura Akut abdominal ağrı (Kanlı ishal ile ya da olmadan) Biyopsi ile kanıtlanmış lökositoklastik vasküliti olacak

Henoch-Schonlein Purpura Nefriti Renal tutulum %20-100 arasında değişiyor Renal bulgular IgA NP den ayırdedilemez Olguların çoğunda kresent gelişimi olmakla birlikte sıklıkla %50 nin altındadır

The International Study of Kidney Disease in Chilhood (ISKDC) Grade Grade I Grade II Grade III Grade IV Grade V Grade VI Histolojik Bulgular Minimal histolojik bulgular Sınıflaması Pür mezengiyoproliferatif lezyonlar (Fokal ya da Diffüz) Mezengiyal proliferasyon; fokal (IIIa) veya diffüz (IIIb), <%50 nin kresent ile birlikte Mezengiyal proliferasyon; fokal (IVa) veya diffüz (IVb), %50-75 kresent ile birlikte Mezengiyal proliferasyon; fokal (Va) veya diffüz (Vb), >%75 in kresent ile birlikte Membranoproliferatif glomerülonefrit

Olgu 4 5 yaşında erkek çocuk Hematüri HT Proteinüri Total protein 4.5mg/dl Albumin 2.98mg/dl C3 56mg/dl C4 normal BUN 44

TANI C3 Glomerülopati DENS DEPOSİT HASTALIĞI

C3 Glomerülopati Son 10 yıldan fazla bir süredir kompleman-aracılı renal hastalıkları anlamada önemli gelişmeler olmuştur 2013 yılı konsensus toplantısında DDD nın C3 Glomerülopati alt grubu altına alınması önerilmiştir Ayrıca DDD na böbrek biyopsisinde benzerliklerinden dolayı C3 GN bu gruba dahil edilmiştir Depositler renk olarak daha açıktır Daha yaygın lokalizasyona sahiptir

C3 Glomerülopati DDD ve C3GN de bulgu ve semptomlar benzerdir IF: glomerül kapillerlerinde C3+ Glomerüllerde C3 e ilaveten çok sayıda kompleman sistemine ait diğer proteinlerde bulunur Hem alternatif kompleman yoluna ait hem de komplemanın terminal yolunun proetinleridir. Dolayısı ile kanda çeşitli kompleman proteinleri beklenilenden düşüktür

C3 Glomerülopati Spesifik neden; kompleman sisteminin düzenlenmesindeki eksikliktir Kompleman disregülasyonundaki bozukluklar ikiye ayrılabilir Genetik faktörler: birçok kompleman geninde değişiklikler Akkiz faktörler; C3 nefritik faktör adı verilen spesifik antikorlar (C3Nefs, kompleman sisteminin normal düzenlenmesini bozar) DDD; C3Nefs e sahiptir C3GN; kompleman faktör H ilişkili proteinler adı verilen bir grup proteinde anormallik ile ilişkilidir

Dens Deposit Hastalığı-IF C3 Glomerül kapiller duvarda «double lineer», «pseudolineer», granüler ya da nodüler boyanma; TBM ve BK de boyanma olabilir, mezengiyal boyanma olabilir C1q ve C4 yok IgG, IgM ve IgA genellikle yok

Olgu 5 43 y, K 1 yıl önce soğukta parmaklarda morarma şikayeti nedeniyle polikliniğe başvurmuş, kreatinin: 1.4 mg/dl olarak gelmiş. TA: 145/95 Sağ akciğer bazalinde krepitan ral. BUN: 60, Kreatinin: 5,23, Proteinüri 500 mg/gün canca + C3 düşük, C4 normal Hastaya bu bulgularla böbrek biyopsisi yapıldı.

IF: Tamamı negatif EM: Yapılamadı, alınan örnekte glomerül yoktu

TANI Kresentik GN Pauci immün aracılı-wegener granülomatozis

Kresentik Glomerülonefrit Tanı için glomerül sayısının %50 sinin üzerinde kresent olmalı RPGN klinik bir terim-3 ay içinde renal fonksiyonda %50 nin üzerinde kayıp sözkonusu Kresent oluşumunda başlangıç olay glomerül kapiller endotelin anti-glomerül BM antikorları, ANCA ya da immün kompleksler ile hasarıdır

Kresentik Glomerülonefrit Etiyolojik olarak farklı antitelerdir Üç alt tipi vardır: Pauci-immün kresentik GN (%60) İmmün-kompleks aracılı kresentik GN (%24) Anti-GBM antikor ilişkili kresentik GN (%15)

Pauci-immün Kresentik GN (ANCA ilişkili Kresentik GN) IF ve EM de elektron dens deposit saptanmayan Sistemik damar vaskülitleri ile ilişkili Wegener granülomatozisi Mikroskobik polianjiitis Churg-Strauss sendromu Primer renal küçük damar vasküliti Olguların %80-90 ında ANCA pozitif saptanır

Pauci-immün Kresentik GN (ANCA ilişkili Kresentik GN) İleri yaşta (sıklıkla 60 yaş üzeri) Hızlı ilerleyen renal yetmezlik, hematüri, nonnefrotik proteinüri bulguları Nadiren sinsi gidişli olabilir ve hastalarda yaygın glomerüloskleroz ve fokal aktif hastalık (nekroz ve kresent)

Pauci-immün Kresentik GN- IF: IF ve EM (ANCA ilişkili Kresentik GN) Genelde tamamı negatif ya da zayıf pozitif bir boyanma görülür Glomerüler nekroz alanlarında nonspesifik bir boyanma olabilir EM: Elektron dens deposit yoktur GBM da ayrılma

Pauci-immün Kresentik GN- Ayırıcı Tanı (ANCA ilişkili Kresentik GN) Diğer kresentik GN ler İmmün-kompleks aracılı Anti-glomerül bazal membran antikor GN

Olgu 6 31 y, K FM: Dizlerde ve kollarda 3mm cilt lezyonları 24 saatlik idrarda 1,3 gr/gün proteinüri, C3 ve C4 düzeyi düşük, ANA ++++, AntidsDNA: kuvvetli pozitif, BUN 32, Kreatinin 1.2 T.protein: 5,5, Albumin: 2,1, Mikroskobik hematüri

TANI Lupus nefriti (Klas IIIA)

Olgu 7 19 y, E Hematüri olması neden ile başvuruyor Hematüriden 2 gün önce başlayan boğaz ağrısı ve ateşi olmuş TA: 130 /80 Proteinüri (1gram/gün) İdrar sediminde yoğun hematüri, Böbrek biyopsisi yapıldı.

TANI IgA NEFROPATİSİ (Berger Hastalığı)

IgA Nefropatisi Hastalık çocukları ve genç erişkinleri etkiler. Gros hematüri respiratuvar daha az gastrointestinal üriner sistem enfeksiyonundan sonra %30-40 proteinüri %5-10 tipik akut nefritik sendrom gelişir.

IgA Nefropatisi Hematüri tipik olarak birkaç gün sürer, düzelir ve birkaç ay sonra yineler. Hastaların çoğunda normal böbrek fonksiyonu dekatlarca sürer. 20 yılın üzerinde olguların %25-50'sinde kronik böbrek yetmezliğine yavaş bir ilerleme ortaya çıkar.

IgA Nefropatisi (Berger Hastalığı) Patogenetik işareti mezangiyumda IgA birikimidir Tamamen böbreğe sınırlıdır

IgA Nefropatisi IgA ve IgA kompleksleri mezengiyumda tutulur Alternatif kompleman yolunu aktive eder ve glomerül zedelenmesini başlatır.