VAKA SUNUMU 1 AMİNOTRANSFERAZ YÜKSEKLİĞİ OLAN HASTA Uz. Dr. Binnur Pınarbaşı İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı HEPATOLOJİ OKULU 2008
2 G.Ç, 20 yaşında erkek hasta, öğrenci, Çanakkale ŞİKAYETİ: Yok. HİKAYESİ: 6 ay önce akne vulgaris karaciğer enzim yüksekliği ALT 4 kat, AST 1.5-2 kat yüksek Takiplerinde ALT > AST 2.5-5 kat yüksek HBsAg ve anti-hcv negatif İleri tetkik için sevk edilmiş.
3 ÖZGEÇMİŞİ: Özellik yok. SOYGEÇMİŞİ: Özellik yok. ALIŞKANLIKLARI: Sigara ve alkol kullanmıyor. KULLANDIĞI İLAÇLAR: İlaç kullanımı yok. Herbal ürün dahil hepatotoksik olabilecek ajan kullanımı yok.
4 FİZİK MUAYENE Boy 170 cm, vücut ağırlığı 62 kg; BMI: 21.5 kg/m 2 Yüzde akneiform döküntüler Periferik hepatoselüler yetersizlik bulguları yok TA: 110/75 mmhg, NDS: 72/R 2 cm künt kenarlı, ağrısız hepatomegalisi; splenomegali yok; Traube alanı açık Diğer sistem muayeneleri özellik yok
5 LABORATUVAR İNCELEMELERİ BİYOKİMYASAL ANALİZLER 19.11.1998 Hb/Hct (g/dl) / % 16.9/ 50 Lökosit (/mm 3 ) 6940 PNL / Lenfo (/mm 3 ) 3520 / 1600 Trombosit(/mm 3 ) 190000 PT (sn) / INR / aptt (sn) 12.4 /1.2 / 32.7 Glukoz (mg/dl) 84 BUN/ kreatinin (mg/dl) 12 / 0.9 Ürik asit (mg/dl) 4.3 AST /ALT (IU/L) 81 / 224 ALP / GGT (IU/L) 128 / 73 LDH / CK (IU/L) 378 / 62 Total / direkt bilirubin (mg/dl) 0.66 / 0.21 T Protein / Alb / γ-glb (g/dl) 6.9 / 3.7/ 0.94 T. Kolesterol / Trigliserid (mg/dl) 156 / 181
6 Ön Tanılar? Hangi Testleri İsteyelim?
Transaminaz Yüksekliğine Sebep Olabilecek Nedenler A-Autoimmune hepatitis B-Hepatitis B C-Hepatitis C D-Drugs or toxins E-Ethanol F-Fatty liver G-Growths ( tumors ) H-Hemodynamic disorder (KKY) I-Iron(hemochromatosis), bakır (Wilson s hast.) α1-antitrypsin eksikliği M-Muscle injury
TRANSAMİNAZ DÜZEYLERİNİ ARTTIRAN İLAÇLAR Analjezik ve antienflamatuar ilaçlar Parasetamol, Aspirin, Nonsteroidal ilaçlar Anti TBC ilaçlar Rifampisin, İNH, Pirazinamid Antimikrobiyal ilaçlar Ketakanazol Kardiyolojik ilaçlar Metildopa, Kinidin Antikonvülzif ve kas gevşeticiler Fenitoin, Sodyum Valproat, Dantrolen Endüstriyel ilaçlar ve anestezik maddeler Karbontetraklorür, Kloroform,Halotan, Metoksifloran
Rastlantısal Olarak Saptanan Transaminaz Yüksekliğinin En Sık Nedenleri Yağlı karaciğer Kronik viral hepatit İlaç toksisitesi
Bazı Hastalıklardaki Tipik AST ALT Değerleri Toksik veya iskemik Akut viral hepatit Alkolik hepatit Kronik hepatit Siroz Normal 10 30 100 300 1000 3000 10000
Yüksek ALT, AST Düzeylerinin Değerlendirilmesi Testi tekrarla; yüksek bulunursa; En sık nedeni araştır: Toksin maruziyetini sorgula (alkol,ilaç) Hepatit serolojileri Protein elektroforezi (hipergammaglobülinemi, OİH %80 sensitif) Ultrasonografi Negatif ise (veya açıklamıyorsa HBV DNA negatif HBsAg pozitifliği v.b) Otoantikorlar (OİH, fakat %28-40 sensitif) Serum Fe, TDBK, Transferrin satürasyonu (hemokromatozis) Serum α1- antitripsin Anti-endomisyum veya doku transglutaminaz ab (çöliak) Serum seruloplazmin (Wilson hastalığı) Diğerleri Hipokortizolemi
Laboratuvar Bulguları - 2 12 Diğer Biyokimyasal Analizler ESH (mm/saat) 2 Fe / TDBK (mg/dl) 90 / 220 (%41) Ferritin (ng/ml) 164 Alfa- 1 antitripsin (mg/dl) 420 Serüloplazmin (mg/dl) 20 (20-60) Viral Seroloji HBsAg (-) Anti-HBs (-) Anti-HCV (-) Anti-HAV IgG (+) Otoantikorlar ANA, ASMA (-) Anti-LKM1, Anti-SLA (-) p-anca (-)
ŞİMDİ NE YAPALIM? ÖN TANI?
14 Laboratuvar Bulguları - 3 24 Saatlik İdrar Bakırı: 215 µg/dl Serum bakırı: 0.59 µg/ml Seruloplazmin düzeyi: 20 mg/dl Kayser-Fleischer Halkası: Saptanmadı. Batın USG: Normal. Tanınız - Önerileriz?
Karaciğer Biyopsisi 15
16
17
KARACİĞER DOKU BAKIRI: 1063 µg/g 18
19 TANI WİLSON HASTALIĞI
20 DİĞER İNCELEMELER İdrar tetkiki: Dansite 1015, protein, şeker, aseton ve glukoz negatif, ürobilinojen normal; sedimentte 1-2 epitel hücresi 24 saatlik idrarda: Glukoz Aminoasit Ürik asit Kalsiyum Fosfor Negatif MUTASYON ANALİZİ: 1069Q / R969Q
21 Klinik İzlem - Tedavi D-Penisilamin 600 mg/gün (YEMEKTEN 1 SAAT ÖNCE) Çinko sülfat 3x50 mg/gün Vit B6 tb 1x50 mg/gün 10 gün sonra D-Penisilamin dozu 900; bir ay sonra 1500 mg/gün 24 saatlik idrar bakırı, serum bakırı, serüloplazmin düzeyleri ve serbest serum bakırı Hemogram ve biyokimyasal analizler HBV aşısı (0,1,2,12 aylar): Anti-HBs >100 IU
22 Laboratuvar Takipleri Lökosit Hb PLT AST/ALT ALP/GGT Total/dir bil Alb/γ-glob Aralık 98 6940 17 190000 78 / 211 125 / 72 0.6 / 0.2 3.8 / 0.9 Haziran 99 7350 17 204000 48 / 107 96 / 58 0.7 / 0.2 4.5 Ocak 2000 8560 16.1 209000 49 / 127 89 / 49 0.44 / 0.29 4.6 Kasım 2000 6490 16.3 157000 19 / 34 223 / 25 0.85 / 0.33 4.5 Nisan 2001 7110 16.8 170000 27 / 47 177 / 26 0.39 / 0.13 4.6 Ekim 2001 7890 16.4 190000 18 / 23 178 / 26 - - Mayıs 2002 8170 17 189000 15 / 21 172 / 24 0.63 / 0.38 - Nisan 2003 7430 16.4 180000 15 / 27 178 / 22 - - Ocak 2004 6420 16.6 172000 14 / 26 196 / 32 - - Nisan 2005 5480 16.5 168000 16 / 26 199 / 30 - - Şubat 2006 5800 16.1 192000 18 / 28 201 / 28 - - Ocak 2008 7420 16.6 168000 21 / 31 212 / 31 0.6 / 0.28 4.2
23 Serüloplazmin (mg/dl) İdrar bakırı (µg/24 saat) Serum bakırı (µg/ml) Serum serbest bakır Aralık 98-1809 - - Ekim 99 16.5 1740 - - Kasım 2000 10.5 1306 0.70 38.5 Nisan 2001-709 - - Mayıs 2002-724 - - Aralık 2002-1751 - - Ağustos 2003-972 - - Ağustos 2004 12.2 798 0.72 35.5 Kasım 2006 10.1 1745 0.57 26.7 Şubat 2007 12.4 1227 0.61 23.8 Ocak 2008 12.6 975 0.51 13.2
Aile Taraması (16 y, erkek) 24 Serum serüloplazmin düzeyi 11.7 mg/dl 24 saatlik idrar bakırı 337 µg/dl KFH Karaciğer doku bakırı Pozitif 1078 µg/g AST / ALT 91 / 216 ALP / GGT 290 / 103 Anne-baba akrabalığı yok D-Penisilamin + Çinko sülfat + B6 tedavisi altında ve iyi
Wilson Hastalığı - Epidemiyoloji İnsidens : 30.000 40.000 canlı doğumda 1 Prevalans : milyonda 15-30 Sorumlu gen : 13. kromozom üzerindeki ATP7B geni Heterozigot taşıyıcılık % 1'den az
Seruloplazmin Karaciğer hastalığı ile araştırılan 2867 hastanın 17 sinde seruloplazmin <20 mg/dl, 1 inde WH tanısı konmuş: PPD sadece % 5.9 Seçilmemiş vakalarda serum seruloplazmin bakılması anlamsız Cauza E, et al. J Hepatol 1997;27:358-362
Seruloplazmin Seruloplazmin, serumda bakırın % 90 ını bağlar (1 mol 6 Cu ++ birleşir) Seruloplazmin aynı zamanda akut faz reaktanı, hiperöstrogenemide Normal serum seviyesi; total grupta % 15, hepatik formda % 40 Heterozigotlarda % 20 düşük düzeylerde
Seruloplazmin Seruloplazmin düzeyi tedavi ile azalıyor 34 hasta, en az 6 tedavi sonrasında; 13±7 mg/dl 9±4 mg/dl (p=0.05) Seruloplazmin düzeyi < 20 mg/dl olması; tanı aşamasında % 77 tedavi seyrinde % 94 hastada (p>0.05) Demir K, et al. Akad Gastroenteroloji 2002;1:86-91 28
Kayser-Fleischer Halkası KFH, korneanın Descement membranında Cu birikimi Hepatik hastalarda % 50-62 (+) Çocuk yaş grubunda genellikle yok Nörolojik formda % 95 (+)? Tedavi seyrinde kaybolur (tedaviye uyum göstergesi!) Kronik kolestatik hastalıklarda nadiren (+)
Serum ürik asid düzeyi Renal tubuler disfonksiyon (proksimal tip), Fanconi sendromu Kronik karaciğer hastalığında düşük düzeylerle karşılaştırıldığında WH akla gelmeli
Serum Bakırı Serum bakırı = Seruloplazmine bağlı + seruloplazmine bağlı olmayan 1 mg seruloplazmin: 3.15 µg Cu bağlar. Seruloplazmine bağlı olmayan bakır normalde 10-15 µg/dl Tedavi sırasında < 25 µg/dl amaçlanır Serum seruloplazmine bağlı olmayan bakır <5 µg/dl ve 24 saatlik idrar bakırı düşük ise Cu eksikliği gelişmiştir (GEBELERDE ÖNEMLİ). NS Cu = Serum bakırı (µg/ml ) 3X seruloplazmin(mg/dl)
Karaciğer Bakır İçeriği 114 WH, 219 nonkolestatik karaciğer hastalığı, 26 karaciğer hastalığı yok WH hastalarında; >250 µg/g % 83.3 50-250 µg/g % 13.2 <50 µg/g % 4.5 Duyarlılık: % 93.3, özgüllük: % 98.4 Wilson hastalığı tanısı için altın standart bir parametre yok!.. Doku bakırı yararlı bir parametre ancak < 250ug/g tanıyı dışlamaya yetmez!.. Tanı için klinik, biyoşimik testlerin kombinasyonu gerekli Ferenci P, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:811-818
WH tanı kriterleri - Semptomlar K-F halkası (biyomikroskop ile) Var 2 Yok 0 Nöropsikiyatrik semptomlar (± tipik MR bulguları) Ağır 2 Orta 1 Yok 0 Coombs negatif hemolitik anemi (+ yüksek serum bakırı) Var 1 Yok 0 Ferenci P et al. Liver İnt, 2003 VIII. İnternational Meeting on Wilson Disease and Menkes Disease
WH tanı kriterleri - Laboratuvar testleri İdrar bakırı (akut hepatit olmayacak) Normal 0 1-2 X NUS 1 >2X NUS 2 Normal, ama D-penisillamin yükleme testi* ile >5X NUS 2 Karaciğer bakır içeriği Normal (<50 µg/g) -1 <5 NUS (50-250 µg/g) 1 >5X NUS (>250 µg/g) 2 Karaciğer bakırı (Rhodanin boyası ile) Yok 0 Var 1 Serum seruloplazmin düzeyi (nefelometrik yöntem, normal > 0.2 g/l) Normal (>0.2g/L) 0 0.1-0.2 g/l 1 <0.1 g/l 2 * 2X0.5 g- 1 gün yükleme sonrasında 34
WH Tanı Kriterleri Mutasyon Analizleri Mutasyon analizi İlgili mutasyon için homozigot 4 İlgili mutasyon için heterozigot 1 Mutasyon yok 0 Total skor değerlendirmesi 4 veya fazla Kesin 2-3 (3) Şüpheli (ileri tetkik gerekir) 0-1 (2 ve daha az) Olası değil Ferenci P et al. Liver İnt, 2003 VIII. İnternational Meeting on Wilson Disease and Menkes Disease Ferenci P, review, Clin Gastroenterology and Hepatology, 2005
Klinik Hepatik form H1: Akut hepatik Wilson Hastalığı H2: Kronik hepatik Wilson Hastalığı Nörolojik form N1: Semptomatik karaciğer hastalığı var N2: Semptomatik karaciğer hastalığı yok (fibroz ve steatoz olabilir) NX: Karaciğer hastalığı (?) Diğerleri (O) Ferenci P et al. Liver İnt, 2003 VIII. İnternational Meeting on Wilson Disease and Menkes Disease,2001
Tedavi Diyet D-Penicillamine Trientine Çinko Thiomolybdate Antioksidan tedavi (E vitamini)? KC transplantasyonu Hepatosit transplantasyonu (hayvan çalışmaları)
Diyet Karaciğer Midye (kabuklu deniz ürünleri) Çikolata Fındık Ceviz Kuru bezelye ve fasulye Mercimek Avakado Soyalı ürünler Arpa Kepekli ürünler Mantar Yeşil sebze İçme suyunda Cu<2ppm ÖNEMLİ Mİ? Artık önemli değil; ancak ilk 6 ay Brewer GJ, PSEBM 2003;223:39-46 ancak 12 ay için kısıtlama yararlı olabilir! Roberts EA, et al Hepatology 2003;37:1484
Tedavide Özel Durumlar Presemptomatik hastalar semptomatik hastalar gibi tedavi edilir D-penisillamin, çinko tuzları, trientine Gebelerde şelatör ajanlar teratojenik (?) İnsanda teratojenik değil, sorun bakır eksikliğine bağlı (seruloplazmine bağlı olmayan bakır) fetal anomalilerdir İdrar bakırı: 250-500 µgr/gün, serum seruloplazmine bağlı olmayan Cu: 10-25 µgr/dl yeterli Walshe JM Q J Med 1977;46:73-83 Snha S et al. J Neurological Sciences 2004;217:37-40 Solomon L et al. N Eng J Med 1977;296:54-55
Tedavi Yanıtın Değerlendirilmesi İdrar bakır atılımı < 100 µgr/gün Serum serbest Cu miktarı < 1.6 µmol/l (10 µgr/dl) Kc bakır konsantrasyonu 50 µgr/gr kuru ağ. Kayser Fleischer halkası kaybolur. Nörolojik bulgular gerileyebilir [konuşma düzelebilir, istemsiz hareketler (tremor, korea), rijidite azalabilir] Karaciğer fonksiyonları iyileşir 40