Bebeklikten Erişkinliğe Doğuştan Metabolik Hastalıkları Nasıl Tanırız? Dr. Ayşegül Tokatlı
Kalıtsal Metabolik Hastalıklar protein, karbohidrat ve yağ asitlerinin sentezi veya katabolizması ile ilgili olaylar ya da bu olaylarda işlevsel olan organellerin bozuklukları sonucu gelişen patolojik tablolardır.
Metabolik hastalıklar tek tek düşünüldüğünde nadir oldukları için, pek sıklıkla akla gelmez. Ancak çok sayıda metabolik hastalık çeşidi olduğu düşünülürse, kümülatif olarak metabolik hastalıklarla sanıldığından daha sık karşılaştığımız anlaşılır. Üstelik tamamına yakını otozomal resesif kalıtıldığından, akraba evliliklerinin sık olduğu ülkemizde çok daha sık akla gelmelidir.
Metabolik Hastalıkların Tanısı Güçtür!
Metabolik hastalıklar herediterdir ve herediter hastalıkların hemen daima doğumu takiben bulgu vereceği düşünülür. Bu nedenle geç çocukluk döneminde, adölesan çağda ya da yetişkin yaşta klinik bulgu veren hastalarda metabolik hastalık hiç akla gelmez. Metabolik Hastalıkların Tanısı Güçtür!
Küçük bebekler, özellikle de yenidoğanlarlar her türlü hastalığa kısıtlı belirti ve bulgu gösterdikleri için bu dönemde bulgu veren metabolik hastalıklar da çoğu kez sepsis veya diğer sık izlenen hastalıklar olarak yorumlanabilir. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısı Güçtür!
Pekçok klinisyen, metabolik hastalıkların nadir olduğunu düşünerek, benzer tablo yaratan patolojilerin -sepsis gibi- olmadığı gösterildikten sonra metabolik hastalığı düşünmektedir. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısı Güçtür!
Kalıtsal Metabolik Hastalıklar aklına gelen hekimler de çok sayıda metabolik yol ve bunların birbirleriyle ilişkileri düşünülerek, metabolik hastalıkların tanısı için bu yollarla ilgili geniş bilgiye ihtiyaç olduğunu, bu nedenle tanıya ulaşmanın zor, hatta imkansız olduğunu sanır.. Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısı Güçtür! Oysa metabolik hastalıkların tanısı birkaç testin kullanılmasıyla konabilir.
Metabolik hastalıklar daha büyük yaş gruplarında, sadece psikomotor retardasyon, konvülsiyon gibi olaylarda düşünülür. Oysa metabolik hastalık için önemli ip ucu olabilecek diğer doku ve organlara ait bulgular vardır ve bunların metabolik hastalık ile ilgisi hiç düşünülmez ve çoğu kez göz ardı edilir.
Metabolik hastalıkların otopsi bulguları da nonspesifiktir. Metabolik hastalıktan ölen vakaların çoğuna terminal dönemde sepsis eşlik ettiği için bu vakaların ölüm nedeni çoğu kez sepsis olarak yorumlanır. Bunlar yaşarken tanımlanmamış vakaların postmortem de tanımlanamamasının nedenidir.
Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında İlk Adım Bu hastada kalıtsal metabolik bir hastalık olabilir mi?
Kalıtsal metabolik hastalıklar her yaş grubunda düşünülmelidir.
Hatta bazen annenin gebelikte geliştirdiği hastalık tablosu fötüsdeki kalıtsal metabolik hastalığın anneye etkileri nedeni ile, kalıtsal metabolizma hastalığı ile doğacak bebeğin habercisi olabilir.
Patofizyolojik Olarak Metabolik Hastalıklar 1-İntoksikasyon tipinde metabolik hastalıklar 2-Enerji eksikliği tipinde metabolik hastalıklar 3-Kompleks moleküllerin sentezi ya da katabolizmasındaki bozukluk sonucu gelişen metabolik hastalıklar
Klinik Bulgulara Göre Metabolik Hastalıklar 1-Yenidoğan döneminde ortaya çıkan akut semptomlar 2-Geç başlayan akut form 3-Kronik ve ilerleyici semptomlar 4-Bazı spesifik bulgular
-YENİDOĞANDA KLİNİK PREZANTASYON Doğum öncesinde/doğumda -Anneden METABOLİK AFL * ve HELLP ** HASTALIK sendromu OLABİLİR Mİ? -Bebekte -Konvülsiyon/apne -Ağır hipotoni -Asit/ hidrops fötalis -Dismorfik bulgular * Acute Fatty Liver ** Hemolysis + Elevated Liver enzymes +Low Platelet
Gebelikte akut yağlı karaciğer, AFL, son trimesterin, anne ve fötüste morbidite ve mortalite nedeni olabilecek bir komplikasyonudur. AFL de başlangıçta karın ağrısı, bulantı/kusma, hızlı gelişen karaciğer yetmezliği vardır.koagülopati ve eğer gebelik sonlandırılmazsa ensefalopati gelişir. Önemli olan tanıda gecikilmemesi ve gebeliğin hemen sonlandırılmasıdır. Histolojik olarak mikroveziküler hepatik steosis, elektron mikroskopide mitokondriyal bozukluklar saptanır. HELLP (Hemoliz+ Elevated Liver enzimleri+ Low Platelet ) sendromu ise yine üçüncü trimesterde gelişen, şiddetli preeklamsinin komplikasyonu olarak değerlendirilebilecek bir tablodur. Prognoz AFL den daha iyidir. AFLP de olduğu gibi doğum hemen gerçeklenmelidir Karaciğer biyopsisinde periportal kanamalar, fibrin depolanmaları, mikro ve makro veziküler yağlanma dikkat çekicidir.
Gebelikte AFL veya HELLP sendromu gelişen annenin bebeğinde mutlaka yağ asidi oksidasyon eksikliği yönünden değerlendirme yapılması,bebek ölü doğsa bile cilt fibroblast kültürü ya da DNA çalışmaları ile tanıya varılmaya çalışılması gereklidir. Eğer bebekte hastalık saptanırsa annenin daha sonraki gebelikleri için risk altında olduğunun söylenmesi gereklidir.
YENİDOĞAN DÖNEMİNDE KLİNİK PREZANTASYON Doğumu takiben yaşamın ilk günlerinde -Ani ölüm -Anormal koku -Semptomsuz dönemi takiben deteriorasyon -Akut parankimal KC hastalığı -Asit-baz dengesi bozukluğu -Kardiyak hastalık -Nörolojik hastalık -Açıklanamayan hipoglisemi
YENİDOĞANDA METABOLİK HASTALIK KLİNİK TABLOLARı KC hastalığı Asit-baz boz. Kardiyak Nörolojik Hipoglisemi Galaktozemi Tirozinemi tip I Organik asidemi Yağ asidi oks. bozukluğu Hiperamonemi (Üre dönüsü bozuklukları) Yağ asidi oks. bozukluğu -1-anti tripsin Safra asidi met.bozuklukları Konjenital laktik asidozlar Solunum zincir bozuklukları Organik asidemiler, MSUD, Konj. Laktik asidoz F-1,6-DF eksikliği Solunum zincir bozuklukları Citrullinemi II F-1,6-DF eksikliği Konj glikozilasyon boz. Yağ asidi oks. bozukluğu Glikojen depo hastalığı tip I Neonatal hemokromatosis Ketoliz bozuklukları Glikojen depo hastalığı tip IV Peroksizomal hastalıklar Solunum zincir bozuklukları Yağ asidi oks. Hiperamonemi (Üre dönüsü bozuklukları) Pompe hastalığı Non-ketotik hiperglisinemi Organik asidemi N. Pick tip C Wolman hast. H.Fruktoz İnt Kalbe spesifik fosforilaz-d-kinaz eksikliği Molibden kofaktör eks. Remetilasyon bozuklukları H. fruktoz intoleransı
-Geç Başlayan Akut Form -Genellikle altı aydan sonra, bazen adolesan hatta yetişkin çağda bulgu verir -Akut başlangıç gösterir, hızlı ilerler, bazen kendiliğinden düzelebileceği gibi tüm destekleyici tedaviye karşın açıklanamayan ölümle sonuçlanır. -Sık tekrarlayan ataklar şeklinde seyredebilir, atağı başlatan belirgin bir olay bulunamayabilir, kişi ataklar arasındaki dönemde tamamen sağlıklı görülebilir
Tekrarlayan koma atakları metabolik hastalıkların geç başlayan akut formunu akla getirmelidir. Başlama yaşı, klinik bulgular çok farklı olabilir. Olayın geriye dönüşümlü oluşu, sekel bırakması ya da ölümle sonuçlanması mümkündür. Saptanan biyolojik profil birbirinden çok farklı olabilir. -ketoasidozis (organik asidemiler), -hiperamonemi ve alkaloz (üre döngüsü enzim bozuklukları), -hiperlaktikasidemi (primer laktik asidoz nedenleri), -asidozla birlikte olan ya da olmayan hipoglisemi (MCAD), -hiperglisemi ve ketoasidoz birlikteliği (organik asidemiler), -hepatoselüler disfonksiyon (galaktozemi, tirozinemi), klinik tabloya eşlik edebilir
-Kronik ve İlerleyici Hastalık Olarak Metabolik Hastalıklar Metabolik hastalıklar bir organ ya da sisteme ait uzun süren ve ilerleyici bulgular şeklinde de klinik verebilir. SİNDİRİM SİSTEMİ ile ilgili semptomlar, -Persistan anoreksi -Kronik kusma Kilo alamama -Osteoporoz nedeni ile hastalık GIS hastalığı sanılabilir NÖROLOJİK SİSTEM ile ilgili semptomlar, - gelişme geriliği, - progresif psikomotor retardasyon, - konvülsiyon, - santral veya periferik sinir sistemine ait bozukluklar Kronik ve ilerleyici metabolik hastalığın bulgusu olabilir. KAS BULGULARI Pek çok metabolik hastalık ağır hipotoni, kas zayıflığı, azalmış kas kitlesi ile birliktedir, kas hastalığı sanılabilir
-Metabolik hastalıklarda spesifik semptomlar Alopesi, angiokeratosis, iktiyozis, plitorti, trikoreksis nodosa, bacakta ülsere lezyonlar gibi cilt ve cilt eklerine ait bulgular. Prolidaz eksikliği
Fabry hastalığında tipik cilt bulguları
Hemolitik anemi, megaloblastik anemi, pansitopeni, nötropeni, trombositopeni gibi hematolojik bulgular HÜS, nefrokalsinozis, tübülointerstisiyel nefropati, renal polikistler, tübülopati, anormal idrar kokusu, anormal idrar rengi gibi nefrolojik bulgular.
Katarak, korneal depolanma, lens luksasyonu,, cherry red spot, keratit, mikrokornea, pitosis, eksternal oftalmopleji, retinitis pigmentosa gibi göz bulguları
Osteoporoz, epifizlerde noktasal kalsifikasyon, artrit, eklem kontraktürü gibi iskelet bulguları İnterstisiyel pnömoni gibi akciğer bulguları Raynaud fenomeni, tromboembolik olaylar gibi vasküler bulgular Delirium, hallusinasyon, mental konfüzyon, mental regresyon gibi psikiyatrik olaylar Ataksi, diskinezi, distoni, intrakranial kalsifikasyon, periferal nöropati, self mütilasyon, senserinöral sağırlık,spastik paraparezi, karpus kallozum agenezisi gibi nörolojik olaylar
Siroz, hepatoselüler yetmezlik, Reye sendromu gibi karaciğer bulguları Kas krampları, miyoglobinüri, progresif miyopati gibi kas bulguları Diyabet, psödodiyabet gibi endokrin bozukluklar Konjenital malformasyon ve dismorfik sendromlar Kardiomiyopati gibi kardiyolojik bulgular
Kalıtsal metabolik hastalığın belirti ve bulguları olabilir!
Metabolik Hastalık düşünülen hastada, hastayı yaşamda tutacak destek tedavileri ve tanı çabaları eş zamanlı yürütülmelidir. Tanı için kullanılacak örnekler mümkün olduğu kadar erken, hatta destek tedavisi başlanmadan alınmaya çalışılmalıdır.
Metabolik Hastalıklarda spesifik tanıya ulaşılmaya çalışılmalıdır! -Tedavi -Genetik danışma -Prenatal tanı
Eğer metabolik hastalık düşünülen hasta tanı kesinleştirilemeden kaybedilirse postmortem tanı koymak ancak uygun örneklerin alınıp sakalanması ile mümkün olabilir! Biyokimyasal otopsi!
Kalıtsal metabolik hastalık şüphesi ile kaybedilen vakalarda uygulanacak pre ve post mortem protokol (1) Kan (10-20 ml) serum ve plasma (-20 C de dondur) kantitatif amino asit, karnitin ve keton cisimlerin tayini için eritrosit ve lökosit fraksiyonu eritrositleri 4 C de sakla, enzim çalışması, peroksizomal çalışmalar için lökositler -20 C de dondur, enzim-dna çalışması için İdrar (20-30 ml) - 20 C de dondur, organik asit, amino asit, orotik asit ve benzerleri için Vücut sıvıları (BOS gibi)
Kalıtsal metabolik hastalık şüphesi ile kaybedilen vakalarda uygulanacak pre ve post mortem protokol (2) Cilt (3-4 mm) full-thickness cilt biyopsisi (steril, alkol ile saha temizliği) steril kültür ortamında veya salin glukoz solusyonunda sakla, fibroblast kültürü yap Doku (karaciğer, kalp, kas, beyin gibi) kuru buzda, alimünyum folyo içinde -20 C de sakla, ışık mikroskopisi ve elektron mikroskopi incelemesi için