Endometrioid Tip Endometrial Kanserde Lenfatik Yayılım ve Bunu Belirleyen Faktörler

133 Özgün Araştırma / Original Investigation Endometrioid Tip Endometrial Kanserde Lenfatik Yayılım ve Bunu Belirleyen Faktörler The Lymphatic Dissemination and Predictors of Lymph Node Metastasis in Endometrioid Endometrial Cancer Tolga Taşçı, Işın Üreyen, Alper Karalok, Özgür Koçak, Sevgi Koç, Gökhan Tulunay, Taner Turan Etlik Zübeyde Hanım, Kadın Hastalıkları ve Doğum Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi Kliniği, Ankara, Türkiye ÖZET Amaç: Endometriyal kanserde lenfadenektominin rutin olarak uygulanması ve cerrahinin sınırları tartışmalıdır. Bu çalışmada endometrioid tip endometriyal kanserde lenfatik yayılımın ve bunu belirleyen faktörlerin tanımlanması amaçlandı. Gereç ve yöntem: Ocak 1993 ve Aralık 2014 tarihleri arasında total histerektomi ve bilateral salpingo-ooferektomiyle birlikte lenfadenektomi yapılmış 452 endometrioid tip endometrium kanseri olgusu çalışmaya alındı. Hastalar FIGO 2009 kriterlerine göre evrelendirildi. Lenf nodu metastazını belirleyen faktörler univaryant analizde kategorik parametreler için chisquare test, sürekli parametreler için Annova Table Test kullanılarak karşılaştırıldı. Univaryant analizde istatistiksel olarak anlamlı olan faktörler Logistic Regresyon Analizi ile multivariate analizde değerlendirildi. Bulgular: Çıkarılan ortanca lenf nodu sayısı 56 ydı. Lenf nodu metastazı saptanan 79 hastada (%17.5) metastaz bölgesi 9 hastada (%2) sadece paraaortik, 32 hastada (%7.1) sadece pelvik bölgede ve 38 (%8.4) hastada her iki bölgedeydi. Univaryant analizde tümör boyutu, myometrial invazyon (MI) derinliği, lenfo-vasküler alan invazyonu (LVAI), servikal yayılım, peritoneal sitoloji pozitifliği, adneksal metastaz tümörün paraaortik bölgeye ve pelvik bölgeye yayılımı için anlamlıydı. Multivaryant analiz sonucunda paraaortik lenf nodu metastazı için LVAI, pelvik lenf nodu metastazı için LVAI yanı sıra, tümör boyutunun, MI derinliğinin ve servikal invazyon varlığının bağımsız prognostik faktör olduğu görüldü. Sonuç: Endometrioid tip endometriyal kanserlerde tümör boyutu, MI derinliğinin %50 olması, servikal yayılım varlığı, LVAI, pozitif peritoneal sitoloji, adneksiyel ve omental tutulum hem pelvik hem para-aortik lenf nodu metastazını belirlemektedir. Bu yüksek risk faktörlerinin varlığında lenfadenektomi pelvik ve para-aortik bölgeyi kapsayacak şekilde yapılmalıdır. Anahtar Sözükler: Endometriyel kanser, lenf nodu metastazı, lenf nodu diseksiyonu Geliş Tarihi: 11.02.2015 Kabul Tarihi: 14.06.2015 ABSTRACT Objective: Both the routine performance and the extent of lymphadenectomy in endometrial cancer management is controversial. We aimed to define lymphatic spread and evaluate risk factors for lymphatic metastasis in endometrioid type endometrial cancer. Methods: Between 01/1993 and 12/2014, a total of 452 patients who had total hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy with lymphadenectomy for endometrioid type endometrial cancer were included. The staging was defined in accordance with the FIGO 2009 staging system. Chi-square and Annova table tests were used to examine the effect of factors on lymph node metastasis. Results: Median lymph node count was 56. Among the 79 patients (%17.5) who had lymphatic metastasis, 9 patients (%2) had only para-aortic metastasis, 31 patients (%7.1) had only pelvic metastasis, and 38 (%8.4) patients had both pelvic and para-aortic metastasis. Univariate analysis revealed that tumor size, depth of myometrial invasion (DMI), lymphovascular space invasion (LVSI), cervical involvement, positive peritoneal cytology and adnexal metastasis were associated with both pelvic and para-aortic lymphatic metastasis. Independent prognostic factors revealed by multivariate analysis were LVSI for para-aortic metastasis and LVSI, tumor size, DMI and cervical involvement for pelvic metastasis. Conclusion: Tumor size, DMI %50, cervical involvement, positive peritoneal cytology, adnexal and omental metastasis were predictors for both pelvic and para-aortic lymphatic metastasis. Pelvic and para-aortic lymphadenectomy should be performed in the presence of these risk factors. Key Words: Endometrial cancer, lymph node metastasis, lymph node dissection Received: 02.11.2015 Accepted: 06.14.2015 Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Dr Tolga Taşçı Yeni Etlik Caddesi No:55 06010 Etlik Keçiören, Ankara, Türkiye E-posta: drtasci@gmail.com Telif Hakkı 2015 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi - Makale metnine http://medicaljournal.gazi.edu.tr/ web adresinden ulaşılabilir. Copyright 2015 by Gazi University Medical Faculty - Available on-line at web site http://medicaljournal.gazi.edu.tr/ doi:http://dx.doi.org/10.12996/gmj.2015.42

GMJ GİRİŞ Endometriyum kanseri tüm dünyada yıllık 300.000 yeni tanı ile kadın genital sistem kanserleri içinde en sık ve tüm kanserler içinde dördüncü sıklıkta rastlanan kanserdir (1). Ülkemizde ise 2010 yılı Sağlık Bakanlığı verilerine göre bu tümör over kanserinden sonra ikinci sıklıktaki genital kanser olup kadınlarda yedinci sıklıktaki malignitedir. 2010 yılında 1364 yeni endometrium kanseri olgusunun tanımlandığı ve bu tümörden dolayı 726 kişinin kaybedildiği bilinmektedir (2). Endometrium kanseri, 1988 yılından beri International Federation of Obstetricians and Gynecologists (FIGO) nun önerisi doğrultusunda cerrahi olarak evrelendirilmektedir (3). Hastalığın üst abdominal veya ekstra abdominal yayılım olmadan lenf nodlarında olması bu evreleme sistemine göre evre IIIC olarak tanımlanmaktaydı. Ancak, 2009 yılında FIGO evreleme sistemini revize etti ve evre IIIC paraaortik lenf nodu metastazı olmasına göre ikiye ayrıldı (4). Sadece pelvik lenf nodu metastaz varlığı evre IIIC1 ve paraaortik lenf nodu metastaz varlığı evre IIIC2 olarak kabul edildi. Endometrium kanserinde uygulanacak olan cerrahinin sınırları tartışmalıdır. Tartışma lenfadenektominin rutin cerrahi prosedüre eklenip eklenmemesi üzerine kuruludur. Pelvik ve paraaortik lenfadenektominin morbiditeyi arttırdığı bilinmektedir (5). Ek olarak erken evrede lenfadenektominin cerrahi prosedüre eklenmesinin sadece total abdominal histerektomi ve bilateral salpingo-ooforektomi yapılmasına göre sağ kalımı iyileştirmediği gösterilmiştir (6). Dolayısıyla her endometrium kanseri hastasına lenfadenektomi uygulamak gereksiz agresif tedaviye ve morbidite artışına neden olacaktır. Endometrium kanserinde hastalığın lenf nodlarına yayılmış olabileceğini gösteren risk faktörlerini preoperatif veya intraoperatif dönemde saptamak ve bunları taşıyan hasta grubunda lenfadenektomi yapmak uygun bir cerrahi tedavi seçeneği olacaktır. Yüksek riskli histopatolojik subtipler (papiller seröz, berrak hücreli, karsinosarkom) için tam bir cerrahi evreleme yapılması genel bir kabulse de endometrioid tip endometriyal kanserler için merkezler ve cerrahlar arasında oldukça farklı görüşler vardır (7). Bu çalışmada seçilecek cerrahi tedaviye ışık tutmak için endometrioid tip endometriyal kanserde lenfatik yayılımın ve bunu belirleyen faktörlerin tanımlanması amaçlandı. GEREÇ VE YÖNTEM Kliniğimizde Ocak 1993 ve Aralık 2014 tarihleri arasında evrelendirme cerrahisi yapılmış 452 endometrioid tip endometrium kanseri olgusu çalışmaya alındı. Çalışmanın verileri patoloji raporlarından elde edildi. Cerrahisi kliniğimizde yapılmamış olanlar, histopatolojisi non-endometrioid olanlar, sarkom kompanenti olanlar, ikincil primer tümörü olanlar ve neoadjuvan tedavi alan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar FIGO 2009 kriterlerine göre evrelendirildi. İstatistiksel analizde, lenfatik yayılım üzerindeki etkisini değerlendirmek amaçlı servikal stromal ve glandüler yayılım servikal invazyon olarak tanımlandı. Tümör boyutu en büyük tümör çapı olarak ölçüldü. Lenfovasküler alan invazyonu (LVAI) hematoksilen-eozin (H&E) ile boyanan ve tümörle beraber çevre sağlam dokuyu içeren kesitlerde damar duvarına tutunmuş tümöral hücre veya hücre kümeleri olarak tanımlandı. Omentum patolojik olarak makroskopik tümörden ve şüpheli bölgelerden alınan 2-3 veya normal görünen omentumdan rastgele alınan 3-5 adet kesitle incelendi. Histerektomi materyali patolojik incelemede en az dört kesitle değerlendirildi. Lenf nodlarının incelenmesi; 1 cm den küçük olanlar doğrudan, 1 cm den büyük olanlarsa horizontal kısmından kesilecek şekilde büyüklüğüne göre değişmek üzere en az ikiye ayrılarak parafin bloğa alınarak yapılmaktadır. Makroskopik tümör varlığında sadece bu bölge parafin bloğa alınmaktadır. Kesitler hematoksilen-eozin ile boyanarak değerlendirilmektedir. Kliniğimizde endometrium kanseri olgularında frozen/section rutin olarak kullanılmakta ve frozen/section sonucu tümör tipi non-endometrioid adenokanser, grade düzeyi 2 veya 3, myometrial invazyon (MI) derinliği 1/2, servikal invazyonu olan ve tümör boyutu 2cm den fazla olan hastalara evrelendirici cerrahi uygulanmaktadır. Ayrıca preoperatif dönemdeki patoloji sonucu grade 3 endometrioid tümör olan veya yüksek riskli hücre tipi tanısı olan hastalar doğrudan evrelendirilmektedir. Evrelendirme cerrahisi standart olarak sitolojik örnekleme + total abdominal histerektomi + bilateral salpingo-ooforektomi + sistematik pelvik ve paraaortik lenfadenektomi + omentektomi şeklindedir. İntraoperatif gözlemde makroskopik patoloji varlığında evreleme cerrahisine ek olarak sitoredüktif cerrahi teknikleri uygulanmaktadır. Lenfadenektomi hastaların çoğunda pelvik ve paraaortik bölgeyi iskeletize edecek şekilde uygulandı. Ancak cerrahın seçimine bağlı olarak konservatif yaklaşılıp şüpheli lenf nodlarının biyopsisi şeklinde lenf nodu örneklemesi yapılan hastalar da mevcuttur. Lenfadenektomi çoğunlukla aşağıdaki teknikle uygulanmıştır. Bilateral pelvik lenfadenektomi common iliak, eksternal iliak ve internal iliak damarların, obturator sinir gözlendikten sonra obturator çukurun lenfatik dokularının tamamı alınarak iskeletize haline getirilmesi şeklinde yapılmaktadır. Pelvik lenf nodları için cerrahi proksimal sınır aortik bifurkasyon ve distal cerrahi sınır derin sirkumfleks iliak vendir. Presakral bölgenin lenfatik dokusu pelvik lenf nodu bölgesi içinde tanımlanmakta ve ayrıca toplanmaktadır. Paraaortik lenfadenektomiye, üreterlerin proksimalinin izlenmesine ve over damarlarının (infundibulopelvik ligament) büyük kısmının görülmesine izin verecek şekilde, inen ve çıkan kolonun lateral kenarlarından parakolik peritondan girilerek lateral retroperitoneal alanların açılması ve inen-çıkan kolonunun mobilize edilmesiyle başlanır. Takiben çıkan kolon tarafındaki peritoneal insizyon üreter korunarak mediale ve proksimale doğru duedenuma kadar genişletilerek median retroperitoneal alan açılır. Bu alanların açılması, renal venlere kadar tüm retroperitonun gözlenmesine ve aorta ve vena kava inferiorun optimal olarak izlenmesine olanak sağlamaktadır. Sol renal vene kadar vena kava inferior ve aortanın lateral, anterior ve medial yüzlerinden lenfatik doku toplanarak aorta ve vena kava inferior iskeletize edilmektedir. Lenf nodu metastazını belirleyen faktörler univaryant analizde kategorik parametreler için chi-square test, sürekli parametreler için Annova Table Test kullanılarak karşılaştırıldı. Univaryant analizde istatistiksel olarak anlamlı olan faktörler Logistic Regresyon Analizi ile multivariate analizde değerlendirildi. İstatistiksel analiz SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 17.0 programı (SPSS Inc, Chicago IL, USA) kullanılarak yapıldı ve p <0.05 değeri anlamlı farklılığın göstergesi olarak kabul edildi. Çalışma için etik komite kararı alınmıştır (karar no: 196). BULGULAR Taşçı ve ark. Endometrioid tip endometrial kanser 134 Çalışma grubunun ortalama yaşı 58 yıl olup 29-92 yıl arasında değişmekteydi. Ortalama uterin tümör boyutu 44.4 mm ydi ve 5 mm ile 335 mm arasındaydı. FIGO 2009 a göre 294 hasta evre I de, 40 hasta evre II de, 105 hasta evre III te ve 23 hasta evre IV teydi. FIGO grade düzeyi 157 hastada grade 1 iken 106 hastada grade 3 tü. Hastaların 24 ünde myometrial invazyon yokken 14 hastada uterin serozal tutulum mevcuttu. Servikal tutulum 16 hastada glandüler ve 83 hastada stromal invazyon şeklindeydi. LVAI 153 hastada, peritoneal sitoloji 24 hastada pozitifti. Tümör 44 hastada adnekslere ve 17 hastada omentuma yayılmıştı. Cerrahi ve patolojik faktörlerin dağılımı Tablo 1 de ayrıntılı olarak verildi. Toplam çıkarılan ortanca lenf nodu sayısı 56 ydı (aralık, 4-122). Bu sayı paraaortik bölge için 17 (aralık, 1-49) ve pelvik bölge için 38 di (aralık, 4-92). Hastaların 79 unda (%17.5) tümör lenf nodlarına yayılmıştı. Lenfatik yayılım 9 (%2) hastada sadece paraaortik bölgede, 32 hastada (%7.1) sadece pelvik bölgede ve 38 (%8.4) hastada her iki bölgedeydi. Pelvik bölgede en sık obturator bölgede lenfatik metastaz saptandı. Hastaların 37 sinde (%8.2) obturator lenf nodu metastazı mevcuttu. Obturator bölgeyi sırasıyla eksternal iliak bölge, internal iliak bölge, common iliak bölge ve presakral bölge izlemekteydi. Tüm bölgeler için metastatik ortanca lenf nodu sayısı 3 tü ve 1 ile 77 lenf nodu arasında değişmekteydi. Bu sayı paraaortik bölge için 2 (aralık, 1-21) ve pelvik bölge için 2.5 ti (aralık, 1-56). Bölgelere göre çıkarılan lenf nodu sayıları, lenfatik yayılım oranları ve metastatik lenf nodu sayıları Tablo 2 de detaylı olarak verildi. FIGO 2009 a göre evre IV olan 23 hastada çıkarılan median lenf nodu sayısı 51 di ve 8 ile 98 lenf nodu arasındaydı. Bu sayı paraaortik bölge için 19 (aralık, 2-45) ve pelvik bölge için 31 di (aralık, 5-70). Bu hasta grubunun 11 inde (%47.8) lenf nodu metastazı mevcuttu ve tümör 1 hastada sadece paraaortik bölgeye, 4 hastada sadece pelvik bölgeye ve 6 hastada her iki bölgeye yayılmıştı.

Taşçı ve ark. 135 Endometrioid tip endometrial kanser Tablo 1. Hasta grubunun cerrahi ve patolojik özellikleri Parametre n % IA 156 35.5 IB 138 30.5 II 40 8.8 IIIA 26 5.8 2009 FIGO evre IIIB 1 0.2 IIIC1 29 6.4 IIIC2 39 8.6 IVA 1 0.2 IVB 22 4.9 1 157 34.7 FIGO grade 2 189 41.8 3 106 23.5 İnvazyon yok 24 5.3 <1/2 187 41.4 Myometrial invazyon 1/2 derinliği 227 50.2 Uterin serozal 14 3.1 invazyon Negatif 353 78.1 Servikal invazyon Glandüler 16 3.5 Stromal 83 18.4 Negatif 220 48.7 Lenfovasküler alan Pozitif 153 33.8 invazyonu Rapor edilmeyen 79 17.5 Negatif 407 90.3 Peritoneal sitoloji Pozitif 24 5.3 Rapor edilmeyen 21 4.6 Adneksal metastaz Negatif 408 90 Pozitif 44 10 Omental metastaz 2 Negatif 411 96 Lenfatik metastaz varlığı ve bölgesi 1 : Uterin serozal invazyon hariç 2 : 24 hastada omentektomi yapılmamıştır Pozitif 17 4 Negatif 373 82.5 Sadece paraaortik 9 2 Sadece pelvik 32 7.1 Paraaortik ve pelvik 38 8.4 GMJ Pelvik bölgede metastaz varlığında tümörün paraaortik bölgeye yayılım olasılığı %2.4 den %52.9 a çıkmaktaydı (p). Pelvik lenf nodu durumunun paraaortik lenf nodu metastazı için sensitivitesi %80.4, spesifitesi %91.9, negatif prediktif değeri %97.6 ve pozitif prediktif değeri %52.9 du. Cerrahi ve patolojik faktörler ile lenfatik yayılım arasında ilişki belirgindi. Univaryant analizde tümör boyutu, myometrial invazyon derinliği, LVAI, servikal yayılım, peritoneal sitoloji pozitifliği, adneksal metastaz tümörün paraaortik bölgeye ve pelvik bölgeye yayılımı için anlamlıydı (Tablo 3). Omental metastaz pelvik lenf nodu metastazını belirlerken paraaortik bölge metastazı için istatistiksel anlamlılığı sınırdaydı (p=0.059). Çıkarılan lenf nodu sayısı için sınır değer olarak ortanca değerler alındığında lenf nodu metastazı ve çıkarılan lenf nodu sayısı arasında ilişki yoktu. Yaş ve FIGO grade lenfatik yayılımı belirlememekteydi. Logistik Regresyon Analizi yapılarak lenf nodu metastazı için univaryant analizde anlamlı olduğu saptanan prediktif faktörler arasındaki korelasyon belirlendi ve buna göre paraaortik lenf nodu metastazı ve pelvik lenf nodu metastazı için ayrı olacak şekilde modeller oluşturularak multivaryant analiz yapıldı. Her iki bölge için tümör boyutunun ( 40 mm vs.>40 mm), myometrial invazyon derinliğinin ( 1/2 vs.>1/2), LVAI (negatif vs. pozitif), servikal invazyon varlığının (invazyon yok vs. glandüler&stromal invazyon), peritoneal sitoloji pozitifliğinin (negatif vs. pozitif) ve adneksal metastazın (negatif vs. pozitif) uygun model olduğu görüldü. Omental metastaz peritoneal sitoloji pozitifliğiyle korale olduğu için pelvik lenf nodu için oluşturulan modele alınmadı. Multivaryant analiz sonucunda paraaortik lenf nodu metastazı için LVAI, pelvik lenf nodu metastazı için LVAI yanı sıra, tümör boyutunun, myometrial invazyon derinliğinin ve servikal invazyon varlığının bağımsız prognostik faktör olduğu görüldü (Tablo 4). Tablo 2. Lenfatik metastaz Lenfatik bölge Çıkarılan lenf nodu sayısı Metastatik lenf nodu oranı Metastatik lenf nodu sayısı Ortalama Ortanca (aralık) n % Ortalama Ortanca (aralık) Total 57.7 56 (4-122) 79 17.5 6.1 3 (1-77) Paraaortik 17.9 17 (1-49) 46 10.2 4 2 (1-21) Pelvik (total) 39.7 38 (4-92) 70 15.5 4.3 2.5 (1-56) Common iliak 8.8 8 (0-26) 23 5.1 2.9 1 (1-17) Eksternal iliak 10.7 10 (0-33) 33 7.3 2.3 2 (1-9) İnternal iliak 4.7 4 (0-22) 23 5.1 1.9 1 (1-7) Obturator 14 14 (0-41) 37 8.2 2.8 2 (1-23) Presakral 1.7 1 (0-14) 5 1.1 2.4 2 (1-4) Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Dr Tolga Taşçı Yeni Etlik Caddesi No:55 06010 Etlik Keçiören, Ankara, Türkiye E-posta: drtasci@gmail.com Telif Hakkı 2015 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi - Makale metnine http://medicaljournal.gazi.edu.tr/ web adresinden ulaşılabilir. Copyright 2015 by Gazi University Medical Faculty - Available on-line at web site http://medicaljournal.gazi.edu.tr/ doi:http://dx.doi.org/10.12996/gmj.2015.42

GMJ Tablo 3. Lenf nodu metastazını belirleyen faktörler. Univaryant analiz Parametre Yaş 1 Tümör boyutu 1 FIGO grade Myometrial invazyon derinliği Lenfovasküler alan invazyonu Servikal yayılım Peritoneal sitoloji Adneksal metastaz Omental metastaz Çıkarılan toplam lenf nodu sayısı 1 Çıkarılan paraaortik lenf nodu sayısı 1 Çıkarılan pelvik lenf nodu sayısı 1 1 : Ortanca değer 2 : Uterin serozal invazyon hariç Lenf nodu metastazı varlığı Paraaortik Pelvik % p değeri % p değeri 58 yıl 8.5 16.9 0.185 >58 yıl 12.3 13.7 0.348 40 mm 4.8 7.8 >40 mm 15.3 24.2 1 12.7 15.3 2 6.9 0.144 12.7 0.185 3 12.3 20.8 İnvazyon yok - - <1/2 4.3 7.5 1/2 2 13.7 22 Serozal invazyon 50 42.9 Negatif 2.7 5 Pozitif 22.2 28.8 Negatif 7.9 10.2 Glandüler 31.2 0.002 37.5 Stromal 15.7 33.2 Negatif 8.4 13.8 0.001 Pozitif 29.2 37.5 0.002 Negatif 8.8 13.3 0.014 Pozitif 22.7 36.4 Negatif 9.5 14.1 0.059 Pozitif 23.5 35.3 0.016 56 - - - - >56 - - - - 17 8.3 - - 0.168 >17 12.3 - - 38 - - 15.2 >38 - - 15.8 0.872 Tablo 4. Lenf nodu metastazını belirleyen faktörler. Multivaryant analiz Parametre Hazard Ratio %95 Güven aralığı p değeri Paraaortik lenf nodu metastazı Tümör boyutu ( 40 mm vs. >40 mm) 2.273 0.947-5.456 0.066 Myometrial invazyon derinliği ( 1/2 vs. >1/2) 2.550 0.961-6.767 0.060 Lenfovasküler alan invazyonu (negatif vs. pozitif) 7.494 2.689-20.888 Servikal invazyon (invazyon yok vs. glandüler&stromal) 1.601 0.637-4.023 0.317 Peritoneal sitoloji pozitifliği (negatif vs. pozitif) 1.034 0.247-4.324 0.964 Adneksal metastaz (negatif vs. pozitif) 1.126 0.302-4.198 0.860 Pelvik lenf nodu metastazı Tümör boyutu ( 40 mm vs. >40 mm) 2.378 1.111-5.091 0.026 Myometrial invazyon derinliği ( 1/2 vs. >1/2) 2.322 1.037-5.198 0.041 Lenfovasküler alan invazyonu (negatif vs. pozitif) 5.669 2.540-12.653 Servikal invazyon (invazyon yok vs. glandüler&stromal) 2.628 1.186-5.824 0.017 Peritoneal sitoloji pozitifliği (negatif vs. pozitif) 0.586 0.146-2.358 0.452 Adneksal metastaz (negatif vs. pozitif) 2.555 0.827-7.894 0.103 Taşçı ve ark. Endometrioid tip endometrial kanser 136 TARTIŞMA Endometriyum kanseri en sık görülen jinekolojik malignite olmasına karşın histerektomi dışında standart bir cerrahi tedavi mevcut değildir. Tartışma lenf nodu diseksiyonun hangi hastalara ve ne genişlikte uygulanacağı üzerine yoğunlaşmıştır. Jinekojik onkoloji uzmanları arasında yapılan bir anket çalışmasına göre, katılımcıların %66 ila 90 ı sırasıyla grade 2 ve 3 tümörü olan tüm hastaları cerrahi olarak evrelemekte ve %50 si lenfadenektominin üst sınırı olarak IMA seviyesini kabul ederken sadece %11 i renal ven seviyesine kadar çıkmaktadır (7). Hangi hastaya lenf nodu diseksiyonunun uygulanması gerektiğini gösteren altın standart bir yaklaşım yoktur. Tümör boyutu, grade ve serum CA125 değeri kullanarak yapılan preoperatif skorlamayla lenf nodu metastazı riskinin belirlemesine çalışılmıştır (8). Mariani ve ark. ise cerrahi spesimende FIGO grade 1-2, MI %50 ve tümör boyutu 2 cm olan ve uterus dışı görünen tümörü olmayan hastalarda lenf nodu metastazı riskinin ihmal edilebilir olduğunu ve bu hasta grubunda lenfadenektomi yapılmayabileceğini bildirmişlerdir (9). Düşük riskli olarak tanımlanan bu hasta grubu genel endometriyum kanserli hasta popülasyonunun yaklaşık %30 unu oluşturmaktadır (10). Kliniğimizde de grade 1, MI %50, tümör çapı 2 cm olup servikal tutulumu olmayan ve ayrıca büyümüş lenf nodu veya uterus dışı görünen tümör bulunmayan hastalara lenf nodu diseksiyonu yapılmamaktadır. Dolayısıyla mevcut çalışmamızda düşük riskli hasta popülasyonu dışlanmıştır. Endometriyum kanserli hasta popülasyonlarında lenf nodu metastaz oranı, tüm histopatolojik tiplerin dahil edilip edilmemesine ya da düşük ve yüksek riskli hastaların birlikte değerlendirilip değerlendirilmemesine göre %11-22 arasında değişmektedir (11-14). Sadece yüksek riskli ve endometrioid histolojiye sahip hastaları dahil ettiğimiz bu çalışmamızda total lenf nodu metastaz oranının %17.5 olduğunu gördük. Çalışmamızda univaryant analizde lenf nodu metastazını belirleyen faktörler; tümör boyutu, MI, LVAI, servikal yayılım ve adneksiyel metastaz idi. Alhilli ve ark. sadece endometrioid tip endometriyum kanserli hastaları değerlendirdikleri çalışmalarına lenfadenektomi yapılan ve yapılmayan hastaları dahil etmişler ve lenfatik metastazı cerrahi sırasında saptanan metastaz veya takip sırasında gelişen lenfatik rekürrens olarak tanımlamışlardı. Bu çalışmaya non-endometrioid tümör tipi ve makroskopik urterus dışı hastalığı olan vakalar da dahil edilmiştir ve yazarlar lenf nodu metastaz riskinin FIGO evresi, FIGO grade, tümör çapı, MI, servikal stromal invazyon ve LVAI varlığıyla ilişkili olduğunu göstermişlerdir (11). Fotopoulou ve ark. ise düşük riskli endometriyum kanserli hastaları dışladıkları çalışmalarında lenf nodu metastazını belirleyen faktörlerin LVAI ve grade olduğu sonucuna varmışlardır. Yazarlar bu çalışmaya tip II (nonendometrioid) endometriyum kanserlerini de dahil etmişler ve seröz papiller/berrak hücre tipinin de lenf nodu metastazıyla ilişkili olduğunu bildirmişlerdir (12).

Taşçı ve ark. 137 Endometrioid tip endometrial kanser Yine yazarlar grade 3 ile grade 1&2 tümörler kıyaslandığında lenf nodu metastazının sınırda anlamlı (p=0.05) olduğunu bildirmelerine rağmen, biz kendi çalışmamızda grade ve lenf nodu metastazı arasında anlamlı bir ilişki gösteremedik (p= 0.14). Kumar ve ark. düşük riskli hastaları dahil etmedikleri çalışmalarında makroskopik uterus dışı tümör varlığında lenf nodu metastaz varlığının %72 oranında görüldüğünü bu oranın makroskopik uterus dışı tümör yokluğunda %14 e kadar düştüğünü bildirmişlerdir. Bu çalışmadaki sadece endometrioid tipteki vakalar makroskopik uterus dışı hastalık varlığı açısından incelenirse lenf nodu metastaz oranının yaklaşık %45 olduğu görülmektedir (15). Biz makroskopik veya mikroskopik uterus dışı tümör varlığında omental ve adneksiyel metastaz için lenf nodu metastazı oranının sırasıyla %38.6 ve %41.2 olduğunu tespit ettik. Endometriyum kanserinde lenf nodu diseksiyonunun yapılıp yapılmamasının yanı sıra hangi seviyeye kadar yapılması gerektiği de önemli bir tartışma konusudur. Paraaortik lenf nodu metastazı genel olarak endometriyum kanser vakalarında yaklaşık %7-8 oranında görülmekle birlikte (16) %0-17 arasında değişen oranlarda rapor edilmiştir (17-19). Ancak sistematik infrarenal para-aortik lenf nodu diseksiyonunun morbidite riski vardır. Para-aortik lenf nodu metastazıyla ile ilişkili faktörler Hirahatake ve ark. nın çalışmalarında ileri evre, yüksek grade, derin MI, servikal tutulum ve LVAI olarak verilmiştir (17). Kumar ve ark. cerrahi olarak evrelenen ve yüksek riskli hastaların patoloji spesmenlerinde rastlanan para-aortik lenf nodu metastaz oranını %12 olarak bildirmişlerdir. Bu oran aynı çalışmadaki endometrioid histolojiye sahip hasta grubu için %8 dir (15). Kumar ve ark. sadece endometrioid kanserli hastaları dahil ettikleri farklı bir çalışmalarına bu kez para-aortik lenfadenektomi yapılmayan düşük riskli hastaları da dahil ederek lenfatik metastazını, takipteki ilk 2 yılda beliren para-aortik rekürrenslerle birlikte tanımlamışlardır. Evre IV ve uterus dışı makroskopik hastalığı olanların dışlandığı bu çalışmada para-aortik lenfatik metastaz oranı %4 olarak rapor edilmiştir. Yazarlar pelvik metastaz varlığının, MI >%50 olmasının ve LVAI mevcudiyetinin para-aortik metastazı belirleyen bağımsız faktörler olduğunu vurgulamışlardır (20). Fotopoulou ve ark. cerrahi olarak evrelenen orta ve yüksek riskli tüm endometriyum kanseri histolojik alt tiplerini dahil ettikleri çalışmalarında cerrahi spesmenlerdeki para-aortik metastazın 62 hastadan 10 unda (%16) saptandığını bildirmişlerdir. Bu çalışmada para-aortik lenf nodu metastazını belirleyen risk faktörlerinin sadece LVAI ve inkomplet tümör rezeksiyonu olduğu vurgulanmıştır (12). Çalışmamızda pelvik ve paraaortik lenf nodu metastazı oranları sırasıyla %15.5 ve %10.2 dir ve tümör boyutu, MI derinliği, LVAI, servikal yayılım ve adneksiyel tutulum her iki bölge lenf nodu metastazıyla ilişkili bulunmuştur. Ayrıca pelvik lenf nodu metastazı varlığında para-aortik metastaz oranı %40-72 arasında değişmektedir (12-15, 17, 21). Biz pelvik lenf nodu metastazı varlığında para-aortik lenf nodu metastazı riskinin belirgin olarak arttığını gösterdik (%52.9, p). Multivaryant analizdeyse para-aortik metastaz için tek bağımsız risk faktörünü LVAI olarak bulduk. Tümör boyutu ve MI derinliği ise pelvik lenf nodu metastazı için bağımsız risk faktörleri olmasına karşın para-aortik metastaz için istatistik olarak anlam sınırındadır (her iki parametre için p=0.06). Kliniğimizden daha önce yayınlamış olduğumuz ve non-endometrioid tümöt tipinin de dahil edildiği 204 hastanın değerlendirildiği çalışmamızda pelvik lenf nodu tutulumu olmaksızın izeole para-aortik lenf nodu metastazının %3 olduğu bildirilmişti (22). Sadece endometrioid tip hastaları inceleyen mevcut çalışmamızda izole para-aortik lenf nodu metastazı %2 oranında görülmektedir. Literatürde endometriyum kanserinde lenf nodu metastazı ile ilgili çalışmalar homojen değildir. Çalışmalar arasındaki farklılıklar; 1) sadece endometrioid tip veya tüm tiplerin birlikte değerlendirilmesi, 2) lenf nodu metastazının tanımı ve 3) erken evre, düşük riskli veya tüm hasta popülasyonlarının dahil edilmesi konularındadır. Çalışmaların önemli bir kısmı lenf nodu metastazını cerrahi sonrası patoloji spesmenindeki lenf nodlarında saptanan metastazlar olarak tanımlamıştır. Bu metodolojinin gerçek lenf nodu metastaz oranlarını yansıtması açısından iki dezavantajı vardır. Birincisi, yapılan lenfadenektomilerin standardizasyonunun tam olmaması, bazı cerrahların sistematik komplet bir lenfadenektomi tercih etmesinin yanı sıra bazılarının sadece örnekleme yapmasıdır. Çalışmaların bir kısmı lenfadenektomi yeterliliğini değerlendirmek için lenf nodu sayısı alt sınırını pelvik bölge için 10 ve para-aortik bölge için 5 olarak belirlemişlerdir (11, 20). Dolayısıyla düşük lenf nodu sayılarına sahip çalışmalarda mikroskopik metastazların atlanabileceği düşünülebilir. Bu metodolojinin diğer dezavantajı ise yeterli sayıda lenf nodunun çıkarıldığı vakalarda bile lenf nodlarının klasik yöntemlerle kesitler alınarak ve sadece H&E ile boyanması sonucunda saptanan metastazlar olarak değerlendirilmeleridir. GMJ Günümüzde özellikle sentinel nod değerlendirmeleri için kullanılan ultrastaging teknikleri (seri kesitler alınması, H&E ve immünhistokimyasal boyama ve moleküler teknikler) klasik yöntemlerle saptanamamış mikrometastazların ortaya koyabildiği gösterilmiştir (23). Komplet lenf nodu diseksiyonu yapılan ve lenf nodu metastazı saptanamayan vakalar da bile takipler de lenf nodu rekürrensleri görülebildiğinden lenf nodu nüksü gelişen hastaların da çalışmalara dahil edilmesi uygun olabilir. Daha önce de açıkladığımız gibi, biz kliniğimizde, daha eski yıllarda opere edilmiş ve cerrah insiyatifinde lenf nodu örneklemesi yapılmış az sayıdaki vaka hariç tutulursa, yüksek risk taşıyan tüm hastalara komplet sistematik lenfadenektomi yapmaktayız. Yukarda verdiğimiz ortanca lenf nodu sayısının 56 olması (pelvik ve para-aortik bölge için sırasıyla 38 ve 17) bunu açıkça yansıtmaktadır ve literatürdeki çalışmalarla kıyaslanabilir (12, 14, 15). SONUÇ Endometrioid tip endometriyal kanserlerde tümör boyutu, MI derinliğinin %50 olması, servikal yayılım varlığı, LVAI, pozitif peritoneal sitoloji ve adneksiyel ve omental tutulum hem pelvik hem para-aortik lenf nodu metastazını belirlemektedir. Bu yüksek risk faktörlerinin varlığında lenfadenektomi pelvik ve para-aortik bölgeyi kapsayacak şekilde yapılmalıdır. Çıkar Çatışması Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. KAYNAKLAR 1.Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61:69-90. 2.Eser SY, Karakılınç H. Cancer Incidence in Turkey. Chapter 1.6 page: 35-51, In: Cancer Control in Turkey. Tuncer AM, Özgül N, Olcayto E and Gültekin M (eds). Ministry Publication Number: 776, Ankara, 2010. 3.Announcements: FIGO (the International Federation of Obstetricians and Gynecologists) stages: 1988 revision. Gynecol Oncol 1989; 35:125-6. 4.Meeting Report. The new FIGO staging system for cancers of the vulva, cervix, endometrium and sarcomas. Gynecol Oncol 2009; 115:325-8. 5.Hidaka T, Kato K, Yonezawa R, Shima T, Nakashima A, Nagira K, et al. Omission of lymphadenectomy is possible for low-risk corpus cancer. Eur J Surg Oncol. 2007; 33:86-90. 6.Group As, Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009; 373:125-36. 7.Soliman PT, Frumovitz M, Spannuth W, Greer MJ, Sharma S, Schmeler KM, et al. Lymphadenectomy during endometrial cancer staging: practice patterns among gynecologic oncologists. Gynecol Oncol. 2010; 119:291-4. 8.Todo Y, Okamoto K, Hayashi M, Minobe S, Nomura E, Hareyama H, et al. A validation study of a scoring system to estimate the risk of lymph node metastasis for patients with endometrial cancer for tailoring the indication of lymphadenectomy. Gynecol Oncol. 2007; 104:623-8. 9.Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Haddock MG, Calori G, Podratz KC. Lowrisk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol. 2000; 182:1506-19. 10.Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, Gostout BS, Jones MB, Wilson TO, et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol. 2008; 109:11-8. 11.AlHilli MM, Podratz KC, Dowdy SC, Bakkum-Gamez JN, Weaver AL, McGree ME, et al. Risk-scoring system for the individualized prediction of lymphatic dissemination in patients with endometrioid endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2013; 131:103-8. 12.Fotopoulou C, Savvatis K, Kraetschell R, Schefold JC, Lichtenegger W, Sehouli J. Systematic pelvic and aortic lymphadenectomy in intermediate and high-risk endometrial cancer: lymph-node mapping and identification of predictive factors for lymph-node status. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 149:199-203. 13.Turan T, Yilmaz SS, Hizli D, Gundogdu B, Boran N, Tulunay G, et al. A prospective evaluation of lymphatic dissemination in endometrial cancer: is it adequate to perform lymph node dissection up to the inferior mesenteric artery? Int J Gynecol Cancer. 2011; 21:864-9. 14.Dogan NU, Gungor T, Karsli F, Ozgu E, Besli M. To what extent should para-aortic lymphadenectomy be carried out for surgically staged endometrial cancer? Int J Gynecol Cancer. 2012; 22:607-10.

GMJ 15.Kumar S, Podratz KC, Bakkum-Gamez JN, Dowdy SC, Weaver AL, McGree ME, et al. Prospective assessment of the prevalence of pelvic, paraaortic and high paraaortic lymph node metastasis in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2014; 132:38-43. 16.AlHilli MM, Mariani A. The role of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer. Int J Clin Oncol. 2013; 18:193-9. 17.Hirahatake K, Hareyama H, Sakuragi N, Nishiya M, Makinoda S, Fujimoto S. A clinical and pathologic study on para-aortic lymph node metastasis in endometrial carcinoma. J Surg Oncol. 1997; 65:82-7. 18.Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 1991; 40:55-65. Taşçı ve ark. Endometrioid tip endometrial kanser 138 19.Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer. 1987; 60:2035-41. 20.Kumar S, Mariani A, Bakkum-Gamez JN, Weaver AL, McGree ME, Keeney GL, et al. Risk factors that mitigate the role of paraaortic lymphadenectomy in uterine endometrioid cancer. Gynecol Oncol. 2013; 130:441-5. 21.Matsumoto K, Yoshikawa H, Yasugi T, Onda T, Nakagawa S, Yamada M, et al. Distinct lymphatic spread of endometrial carcinoma in comparison with cervical and ovarian carcinomas. Cancer Lett. 2002; 180:83-9. 22.Turan T, Hizli D, Sarici S, Boran N, Gundogdu B, Karadag B, et al. Is it possible to predict para-aortic lymph node metastasis in endometrial cancer? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 158:274-9. 23.Bezu C, Coutant C, Ballester M, Feron JG, Rouzier R, Uzan S, et al. Ultrastaging of lymph node in uterine cancers. J Exp Clin Cancer Res. 2010; 29:5.