Hepatoselüler Karsinom Doç. Dr. Sema SEZGİN GÖKSU Dr. Gökmen Umut Erdem
65 yaş, Erkek, Mobilyacı İştahsızlık Bulantı Üst karın ağrısı Son 3 ayda 5 kg kilo kaybı Olgu-Yakınma 2
Öykü 6 yıldır HbsAg pozitifliği nedeni ile takipli olup son 1 yıldır takiplerine gitmeyen hastanın son 3 aydır kilo kaybı olması, halsizlik ve üst kadran ağrısı nedeni ile yapılan tetkiklerinde AFP yüksekliğinin olması ve yapılan Abdomen USG de karaciğerde büyüğü 88x72 mm çapında multipl solid lezyonlar saptanması üzerine tarafımıza yönlendirilmiş.
Özgeçmiş-Soygeçmiş HbsAg pozitifliği (6 yıldır) DM Ø, HT Ø Operasyon Ø İlaç Kullanımı Ø Soygeçmiş: Özellik yok
Fizik Muayene Genel durum iyi, bilinç açık, hasta koopere, oryante, ECOG:0 KB: 110/70 mm Hg, NB:80 /dk, SS: 22/dk Baş boyun; konjonktivalar soluk, tiroid non palpabl Solunum sistemi; ral ronküs yok KVS; S1 (+) S2 (+), ekses yok, üfürüm yok Ekstremiteler; PTÖ -/-Periferik nabızlar +/+ Abdomen; hepatomegali (midaxiller hatta 4 cm palbable), traube kapalı, asit yok, defans-rebound yok Periferik lenfadenopati Ø 5
Laboratuar Hb: 10 g/dl Sedim: 60 mm/h BK: 3200/mm3 CRP: 4,5 MNS 1600/mm3 Plt: 140.000 /mm3 Hbs Ag: (+) AKŞ: 105 mg/dl AntiHbs: (-) BUN/Kre: 8/0.7mg/dl AntiHCV: (-) Na/K: 136/4 mmol/l AntiHIV: (-) T.Bil/D.Bil: 0,8/0,5 mg/dl INR: 1.1 AST/ALT: 84/80 U/L PT: 13.9 ALP/GGT: 200/160 U/L APTT: 34.4 LDH: 200 U/L D-Dimer: 374 T.Prt/Alb: 6.0/3,6 g/dl Fibrinojen: 461 Ca/P: 8/2.8 mg/dl AFP >1000 6 ng/ml
Endoskopi: -Özefagus distalde belirginleşmiş submukozal venler Abdomen MR: -Karaciğer kontürleri düzensiz, parankimde heterojenite ve kabalaşma -Karaciğer sağ lobda büyüğü 8 cm çapında üç adet solid yapıda T1 ağırlıklı serilerde hipointens, T2 ağırlıklı serilerde hafif hiperintens karakterde postkontrast dinamik incelemede arteriyel fazda hipervasküler görünüm, portal veya geç fazda kontrast kaybı Toraks BT: -Her iki bazalde sekel fibrotik değişiklikler, parankimal bantlar ve eşlik eden buzlu cam dansiteleri
HCC Karaciğerin en sık primer tümörü En sık 6. kanser Kansere bağlı ölümlerde en sık 3. İnsidansı coğrafi bölgelere ve gelişmişlik durumuna göre farklılık gösterir.
Worldwide Incidence of Hepatocellular Cancer. Source: International Agency for Research on Cancer 2013
Risk faktörleri % 80 sirotik zeminde gelişir. HBV/HCV Güneydoğu Asya ve Afrika da en sık neden HBV Batı toplumları ve Japonyada en sık neden HCV Non- alkolik karaciğer yağlanması Metabolik sendrom, insülin direnci, obesite Aflatoxinler Kronik karaciğer hastalığına sebep olan metabolik hastalıklar
Tanı Dinamik kontrastlı CT Dinamik kontrastlı MR arteriyel fazda hipervasküler, portavenöz-geç fazda kontrastını kaybeden (washout) lezyon görüntülenmelidir siroz/küçük nodüllerde MR CT ye üstün AFP > 500 olması tanısal PET CT Biyopsi uzak metastazı saptamada duyarlı ** tipik HCC görünümü yok veya rezeksiyon-kc tx planlanan hastalar
Evreleme TNM Barcelona CLIP Okuda
TNM
Barcelona CLCS Tümör ile ilişkili faktörler ( boyut, sayı, vasküler invazyon,n1,m1) Karaciğer Fonksiyonları ( Child- Turcotte- Pugh) Hastanın performansı (ECOG) HCC yi 5 ana gruba ayırır; 0, A, B, C, D
Child- Turcotte- Pugh
Barcelona CLCS 0 - çok erken HCC Tek tümör <2 cm Vasküler invazyon yok ECOG 0 Child A A - Erken HCC Tek tümör >2 cm Veya 3 nodül < 3 cm ECOG 0 Child A- B B - İntermediate HCC Büyük multinodüler Child A-B ECOG 0 C - İleri evre HCC Makrovasküler invazyon Extrahepatik yayılım Child A-B ECOG 1-2 D - Terminal HCC Semptomatik tümör ECOG 3-4 Child C
Keypad 1: Tedavi Seçenekleri A- Cerrahi rezeksiyon B- RF ablasyon C- Kemoembolizasyon D- Radyoembolizasyon Sorunlar 65 yaş, E, ECOG:0 Bulantı İştahsızlık Üst karın ağrısı Son 3 ayda 5 kg kilo kaybı HSMG HbsAg+ (6 yıl) AFF>1000 ng/ml Karaciğer sağ lobda büyüğü 8 cm çapında üç adet arteriyel fazda hipervasküler görünüm, portal veya geç fazda kontrast kaybı gösteren solid kitle E- Sistemik tedavi
Rezeksiyon Tek tümör < 2 cm Portal HT yok Bilurubinler normal Child A Vasküler yapılarla ilişkisi yok Geride kalan dokunun yeterliliği esas
Transplantasyon Milan Kriterleri / UNOS Tek tümör << 5 cm En fazla 3 tümör, << 3 cm Gross vasküler invazyon yok Nodal- extrahepatik metastaz yok Bu kriterlere tam uygun olarak yapılan nakillerde 5 yıl survival %75
Transplantasyon kriterleri genişletilebilir mi? Tek tümör << 6.5 cm 3 lezyon, << 4.5 cm ve tümör çapları toplamı < 7 cm Bazı çalışmalarda Milan kriterlerine benzer sonuçlar Yaygın kullanımda değil Özellikle Uzakdoğuda daha agresif tedavi ve transplantasyon
Transplantasyon beklerken köprü tedaviler Bekleme listesinde > 6 ay ise RFA TAKE TARE
Transplantasyon vs Rezeksiyon? Erken evre HCC de rezeksiyon ve transplantasyonu karşılaştıran randomize büyük çalışma yok. Retrospektif çalışmaların bazılarında transplantasyon ile özellikle sirotik zemini olan hastalarda daha iyi sonuçlar
RFA RFA, termal ablasyon yöntemidir. Radyofrekans dalgaları ile tümör dokusu etrafında 60 C termal ısı oluşturulur ve dokuda koagülasyon nekrozu ile hücre ölümü sağlanır. Perkütan, laparaskopik ve intraoperatif yapılabilir. 1 cm çevresel cerrahi sınırla birlikte tüm tümör kitlesinin ablasyonu amaçlanmaktadır.
RFA Child A, B Damar invazyonu ya da ekstrahepatik yayılımı olmayan olgular Tek nodül 5 cm HCC lezyonlarına yapılabilir. RFA ile <3 cm tümörlerde tam nekroz oranı %80-90 iken 3-5 cm %50-70, >5 cm bu oran daha düşük 3 nodül 3 cm ( farklı seanslar da da yapılabilir) <3 cm HCC lezyonlarında tedavi küratif olup cerrahi ile benzer sonuçlara sahip Kc tx için bridging tedavi olarak da kullanılabilir.
RFA komplikasyonları Ağrı ve bulantı Hafif ateş ve terleme İntestinal perforasyon Kolon perforasyonu Karaciğer apsesi Peritoneal Kanama Karaciğer yetmezliği Septik şok Akut kolesistit Diyafram hasarı Akut böbrek yetmezliği Pulmoner hasar
Okuda Stage II Child A (skor:5) TNM stage Evre 3A BCLC Stage B İntermediate HCC Hasta cerrahi rezeksiyon/transplantasyon açısından değerlendirildiğinde Evre 3A olması nedeni ile uygun bulunmadı. RF için lezyon multipl ve 5cm den büyük olması nedeni ile uygun bulunmadı. Radyoembolizasyon ve kemoembolizasyon için uygun olan hastaya Radyoembolizasyon planlandı.
Karaciğer tru-cut biyopsi: -Hepatosellüler Karsinoma -Tümör orta derecede diferansiye -İHK incelemede retikülin ile tümör dokusunun retiküler çatısının bozulduğu gözlenmiştir. -CK7, Vimentin, CEA, Vimentin, CEA, EMA, p53 ve CD10 ile boyanma izlenmemiştir. CD34 ile sinuzoidlerde boyanma mevcut olup 2-3 hücre kalınlığında trabeküler patern gözlenmiştir.
TAKE (trans-arteriel kemoembolizasyon) Kc parankimi portal ven (%75) ve hepatik arterden (%25) HCC hepatik arterden (%99) beslenir. Etki mekanizması Tümörün arteryel beslenmesini keserek nekroz oluşturmak Hepatik artere yavaş ve uzun süre salınan, iv tedaviye göre yüksek konsantrasyonda (10-100X) kemoterapi (60 mg doxorubicin) vermek- lipiodollü (20 ml) veya lipiodolsüz
TAKE İntermediate stage HCC (unrezektabl ve büyük tm ) Child-Pugh A-B Tek nodül 5-10 cm ya da multifokal ( 4 nodül) hastalık Damar invazyonu ya da ekstrahepatik yayılımı olmayan olgular Portal ven trombozu olmayan Kc tx için bridging tedavi olarak da yapılabilir.
TAKE Mutlak kontrendikasyonlar Ana portal ven trombozu/obstrüksiyonu Ensefalopati Biliyer obstrüksiyon Child-Pugh C siroz Relatif kontrendikasyonlar Serum bilirubin >2 mg/dl LDH >425 unit/l AST >100 unit/l Tümör yükü karaciğerin >%50 Kalp ve böbrek yetmezliği Asit, ciddi trombositopeni, yakın zamanda varis kanaması geçirme TIPS
TAKE komplikasyonları Postembolizasyon sendromu Ateş, bulantı, kusma, sağ üst kadran ağrısı, AST-ALT-bilirubin değerlerinde geçici yükselme IV hidrasyon,analjezik, antibiyotik, narkotik analjezik, antiemetik Genellikle 1haftda düzelir. Hepatik dekompansasyon (%0-49); nadiren irreversibl Karaciğer absesi, akut kolesistit, biliyer yaralanma (%2) Gastroduodenal ülserler (%3-5) Böbrek yetmezliği (%2) Pulmoner ve serabral lipiodol embolizasyonu; nadir fakat fatal İnterstisyel pnömoni (%60-80)
TARE TARE için kullanılan radyoaktif izotop yttrium-90 Saf β partikül yayılımı Doku penetrasyonu ortalama: 2.5mm, max: 11mm Tümöre 150 Grey radyasyon Yarı ömrü 64.2 saat
TARE Karaciğer dışı hastalığı olmayan ECOG 0-2 Child A-B Karaciğerin % 50 sinden azını kaplayan tümörler Bilurubin <2 mg/dl INR normal Portal ven trombozu olan hastalarda da uygulanabilir.
TARE komplikasyonlar Postradyoembolizasyon sendromu (%20-70) Gastrik ve duodenal hasarlanma Radyasyon pnömonisi (<%1) Lenfopeni Radyasyon hepatiti (RILD)
http://posterng.netkey.at/esr/viewing/index.php?module=v iewing_poster&doi=10.1594/ecr2014/c-1634
TARE vs TAKE
Hepatol Int (2016) 10:883 892
Downstaging T3 T2 TAKE %31 TARE %58
Radyoembolizasyon uygulanan hastanın TARE sonrası BT de tümörde %60 nekroz görüldü ve tekrarlanan AFP seviyesinin 200 ng/ml düştüğü tesbit edildi. Hasta izleme alındı. 1. yıl kontrollerinde hastanın Abdomen BT de KC deki kitlelerde %40 büyüme ve multipl retroperitoneal lenf nodları saptandı.
Keypad 2: Sistemik Tedavi Öncesi Değerlendirme A-Performans statüsü B-Child-Pough evresi C-A+B Sorunlar 66 yaş, E, ECOG:2 Bulantı İştahsızlık Üst karın ağrısı HSMG HbsAg+ (7 yıl) AFF>1000 ng/ml INR: 1.2 T.Bilirubin:1.5 mg/dl Albumin 3.2 g/dl Karaciğer kitlelerde %30 büyüme ve retroperitoneal multipl lenf nodları
Child A (skor:6), ECOG:2, görüntülemelerde karaciğerde ki kitlelerde progresyon ve retroperitoneal multipl lenf nodları olan hastaya Sorafenib 2x400 mg başlandı. 6 hafta sonraki kontrollerde hastanın tansiyon takiplerinde hipertansiyon gelişmesi nedeni ile Anti-hipertansif tedavi başlandı. 3. ay kontrollerinde hastada stabil hastalık olduğu görüldü ve hastanın grade 3 elayak sendromu yüzünden tedavisine ara verilip tedavi dozu 600 mg a düşüldü.
Sistemik tedavi
Sorafenib
Sorafenib + TAKE
Survival Probability SPACE - OS 1.00 0.75 0.50 0.25 HR: 0.898 (95% Cl: 0.606-1.33; P =.295) Sorafenib Median: NR (95% CI to 554 days, NR) Placebo Median: NR (95% CI to 562 days, NR) 0 0 100 200 300 400 Patients at Risk, Days 500 600 700 n 154 143 126 111 74 44 23 5 Sorafenib 153 142 127 109 73 44 23 4 Lencioni PlaceboR, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA154. 800 0 0
6. ay kontrollerinde görüntülemelerde KC deki lezyonlarda ve retroperitoneal lenf nodlarında progresyon ve lomber kemik metastazı saptanan hasta
Keypad 3:Tedavi Seçenekleri A- Karciğer fonksiyonları uygunsa sorafenib tedavisine devam B-Klinik araştırma C- Destek tedavisi
Regorafenib
Sonrası
www.clinicalcareoptions.com
ÖZET HCC agresif seyirli tümördür. Sıklıkla kronik karaciğer hastalığı ve siroz zemininde gelişir. Genelde ileri evrede tanı konur ve sağ kalım 6-20 aydır. HCC nin küratif tedavisi rezeksiyon ve transplantasyondur. Unrezektabl HCC de lokal ablatif ve lokorejyonel tedavi uygulanmalıdır. Unrezektabl / lokal tedavilere uygun olmayan ileri HCC de birinci basamakta standart tek ajan SORAFENİB Sorafenib sonrası REGORAFENİB