Journal of Neurological Sciences [Turkish] 24:(2)# 11;182-189, 2007 http://www.jns.dergisi.org/text.php3?id=161 Derleme Özet İnsan Prion Hastalığı: Creutzfeldt-Jakob Hastalığı Özlem ÖZEN Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji, Ankara, Türkiye İnsanlarda görülen Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJH), sığırlarda görülen bovin spongioform ensefalopatisi (BSE) ile koyunlarda görülen skrapi bulaşıcı ve ölümcül nörodejeneratif hastalıklardır. Enfeksiyöz ajana prion adı verilir. CJH büyük çoğunlukla sporadik şekilde görülür, ancak küçük bir oranda ailesel geçiş ve iyatrojenik bulaş tanımlanmıştır. İngiltere de BSE ile enfekte yiyeceği tüketen insanlarda aynı tablonun görülmesi ile yeni bir varyantın oluşturduğu hastalık gündeme oturmuştur. Çünkü günümüzde prion hastalıklarının bilinen etkili bir tedavisi yoktur. Sporadik hastalığın klinik tanısı, hızlı progresyon gösteren demans, ataksi, myoklonus, EEG değişiklikleri ve diğer nörolojik bulgulara dayanır. Kesin tanı, nöropatolojik değerlendirme ve eşdeğer tanısal teknikler ile konur. Anahtar Kelimeler: Creutzfeldt-Jakob hastalığı, histopatoloji, prion, tanısal kriterler Abstract Human Prion Disease: Creutzfeldt-Jakob Disease Prion diseases such as Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in humans, scrapie in sheep, and BSE in cattle are transmissible and fatal neurodegenerative diseases. The infectious agent of these diseases has been designated as prion. CJD, which is usually sporadic without a known infectious source, but in a small percentage of people is inherited as an autosomal dominant trait or accidentally or iatrogenically transmitted. The appearance of a variant of CJD in humans, which is most likely caused by the consumption of BSE-infected food in the UK, is cause for major concern particularly since there is no known effective treatment of prion diseases. Making a clinical diagnosis of sporadic CJD relies on the evaluation of rapidly progressive dementia, ataxia, myoclonus, changes on the electroencephalogram, and other neurological signs. A definite diagnosis, however, is confined to cases that have been evaluated neuropathologically or by equivalent diagnostic techniques. Keywords: Creutzfeldt-Jakob disease, histopathology, prion, diagnostic criteria GİRİŞ Özellikle son yıllarda İngiltere de görülen epidemilerden sonra prion hastalığı Avrupa`da hakkında en fazla araştırma yapılan konulardan biri haline gelmiştir. Prion hastalığı tek bir hastalık olmayıp, prion adı verilen bulaşıcı bir ajanın neden olduğu bir grup ölümcül nörodejeneratif hastalıktan oluşur. İnsanlarda görülen Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJH) (Tablo 1), sığırlarda görülen bovin spongioform ensefalopatisi (BSE) ile koyunlarda görülen skrapi bu gruptan hastalıklardır (1,4). Diğer nörodejeneratif hastalıkların aksine prion hastalıkları klinik ve patolojik açıdan fenotipik olarak çok çeşitlilik gösterirler (11). CREUTZFELDT-JAKOB HASTALIĞI CJH ilk olarak 1920 li yıllarda Hans Gerhard Creutzfeldt ve Alfons Jakob tarafından tarif edilmiştir. Günümüzde CJH olarak bilinen ilk olgulardan biri ailesel bir olgu olup prion protein geninde mutasyon gösterilmiştir. Bu nedenle spongioform ensefalopatiler, uzun yıllar nörodejeneratif ve herediter hastalıklar içerisinde yer almışlardır (13). 182
Tablo 1. İnsan prion hastalıkları Creutzfeldt-Jakob Hastalığı (CJH) Gerstmann-Straussler-Scheinker Sendromu (GSS) Fatal Familial İnsomnia (FFI) Kuru 1960 lı yıllarda, William Hadlow ismindeki bilim adamının, Kuru hastalığının etkilediği insanlarda, o zamanlar yavaş virüs enfeksiyonu olarak bilinen skrapide izlenen bulgulara benzer patolojik bulguların görüldüğünü fark etmesiyle bu hastalığın bulaşıcı olduğu anlaşılmıştır. Bu dönemde Kuru lu hastaların serebral dokularının şempanzelere inokülasyon ile benzer doku reaksiyonu elde edilmiştir (13). Herediter spongiform ensefalopatiler, ilk olarak 1981 yılında maymunlara bulaştırılmıştır. Ayrıca hem insanlarda görülen, hem de deneysel olarak ortaya çıkarılan kuru ile CJH arasında benzer morfolojik benzerlikler aynı yöntemlerle saptanmıştır (13). Ancak önceki tahminlerin aksine CJH, bulaşıcı olsa dahi viral bir enfeksiyon değildir. Neden olan ajan prion denilen bir patojendir. Bakteri ve virüsler gibi klasik enfeksiyöz ajanların tersine, prionların bağımsız bir genomları yoktur. Büyük oranda konağın kodladığı anormal bir prion protein formu içerirler (1). Prion proteini, normalde santral sinir sisteminde, özellikle nöronlarda ve daha az oranda olmak üzere diğer dokularda bulunur, bakır bağlayıcı glikoprotein yapısına sahiptir. Prion hastalıklarında, hücresel prion proteininin (Pr Pc ) posttranslasyonel modifikasyonu sonucu ortaya çıkan Prp Sc denilen patolojik bir izoform, beyinde özellikle nöropilde birikir. Biriken bu patolojik izoformun hastalığa yol açtığı düşünülmektedir, ancak birikme mekanizması tam olarak açığa çıkarılamamıştır (1,3). Pr Pc, kromozom 20 de yer alan prion protein geni (PRNP) tarafından kodlanır (3). İnsan prion hastalıkları başlıca dört farklı tipte ortaya çıkar (Tablo 2) (4,11). Olguların çoğu sporadik iken, %10 u ailesel geçiş gösterir (4,11). Sporadik formunun dünya çapında insidansı yılda 1-1,5/milyondur (4,11). Bu oran pek çok ülke için aynıdır. Detaylı çok merkezli epidemiyolojik çalışmalar ile en önemli risk faktörünün genetik olduğu gösterilmiştir. Özellikle prion protein geninde kodon 129 da doğal olarak ortaya çıkan polimorfizmin (valin veya methionin); sporadik, ailesel ve kazanılmış prion hastalıklarının fenotipinin ortaya çıkmasındaki etkisi büyüktür. Ancak altta yatan mekanizmalar günümüzde halen açıklığa kavuşmamıştır (11). Diğer risk faktörleri konusunda ortak bir görüş olmamakla birlikte önceden geçirilmiş bir operasyon hikayesi bazı sporadik CJH olgularının kazanılmış olabileceği şüphesini artırmaktadır (11). Varyant form (vcjh) ise ilk olarak İngiltere de BSE ile enfekte yiyeceklerin tüketimi sonucu ortaya çıkmıştır. vcjh, bovin spongioform ensefalopatilerde bulunan aynı prion zincirleri ile ilişkili, insanlarda ortaya çıkan yakın zamana kadar bilinmeyen bir prion hastalığıdır (5). Bu yüzden de tanısal teknikler ve prion hastalığının tanınması ayrıca önem kazanmıştır. Bu form oldukça nadirdir ama prion hastalıkları arasında en korkutucusudur (5). Klinik belirtiler ve patolojik hasar, santral sinir sistemi (SSS) hastalığının göstergesi olmasına rağmen, deneysel olmayan bulaşıcı spongioform ensefalopatinin doğal geçiş yolu büyük olasılıkla gastrointestinal sistemdir (16). BSE ve vcjh arasında bir ilişki olduğu artık bilinmektedir ve hemen hemen kesin olarak yiyecek zinciri ile geçmektedirler. Ancak günümüzde halen patojen ajanın 183
gastrointestinal traktusa nasıl girdiği ve nasıl SSS ndeki hedef organlara yayıldığı bilinmemektedir. McBride ve ark. enfeksiyöz ajanın sindirildikten sonra primer olarak otonomik ganglionu; vagusun ve splanik sinirlerin eferent fibrillerini bu hedef organlara ulaşmak ve invaze etmek için kullanmakta olduklarını öne sürmüşlerdir. (16). Yakın zamanda yapılan çalışmalarda hayvan modellerinde prionların kan yoluyla geçtiği öne sürülmüştür (2,8). Ayrıca iki olguda kan transfüzyonu yoluyla olası vcjh saptanmıştır (15,19). Bu iki olguda plazma terapileri uygulanan hastaların özellikle varyant form açısından risk altında olabileceğini akla getirmektedir. Ancak vcjh lı hastaların kanlarından PrP Sc yi tespit etmek halen mümkün değildir. Hastalığın kuluçka döneminin 40 yıl kadar uzun olabileceği ve güvenilir bir tarama yönteminin olmaması göz önüne alındığında, dünyada kaç kişinin varyant formun asemptomatik fazında olduğu bilinmemektedir. Genetik eğilim de söz konusu olduğundan bazı enfekte bireyler hiçbir zaman hastalanmayacak olabilirler. Bu insanlar asemptomatik taşıyıcı olarak diğer insanlara bulaştırma riskini taşıyacaklardır (9). Varyant CJH ve scjh birtakım klinik, patolojik ve genetik özellikleri ile birbirlerinden ayrılır (3,14). İki formun farkları Tablo 3 de özetlenmiştir. Klinik ve Tanısal Kriterler CJH, Alzheimer hastalığından daha hızlı bir şekilde ortaya çıkıp ilerleme gösteren demans hastalığıdır (20). Hasta yaşarken klinik tanısı çok zordur. Ölümcül seyirli ve tedavi edilemez olmasına karşın aşağıda sayılan iki nedenden dolayı erken teşhis önemlidir (20) : 1- Hashimoto ensefaliti gibi benzer klinik bulgusu olan ama tedavi edilebilir hastalıkların tanısı amacıyla; 2- Sağaltıcı kararlar açısından hekimleri ve hasta yakınlarını bilgilendirmek amacıyla. Günümüzde tanısal amaçlı olarak kullanılan yöntemler başlıca elektroensefalogram (EEG), beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi ve manyetik rezonans (MRI) gibi görüntüleme teknikleridir (1). Sporadik CJH için klinik tanı başlıca üç kritere dayanmaktadır (21) : 1. Hikaye: Hızlı ilerleme gösteren demans. 2. Nörolojik bulgular: Ataksi, piramidal /ekstrapiramidal belirtiler, myoklonus, akinetik mutizm. 3. Tipik EEG bulguları. Tablo 2. Creutzfeldt-Jakob hastalığının tipleri Etiyolojisi bilinmeyen Ailesel Dural greftler, korneal greftler, human pituiter growth hormon, kontamine EEG elektrotları Enfeksiyöz Sporadik (scjh) Herediter (fcjh) İyatrojenik (icjh) Varyant (nvcjh) 184
Tablo 3. Varyant CJH ve sporadik CJH arasındaki başlıca farklar. Özellikler scjh vcjh Ortalama yaş 60 29 Ortalama hastalık 5 ay 14 ay süresi Klinik özellikler İlerleyici demans Psikiyatrik bulgular Ataksi, myoklonus İlerleyici serebellar sendrom Görme, serebellar, Hafıza bozuklukları piramidal ve ekstrapiramidal değişiklikler Akinetik mutizm EEG bulguları Tipik periyodik hızlı Yok dalga kompleksleri Nöropatolojik bulgular Serebral ve serebellar korteks, subkortikal gri cevherde spongioform değişiklik Kuru plak daha az oranda İmmünhistokimya Değişken (PrP Sc birikimi) (plak, difüz sinaptik, Yaygın kuru plak dağılımı Özellikle bazal ganglionlarda ve serebral korteks ile serebellum moleküler tabakasında yama tarzında spongioform değişiklik Çoğunlukla plak şeklinde Yaygın periselüler patern yama/perivakuoler Serebellumda daha sık MRI Serebral kortekste, Pulvinar işaret talamusta veya bazal (Bilateral talamusun pulvinar ganglionlarda artmış nukleusunda artmış sinyal) sinyal Western blot Yok Lenforetiküler dokularda yüksek oranlarda PrP Sc birikimi Genetik MM (%61), MV(%21), MM (%100) VV (%18) Tablo 4. Creutzfeldt-Jakob hastalığının tanısal kriterleri 1- Yüksek olasılıklı 2 yıldan daha az sürede ortaya çıkan hızla ilerleme gösteren demans EEG de periyodik hızlı dalga kompleksleri Aşağıdakilerden ikisi - Myoklonus - Görme ve serebellar semptomlar - Piramidal veya ekstrapiramidal belirtiler - Akinetik mutizm 2- Olasılıklı Tüm bu kriterlere uyan ancak tipik EEG bulguları olmayanlar 3- Diğer Yüksek olasılıklı veya olasılıklı CJD için gerekli kriterleri tam doldurmayanlar 4- Kesin Beyin dokusunda PrP Sc nin immünhistokimyasal tespit edilmesi 185
Kretzschmar ve ark. 1996 yılında yayınlanan çalışmalarında (14) CJH nın klinik evrelendirilmesi için gereken tanısal kriterleri rapor etmişlerdir (Tablo 4). Klinik tanı ancak yüksek olasılıklı veya olasılıklı şeklinde konulabilir (14). Kesin tanı ise otopsi ve nöropatolojik bulgular ile konulur (4,14,20,21). Kesin tanı için altın standart, dokuda prion protein birikimlerinin immünhistokimyasal olarak saptanmasıdır (4,14,20,21). Bununla birlikte, sınıflama açısından moleküler ve genetik araştırmalar da yapılmalıdır (13,24). Prion protein geninde, protein kodlayan bölgelerdeki mutasyonlar, ailesel formlarının tanısı için öncelikle araştırılmalıdır. Çünkü ancak ailesel prion hastalığı dışlandıktan sonra sporadik veya kazanılmış olduğuna karar verilebilir. Ailesel prion hastalıklarında 30 dan fazla mutasyon saptanmıştır. Bunlar, santral veya c-terminal kısmındaki nokta mutasyonlar olabileceği gibi, prion proteinin N terminal parçasındaki eklentilerle olabilir. Mutasyonlar dışında, kodon 129 da izlenen polimorfik pozisyonun hastalığa yatkınlığı belirlediği düşünülmektedir (13). Kodon 129 da üç genetik altgrup tanımlanmıştır. Methionin homozigot (M/M), valin homozigot (V/V) ve heteriozigot (M/V) (9,13). Günümüze kadar rapor edilen vcjh lı hastaların tümünde methionin homozigot genotipi gösterilmiştir (9). Bu bulgu, tüm insan nüfusunun yaklaşık % 40 ının methionin homozigotu olması nedeniyle oldukça önemlidir. Diğer %50 si heterozigot ve %10 uda valin homozigotudur. scjh olgularına bakıldığında ise %61 oranında methionin homozigotluğu gösterilmiştir (9,13). Bu nedenle, methionin homozigot genotip hem sporadik, hem varyant formlar için hastalığın ortaya çıkmasında önemlidir (9,13). Ayrıca genetik yaklaşımlar, kodon 129 daki polimorfik pozisyon haricinde, sporadik ve kazanılmış hastalığa yatkınlıkta rolü olan başka genetik faktörlerin varlığını göstermektedir (24). Tanı ve teşhis yöntemleri Varyant formlarının ortaya çıkmasından sonra yeni tanı ve teşhis yöntemleri bulmaya yönelik pek çok çalışma yapılmaktadır (7,10,17,20,23,25). Klasik bir immün cevabın olmaması ve kanda prion proteininin tespit edilememesi, bir kan testinin geliştirilmesini önlemektedir. Son zamanlarda, BOS da birtakım proteinlerin (14-3-3, S-100 protein ve NSE) artışının saptanması önemli bir yaklaşım olmaya başlamıştır (17,23,25). Ancak bu proteinlerin beyin hasarı ile giden diğer nörolojik hastalıklara eşlik ettiği bilinmektedir (21). Hasta yaşarken uygulanabilecek, serumda tespit edilebilen bir antikor bulunmamasına rağmen, bir çalışmada S100 proteinin serum konsantrasyonunun arttığı gösterilmiştir (18). Bu çalışmada, serum S100 konsantrasyonunun, demans ile giden diğer hastalıklar ile ayırıcı tanıda, %77.8 duyarlılık ve %81.1 özgüllük ile yararlı olabileceği öne sürülmüştür (11). Prion proteininin lenforetiküler birikimi skrapi için preklinik bir test olarak kullanılmaktadır (7). Bu bulgudan yola çıkılarak yapılan araştırmalarda vcjh nda semptomlar ortaya çıkmadan önce hem nöronal dokuda, hem de tonsil ve appendikste immünhistokimyasal olarak Prp Sc nin saptanabildiği öne sürülmüştür (6,7,10). scjh nda sadece nöronal dokuda patolojik prion proteini gösterilmektedir. Patolojik izoform olan PrP Sc yi tespit etmek için klasik immünhistokimya dışında pek çok yeni metod ve teknik ( PET Blot, Western Blot, Fluorescence- Correlation-Spectroscopy (FCS) / SIFT, Hücre Kültürü ve Hayvan Modelleri) kullanılmaktadır (13,21). Radyolojik Özellikler Difüzyon ağırlıklı veya T2-ağırlıklı manyetik rezonans (MR) görüntülemede etkilenen serebral kortekste, talamusta veya bazal ganglionlarda artmış (beyaz) sinyal görülmektedir (1). Özellikle nukleus kaudatus ve putamende belirgin olan 186
simetrik bilateral sinyal artışı tanıyı güçlendirmektedir. Ayrıca bilateral posterior talamusta (pulvinar) görülen artmış sinyal ile karakterize pulvinar işaretin, vcjh için %78 oranında duyarlı ve %95 oranında özgül bir bulgu olduğu bulunmuştur (12). Talamusta görülen bu değişiklikler vcjh için oldukça tanısal iken sporadik formda da görülebilir. Ancak scjh ında genellikle izole talamik patoloji olmaz, diğer beyin bölgelerinde de sinyal değişiklikleri vardır (12). CJH tanısında difüzyon ağırlıklı MR görüntülemenin en duyarlı teknik olduğu düşünülmektedir (12). Özellikle scjh nda serebral korteksteki kurdela benzeri hiperintensite alanlarının bu teknik ile daha iyi saptandığı belirtilmektedir. Ayrıca bu görüntünün EEG de izlenen periyodik hızlı dalga komplekslerinin lokalizasyonları ile korele olduğu öne sürülmüştür. Bu nedenle, difüzyon ağırlıklı MR, hızlı ilerleyici demans ile gelen genç hastalarda uygulanan MR görüntüleme protokolünün bir parçası olmalıdır (12). Pozitron emisyon tomografisinde (PET) ise yaygın serebral hipometabolizma saptanmaktadır (1). Patolojik Özellikler Son dönem CJH nda serebral atrofi görülebilmekle birlikte beyin, hastalığın geç dönemlerinde bile makroskopik olarak normaldir (1,4). Mikroskopik olarak ise erken dönemlerde belirgin bir patoloji görülmeyebilir veya mikroglial aktivasyon belirgin olabilir (1,4). Hastalığın ileri dönemlerinde üç bulgusu vardır (1,2) : 1. Spongioform Değişiklik 2. Nöronal Kayıp 3. Reaktif gliozis Bu bulguların oranı ve şiddeti hem olgular arasında hem de aynı hastada değişik beyin bölgelerinde farklılık gösterir. Spongioform değişiklik, genellikle biyopsilerde görülen tek anormal bulgudur. Histolojik tanıda bu yüzden çok önemli yer tutar. Gri cevhere sınırlıdır. Bazı otörlere göre spongioform değişikliğin en kalıcı lokalizasyonu nukleus kaudatusun baş kısmıdır. Beyin kökü ve spinal kordda spongioform değişiklik nadir olarak izlenir. Ancak bu bölgelerde prion protein birikimi gösterilebilir. Bir nöronun çapından daha küçük, çeşitli boyutlarda çok sayıda vakuoller nedeniyle güve yeniği manzarası oluşur. Genellikle nöropilde görülmekle birlikte, birkaçı perikaryada bulunabilir. Burada nukleusu itip taşlı yüzük görünümünde olabilirler. Fakat bu bulgu her zaman tanısal değildir (1,4,14). Hastalığın geç dönemlerinde nöronal kayıp yaygındır. Residüel nöronlar genellikle büzüşmüş, deforme görünümdedir. Lipokrom pigmenti içerebilirler. Bu nöronlar biyopsi spesmenlerindeki, eksizyon sınırına yakın alanlarda artefakt nedeniyle piknotik görünümünde izlenen nöronlardan mutlaka ayrılmalıdırlar. Gliozis biyopsi spesmenlerinde görülmezken otopside yoğun bir şekilde izlenebilir (1,4,14). Bunların dışında, sporadik olguların küçük bir kısmında amiloid plaklar görülebilir (11). Kuru plaklarda denilen amiloid plaklar eozinofilik, yuvarlak, kompakt hücre dışı PrP birikimleridir. Hematoksilen-eozin, PAS ve Congo kırmızı ile de görülebilir ancak en iyi immünhistokimyasal yöntemlerle gösterilir. Kuru plakları, vcjh nda ise yaygın şekilde dağılım gösterir (14). Şüpheli spongioform ensefalopatilerin otopsilerinde frontal, temporal ve oksipital loblar, bazal ganglion ve serebellum gibi çeşitli beyin bölgelerinden çok sayıda örnek alınması gerekmektedir. Tipik spongioform değişikliğin gözlendiği bir blok ve aşikar PrP Sc immünreaktivitesi kesin tanıyı koydurur (1,4,14). Prion proteini, immünhistokimyasal boyama paterni olarak beyin dokusunda fokal ve plak, difüz sinaptik, ile yama tarzında ve perivakuoler şeklinde saptanabilir (1,4,14). Tonsillektomi ve appendektomi materyallerinde ise en az 5 lenf follikülü izlenmelidir (6,7). Çünkü rapor edilen olgularda prion proteininin, folliküllerin sadece %25 inde tespit edilebildiği gösterilmiştir. Folliküler 187
dendritik hücreler ve tingible body makrofajlarının, prion protein antikoru ile pozitif reaksiyon vermesi anlamlı kabul edilmektedir (6,7). Elektron mikroskopisinde; membranöz debri içeren vakuoller görülür. Ancak prion proteininin hücresel membranlarda destruksiyon yapması nedeniyle morfolojik olarak hücresel prion proteininin tam lokalizasyonunun saptanması mümkün olmamaktadır (1). Ayırıcı Tanı-Tedavi ve Prognoz İleri evre Alzheimer Hastalığı, Lewy cisimcikli demans, frontotemporal demans ve tauopatilerde zaman zaman spongioform değişikliğin görülebildiği unutulmamalıdır. Küçük vakuolleri değerlendirmek önemlidir, bunları fikzasyon artefaktından, otolitik değişiklik olan perivasküler şeffaflaşmadan ayırmak gerekir (1,21). Spesifik bir tedavisi yoktur, hastaların çoğu 6 ay içerisinde ölürler (1). DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN ÖNEMLİ NOKTALAR Avrupa Topluluğuna göre hayvan kaynaklı hastalığın yayılımını önlemek için dokular ve vücut sıvıları, enfektivitelerine göre 4 gruba ayrılmıştır (4) : Yüksek enfektivite: SSS dokuları (beyin ve spinal kord), göz. Orta derecede enfektivite: Lenfoid dokular (Dalak, lenf nodu, tonsiller), lenfoid doku içeren iç organlar, plasenta, hipofiz bezi, duramater ve BOS. Düşük enfektivite: Kemik iliği, karaciğer, akciğer, pankreas, timus. Enfektif olmayanlar: Kas, böbrek, yağ, kemik, süt, safra. Formalin fikse - parafine gömülü materyal ile insan dışındaki diğer canlılara geçiş gösterilmiştir (4). Tıbbi personelde az sayıda olguda direkt maruziyet sonucu geçiş olduğu rapor edilmiştir (4). Bu nedenle penetre yaralardan geçişi önlemek için, hem taze, hem fikse dokuya dokunmada güvenilir eldivenler kullanılması önerilir. Cerrahi spesmenlerin kimyasal dekontaminasyonu için ilk olarak 24 saat formalin, daha sonra en az 1 saat formik asitte tespit önerilmektedir. Kesit alma işlemine kadar tekrar formalinde fikse edilmelidir. Formik asit tespitinden önceki, herhangi bir dönemde kullanılan aletler, 2N Sodyum hidroksit (NAOH) ile en az 1 saat işleme tabii tutulmalıdır. Cerrahi işlemler ve otopsi sırasında plastik özel örtüler kullanılmalı ve bunlar daha sonra atılmalıdır (4). SONUÇ İnsan prion hastalıkları büyük oranda sporadik şekilde ortaya çıkmakla beraber çok az olguda bulaşma şeklinde geçtiği bilinmektedir. Klinik tanı ancak yüksek olasılıklı veya olasılıklı şeklinde konulabilir. Kesin tanı kortikal lobların tümünden, bazal ganglionlardan, talamus, serebellum ve beyin kökünden örnekler alınarak spongioform değişikliğin olduğu bölgelerde immünhistokimyasal olarak PrP Sc nin gösterilmesi ile konur. İletişim: Özlem Özen E-mail: ozlemo@baskent-ank.edu.tr Gönderilme Tarihi: 05 Ekim 2005 Revizyon Tarihi: 07 Şubat 2007 Kabul Tarihi: 28 Şubat 2007 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) 1984-2007 This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: E-mail: editor@jns.dergisi.org URL: http://www.jns.dergisi.org Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe 1302-1664 188
KAYNAKLAR 1. Burger PC, Scheithauer BC, Vogel FS. Surgical Pathology of the Nervous System and Its Coverings. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2002, ed 4. pp.424-427. 2. Cervenakova L, Yakovleva O, McKenzie C, Kolchinsky S, McShane L, Drohan WN, Brown P. Similar levels of infectivity in the blood of mice infected with human-derived vcjd and GSS strains of transmissible spongiform encephalopathy. Transfusion. 2003; 43:1687-94. 3. Collins SJ, Lawson VA, Masters CL. Transmissible spongioform encephalopathies Lancet 2004; 363: 51-61. 4. Garcia JH. Neuropathology: A Diagnostic Approach. Mosby, 1997, ed 1. pp.469-472. 5. Ghani AC, Ferguson NM, Donnelly CA, Hagenaars TJ, Anderson RM. Epidemiological determinants of the pattern and magnitude of the vcjd epidemic in Great Britain Proc R Soc Lond B Biol Sci 1998; 22: 2443-52. 6. Hilton DA, Fathers E, Edwards P, Ironside JW, Zajicek J. Prion immunoreactivity in appendix before clinical onset of variant Creutzfeldt-Jakob disease Lancet 1998; 29: 703-4. 7. Hilton DA, Ghani AC, Conyers L, Edwards P, McCardle L, Penney M, Ritchie D, Ironside JW. Accumulation of prion protein in tonsil and appendix: review of tissue samples BMJ 2002; 21: 633-4. 8. Houston F, Foster JD, Chong A, Hunter N, Bostock CJ. Transmission of BSE by blood transfusion in sheep. Lancet. 2000; 356: 999-1000. 9. Ironside JW. Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies. Haemophilia. 2006; 12 Suppl 1: 8-15. 10. Ironside JW, Hilton DA, Ghani A, Johnston NJ, Conyers L, McCardle LM, Best D. Retrospective study of prion-protein accumulation in tonsil and appendix tissues Lancet 2000; 13: 1693-4. 11. Ironside JW, Ritchie DL, Head MW. Phenotypic variability in human prion diseases. Neuropathol Appl Neurobiol. 2005; 31: 565-79. 12. Kallenberg K, Schulz-Schaeffer WJ, Jastrow U, Poser S, Meissner B, Tschampa HJ, Zerr I, Knauth M. Creutzfeldt-Jakob disease: Comparative Analysis of MR Imaging Sequences ANJR Am J Neuroradiol 2006; 27:1459-62. 13. Kretzschmar HA. Molecular pathogenesis of prion diseases Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249: 56-63. 14. Kretzschmar HA, Ironside JW, DeArmond SJ, Tateishi J. Diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease Arch Neurol 1996; 53: 913-20. 15. Llewelyn CA, Hewitt PE, Knight RS, Amar K, Cousens S, Mackenzie J, Will RG. Possible transmission of variant Creutzfeldt-Jakob disease by blood transfusion. Lancet. 2004 ; 363: 417-21. 16. McBride PA, Schulz-Schaeffer WJ, Donaldson M, Bruce M, Diringer H, Kretzschmar HA, Beekes M. Early spread of scrapie from the gastrointestinal tract to the central nervous system involves autonomic fibers of the splanchnic and vagus nerves J Virol 2001; 75: 9320-7. 17. Otto M, Wiltfang J, Cepek L, Neumann M, Mollenhauer B, Steinacker P, Ciesielczyk B, Schulz- Schaeffer W, Kretzschmar HA, Poser S. Tau protein and 14-3-3 protein in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease Neurology 2002; 22: 192-7. 18. Otto M, Wiltfang J, Schutz E, Zerr I, Otto A, Pfahlberg A, Gefeller O, Uhr M, Giese A, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S. Diagnosis of Creutzfeldt- Jakob disease by measurement of S100 protein in serum: prospective case-control study BMJ 1998; 21: 577-82. 19. Peden AH, Head MW, Ritchie DL, Bell JE, Ironside JW. Preclinical vcjd after blood transfusion in a PRNP codon 129 heterozygous patient. Lancet. 2004 ; 364: 527-9. 20. Poser S, Mollenhauer B, Kraubeta A, Zerr I, Steinhoff BJ, Schroeter A, Finkenstaedt M, Schulz- Schaeffer WJ, Kretzschmar HA, Felgenhauer K. How to improve the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease Brain 1999; 122: 2345-51. 21. Poser S, Zerr I, Schroeter A, Otto M, Giese A, Steinhoff BJ, Kretzschmar HA. Clinical and differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease Arch Virol Suppl 2000; 16: 153-9. 22. Schulz-Schaeffer WJ, Tschoke S, Kranefuss N, Drose W, Hause-Reitner D, Giese A, Groschup MH, Kretzschmar HA. The paraffin-embedded tissue blot detects PrP(Sc) early in the incubation time in prion diseases Am J Pathol 2000; 156: 51-6. 23. Wiltfang J, Esselmann H, Smirnov A, Bibl M, Cepek L, Steinacker P, Mollenhauer B, Buerger K, Hampel H, Paul S, Neumann M, Maler M, Zerr I, Kornhuber J, Kretzschmar HA, Poser S, Otto M. Beta-amyloid peptides in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease Ann Neurol 2003; 54: 263-7. 24. Windl O, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr I, Skworc K, Arendt S, Oberdieck C, Bodemer M, Poser S, Kretzschmar HA. Molecular genetics of human prion diseases in Germany Hum Genet 1999; 105: 244-52. 25. Zerr I, Bodemer M, Racker S Grosche S, Poser S, Kretzschmar HA, Weber T. Cerebrospinal fluid concentration of neuron-specific enolase in diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease Lancet 1995; 24: 1609-10. 189