Antidepresanlar depresif nöbet d fl nda birçok ruhsal bozuklu un sa alt m nda kullan lmaktad r. Panik bozuklu u, yayg n anksiyete bozuklu u, obsesif kompülsif bozukluk, sosyal anksiyete bozuklu u, posttravmatik stres bozuklu u ve yeme bozukluklar n n sa alt m nda da kullan l rlar. 1
Antidepresanlar depresif nöbet d fl nda birçok ruhsal bozuklu un sa alt m nda kullan lmaktad r. Panik bozuklu u, yayg n anksiyete bozuklu u, obsesif kompülsif bozukluk, sosyal anksiyete bozuklu u, posttravmatik stres bozuklu u ve yeme bozukluklar n n sa alt m nda da kullan l rlar. Etki düzeneklerine göre antidepresan ilaçlar s n fland racak olursak: I II III IV V VI Trisiklik ilaçlar (seçici olmayan noradrenalin ve serotonin geri al m inhibitörleri): Tersiyer aminli trisiklikler: mipramin, klomipramin, amitriptilin Sekonder aminli trisiklikler: Desipramin, nortriptilin, protriptilin, opipramol Serotonin geri al m inhibitörleri (SSR ): Fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin, sitalopam, essitalopram Serotonin-noradrenalin geri al m inhibitörleri (SNR ): Venlafaksin, duloksetin, milnasipran Serotonin modülatörü antidepresanlar: Trazodon, tianeptin Dopamin-noradrenalin geri al m inhibitörleri: Bupropion Seçici noradrenalin geri al m inhibitörleri: Reboksetin, maprotilin VII Monoaminoksidaz inhibitörü (MAOI) antidepresanlar: Geri dönüflsüz olanlar: Türkiye'de yok. Geri dönüfllü olanlar: Moklobemid VIII Melatonin agonistleri: Agomelatin 2
TR S KL K ANT DEPRESANLAR Organik kimyasal yap lar üç halkadan olufltu u için trisiklik denir. 1950'lerin bafl nda kullan lmaya bafllam flt r. Yan etkilerinin çok olmas ve afl r doz al nd zaman ölüme yol açabilmeleri nedeniyle son 10 y ld r kullan mlar giderek azalm flt r. Trisiklik antidepresanlar n genel özellikleri Emilim, bedende da l m, y k m ve at m bireysel farkl l klar göstermektedir. Oral al m sonras gastrointestinal sistemden emilimi iyidir. lk geçifl metabolizmas na u rad klar için biyoyararlan mlar fazla de ildir. Plazmada pik düzeyine 2 ila 6 saatte ulafl rlar. Ortalama yar ömürleri 24 saat civar oldu undan, günde tek doz al nabilir, ama plazmada h zl pik yapt klar ndan, bölünmüfl dozlarda kullan m tercih edilir. %75 oran nda proteinlere ba lan r, ya da yüksek oranda erirler. Klirensleri ise bireysel genetik yap ya ba l olarak 30-40 kata kadar farkl l k gösterebilir. Yaflla birlikte renal klirens h z düfler. Ergenlik öncesi çocuklarda, yetiflkinlere göre klirens daha yüksektir. Hidroksilasyon CYP2D6 ile, demetilasyon ise CYP1A2 ve CYP2C19, CYP3A4 izoenzimleri taraf ndan yap l r. Sitokrom P450 sistemi ile metabolize olduklar için fluoksetin, paroksetin ve bupropion gibi 2D6 enzim inhibitörleri ile beraber kullan ld nda trisiklik düzeyleri çok yükselir. Karaci erde oksidasyon sonras, glikuronik asitle konjugasyona u ray p böbrek yoluyla at l rlar. Ufak bir k sm da de iflmeden at l r (%5). Trisiklik antidepresanlar n yan etkileri Beyindeki etkileri seçici olmad ndan, yan etki ve toksisite izlenebilir. Yan etkide rolü olan reseptörleri, tedavi için gerekli olanlardan fazla etkilerler. Yan etki nedeniyle hastan n ilac kesme oran %10-50 gibi oldukça yüksektir. Yan etkilerine karfl, genellikle 7-10 gün içinde tolerans geliflir. laçlar n bölünmüfl dozlarda verilmesi ya da gece ilaç al nmas, yan etkiye tolerans art rabilir. Terapötik indeksleri yeni nesil ilaçlara oranla daha dard r. Yani etkin doz / ölümcül doz oran yeni nesil ilaçlardan daha küçük oldu undan, tedavide doz art r m nda dikkatli olunmal d r. Tedavi dozunun ortalama 5 kat dozlarda toksik belirti oluflur. Yafll lar, çocuklar, yüksek doz ilaç alanlar, ilac metabolize eden CYP 2D6 enzim eksikli i olan kifliler ya da ayn enzimle metabolize olan bir baflka ilac n da birlikte kullan ld hastalarda toksisite riski artar. Toksik tablo: Bu tabloda; bilinç bulan kl (konfüzyon), ajitasyon, derin tendon reflekslerinde art fl, konvülziyon, midriazis, arteriyel tansiyon düzensizli i, atefl, kalpte aritmi ve blok, ölüm izlenebilir. 3
Davran flsal yan etkiler: Sedatif etkiler: Histaminerjik reseptörleri etkiyerek yapt klar sedatif etki, sersemlik, uyuklama vb. yan etkiler günlük yaflam etkilerse de, zaman içinde ya da doz indirimiyle azal rlar. Ayr ca 5HT2A ve M1 reseptörleri bloke etmeleri de sedatif etkiyle iliflkilidir. rritabilite: Baz hastalarda, dopamin geri-al m inhibisyonuyla ba lant l olarak, heyecan, uykusuzluk, irritabilite, psikomotor aktivitede art fl olabilir. Antikolinerjik yan etkiler: Periferik antikolinerjik etkiler: Muskarinik-kolinerjik reseptörleri bloke ederek a z kurulu u, geceleri s cak basmas yla birlikte izlenen terleme, kab zl k, idrar retansiyonu, bulan k görme ve konverjans bozuklu u sonucu okuma zorlu u oluflabilir. Öte yandan prostat hipertrofisi, dar aç l glokomu, paralitik ileus olas l olan hastalarda ve özellikle yafll kiflilerde olabildi ince dikkatli olunmal d r. Merkezi antikolinerjik etkiler: unutkanl k, konsantrasyon güçlü ü, yafll ve dejeneratif hastal olanlarda daha fazla olmak üzere bilinç bozuklu u (konfüzyon, deliryum) yapabilirler. Bu ilaçlarla birlikte biperiden vb. antikolinerjik etkili ilaçlar n da al nmas, konfüzyon riskini art rmaktad r. Merkezi sinir sistemi üzerindeki yan etkiler: Özellikle dopamin D2 reseptörlerinin blokaj sonucu; tremor, dizartri, el ve dilde ince tremor, parmakta ritmik hareketler, kaslarda rijidite, akatizi, akut distoni, geç diskinezi vb. ekstrapiramidal sistem belirtileri oluflturabilirler. Çok ender de olsa bunlar, baz hastalarda beta-bloker kullan m n gerektirebilir. Konvülzif nöbetler ise özellikle daha önce epilepsi hikayesi olanda, tedavi bafllang c nda, yüksek doz ilaç al n m nda ya da lityum vb. ilaçlarla birlikte kullan mda görülebilir, bu hastalarda nöbet riski artar. En fazla risk, yüksek doz amitriptilin ve özellikle yüksek doz maprotilin kullan m ndad r. Bu nedenle, yüksek doz ilaç kullan lan hastalarda EEG kontrolleri yap lmal d r. H1 reseptör blokaj yla ilgili olarak afl r uyku (ör. amitriptilin gibi sedatif etkililer), uykusuzluk (ör. imipramin gibi disinhibitör etkililer) ya da korkulu rüyalar izlenebilir. Nistagmus, dizartri, ataksi, parestezi, kas seyirme ve çekilmesi görülebilir. Endokrin sistem ve cinsel ifllevler üzerindeki yan etkiler: Özellikle de 5-HT2 reseptör blokaj, alfa-1 adrenerjik reseptörü, dopamin D2 aktivitesi ve asetil kolinerjik reseptörlerin blokajlar sonucu cinsel isteksizlik (libido azalmas ), cinsel yetersizlik (empotans), ejakülasyon gecikmesi, a r l ejakülasyon, retrograd ejakülasyon ya da orgazm olamama (anorgazmi) ortaya ç kabilir. Priapizm; alfa-2 adrenerjik reseptör blokaj ile oluflabilir. Memede fliflme ve memeden süt gelmesi (galaktore) oluflabilir. Adet düzensizli i ve kan flekeri de ifliklikleri gözlenebilir. Histamin-1 blokaj yla kilo al m, karbonhidrat tüketiminde art fl izlenir. Ayr ca serotonin 5- HT2C ve M1 reseptör blokajlar da kilo al m nda rol oynar. 4
Kardiyovasküler yan etkiler: Alfa-1 ve beta adrenerjik reseptörlere etkiyerek, 5-HT2 ve H-1 reseptör antagonizmas yaparak ve muskarinik reseptörleri etkileyerek, kardiyovasküler sistemde baz de iflikliklere neden olurlar. Düflük konsantrasyonda: H zl sodyum kanallar nda inhibisyon yap p, kalbin iletim sisteminde aksiyon potansiyelinin refrakter dönemini uzat rlar ve do rudan membran stabilizasyonu yap c etkileriyle kalp iletimini yavafllat rlar. Bu etkiyle ektopik at mlara neden olan odaklar inhibe edip kinidin benzeri tip anti-aritmik etki gösterebilirler. Bu yolla sa l kl genç insanda ventriküler taflikardi gibi aritmilere iyi bile gelebilirler. Yüksek konsantrasyonda: Sodyum kanallar n n blokaj sonucu aritmilere ya da multifokal ektopik at mlara neden olabilir, repolarizasyonu ve kalp iletimini yavafllatabilirler. Bu etkileri özellikle yafll ve daha önceden kalp hastal olanlarda tehlikeli olup, kalpte bloklar, ödem, kardiyomiyopati, konjestif kalp yetmezli i vb nedenlerle ölüme dahi neden olabilir. Kalp üzerine di er etkileri: Adrenerjik beta reseptörünü bloke ederek, bradikardi oluflturabilir ya da muskarinik reseptörleri bloke ederek sinüs taflikardisi yapabilirler. EKG: T dalgas n düzlefltirir ya da tersine çevirir, ST'de çökme yapar, PR ve QTc aral n ve QRS süresini uzat rlar. Kardiyak sorunu olmayanlarda bunlar n fazla önemi olmamakla beraber, daha önceden (özellikle kalp iletimi) sorunu olanlarda tehlikeli sonuçlara yol açabilirler (ör. hasta sinüs sendromu, ikinci derecede kalp blo u ve bifasiküler kalp blo u, ventrikül içi iletim kusuru olanlar gibi). Arteriyel tansiyon: Histamin-1 ve adrenerjik beta reseptörleri bloke etmeleri nedeniyle tansiyon düflmesine, adrenerjik alfa-1 reseptör blokaj ile de periferik bas nc düflürüp postüral hipotansiyon a, bafl dönmesi ve refleks taflikardiye neden olurlar. Bunlar hastalarda özellikle ani pozisyon de iflimlerinde (ör. aniden aya a kalkma gibi) bafl dönmesine neden olurken, daha önceden hipotansiyonu, iletim bozuklu u, sol ventrikül ifllev bozuklu u, serebrosklerozu olan ya da di er nedenlerle beyin kan debisi azalm fl kiflilerde (ör. yafll kifliler gibi) çeflitli komplikasyonlara neden olabilirler. Miyokard enfarktüsü akut dönemde 2-3 ay süreyle tersiyer aminliler kullan lmamal d r. laçlar n daha sonraki dönemde de, enfarktüsü izleyen aritmi, hipotansiyon, iletim bozukluklar ve kalp yetmezli i gibi ikincil bozukluklar art rabilecekleri göz önünde tutulmal d r. Ürtiker, kafl nt, ödem, fl a duyarl l k, pigmentasyon, nontrombositopenik purpura, anjio-nörotik ödem, nadiren alerji yapabilirler. Afl r ifltah, mide asidinde azalma (histamin reseptörünün blokaj ile), baz ilaçlarla ifltahs zl k (ör. imipramin), bazen kusma, a zda kötü tat, bulant, glossit, stomatit, intrahepatik kolestatik sar l k görülür. A z kurulu u ve kab zl k (muskarinik reseptör blokaj ile) yapabilirler. Lökopeni, trombositopeni, agranülositoz, kan diskrazileri, eozinofili de görülebilir. Adrenerjik alfa-1 ve muskarinik 1 reseptör blokaj ile bellek bozuklu una neden olurlar. 5
AM TR PT L N Orta düzeyde serotonin geri al m blokaj, daha düflük düzeyde ise noradrenalin geri al m blokoj yapar. Belirgin düzeyde de kolinerjik reseptör blokaj yapmaktad r. Ayr ca güçlü düzeyde histamin reseptör blokaj da yapar. Orta belirgin düzeyde alfa-1 adrenerjik reseptör blokaj, ihmal edilebilir düzeyde de alfa-2 ve dopamin D2 blokaj yapar. Belirgin düzeyde do rudan membran stabilizasyonu yapar. Yaklafl k 4 saatte plazmada zirve düzeyine ulafl r. Yar ömrü 9-27 (ortalama 15) saattir. Plazmada kararl durum konantrasyonuna 4-10 günde ulafl r. CYP 1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 3A4 ün substrat olarak metabolize edilir. Temel kullan m alan major depresyondur. Di er yandan migrende endikedir. Migren olmayan bafl a r lar n n proflaksisinde, kronik ve nöropatik a r da deneme aflamas ndad r. 25-50 mg'l k dozlarla bafllan r. Yavafl yavafl 100-150 mg/gün'e ç k l r. Maksimum doz 300 mg/gün'dür. A r bozukluklar nda daha düflük dozlarda kullan l r. Plasentay geçer. Gebelikte (D) risk kategorisindedir. Süte geçti inden emziren annelere önerilmez. Karaci er bozukluklar nda yak ndan takip edilmelidir. KLOM PRAM N Orta düzeyde serotonin geri al m blokaj, daha düflük düzeyde noradrenalin geri al m blokaj yapar. Belirgin düzeyde kolinerjik reseptör blokaj, güçlü düzeyde histamin reseptör blokaj, orta belirgin düzeyde alfa-1 reseptör blokaj yapar. hmal edilebilir düzeyde de alfa-2 adrenerjik ve dopamin D2 blokaj yapar. Belirgin düzeyde do rudan membran stabilizasyonu yapar. Oral al m sonras tam olarak emilir. Proteinlere %95 oran nda ba lan r. 3-4 saat içinde plazma pik de erine ulafl r. Yar ömrü 20-30 saat civar ndad r. Plazmada kararl durum konsantrasyonuna 7-14 günde ulafl r. CYP 1A2, 2C19, 2D6'n n substrat olup N-demetilasyon yoluyla metabolize olur. Ayn zamanda CYP 2D6'y inhibe eder. lk geçifl metabolizmas na sahiptir. Depresyon, OKB, panik bozukluk ve kronik a r da ve yeme bozukluklar nda kullan l r. 25 mg/gün ile bafllan r. 2. haftada 100 mg/gün doza ç k l r. Ortalama 75-150 mg dozda kullan l r. Gerekirse 250 mg/gün'e ç k l r. Gebelikte (D) risk grubundad r. Süte geçti inden emzirme önerilmez. Karaci er yetmezli i varsa doz yavafl art r lmal ve düflük tutulmal d r. M PRAM N Orta düzeyde serotonin geri al m blokaj, daha düflük düzeyde noradrenalin geri al m blokaj yapar. Belirgin düzeyde kolinerjik reseptör blokaj, güçlü düzeyde histamin reseptör blokaj yapar. Orta belirgin düzeyde alfa-1 reseptör blokaj ve ihmal edilebilir düzeyde alfa-2 ve dopamin D2 blokaj yapar. Belirgin düzeyde do rudan membran stabilizasyonu yapar. Emilimi iyidir, hepatik ilk geçis metabolizmas na sahiptir. Yar ömrü 6-18 saattir. Plazmada zirve düzeyine 2-6 saatte ulafl r. Kararl plazma konsantrasyonuna 2-5 günde ulafl r. 6
CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2D6, 3A4 ün substrat d r. Depresif nöbet, kronik a r durumlar ve 5 yafl ndan büyük çocuklarda enürezis noktürna tedavisinde kullan l r. Eriflkin depresyonunda 25-50 mg ile bafllan r. 1 hafta içinde uygun doza ç k labilir. Ortalama 150 mg/gün olarak kullan l r. Maksimum doz 300 mg/gündür. Çocuklarda 10 mg ile bafllan p, yasa göre 20-50 mg/gün doza ç k l r. Yafll larda antikolinerjik yan etkileri nedeniyle ilk seçilecek antidepresan olmamal d r. Gebelikte risk grubu (D)'dir, tercih edilmemelidir. Karaci er bozuklu unda düflük doz bafllanmal ve düflük dozda kullan lmal d r. Böbrek yetmezli i ileri düzeyde olmad kça doz ayarlanmas gerekmez. NASSA 7 M RTAZAP N Noradrenalin ve seçici serotonin reseptör blokaj yapt ndan, NASSA olarak da an lmaktad r. Mianserine benzer bir kimyasal yap s vard r, ancak noradrenalin geri al m üzerine etkisi daha azd r. Temel olarak alfa-2 adrenerjik reseptör blokaj yla etkisini gösteren mirtazapin, mianserinden farkl olarak çok daha düflük oranda adrenerjik alfa-1 etki gösterir. Normalde iflleyiflte noradrenalin, noradrenerjik nöronlar üzerindeki alfa-2 adrenerjik otoreseptörleri etkileyip kendi sal n m n azalt rken, serotonerjik nöronlar üzerindeki presinaptik alfa-2 heteroreseptörleri etkileyerek de serotonin sal n m n durdurma özelli ine sahiptir. Salg lanan serotonin (bu nörotransmitterin 5HT2A,C ve 3 reseptörleri üzerine olan etkisi mirtazapinle bloke edildi inden) 5HT1A reseptörünü etkileyip antidepresan ve anksiyolitik etki yapar. 5HT2A blokaj anksiyolitik etkisi yan nda, uykuyu düzeltir, cinsel ifllev bozuklu u yapmaz. 5HT2C blokaj ise anksiyeteyi önlerken, kilo al m na da yol açar. Serotonin 5HT3 reseptör blokaj bulant ya engel olur. Artm fl noradrenerjik nöro-iletim ile birlikte histamin-1 reseptörünün blokaj, ilaç alanlarda 7,5 mg düflük dozda sedasyon olufltururken, daha yüksek dozlarda noradrenerjik uyar n n aktivasyonu nedeniyle izlenmez. Yine H1 blokaj kilo al m nda da rol oynar. Muskarinik reseptörleri orta derecede bloke eder, dopamin reseptörlerine düflük düzeyde afinite gösterir. Oral al nd nda h zl ve iyi düzeyde emilir. Bioyararlan m %50'dir. Plazma zirve düzeyine iki saatte ulafl r. %85 oran nda plazma proteinlerine ba lan r. 3-4 gün civar nda sabit plazma düzeyine ulafl r, daha sonra birikim olmaz. Eliminasyon yar ömrü 20-40 (ortalama 21,5) saattir. Ancak daha uzun (örne in 65 saat) ya da genç erkeklerde daha k sa yar ömür süreleri bildirilmifltir. Tama yak n metabolize olup 4 gün içinde idrar ve d flk ile at l r. Her türlü depresyon ve anksiyeteyle birlikte giden depresyon ile yafll lardaki depresyonlarda kullan l r. Ayr ca uykuya dalmay kolaylaflt rd ndan, SSRI gibi antidepresanlarla birlikte kullan labilir ya da alkol b rakma dönemi sonras uyku sorunu olan hastalara verilebilir. 15 mg/gün dozla bafllan p, ortalama etkin doz 30-60 mg/güne ç k l r. Yar lanma ömrü 20-40 saat oldu undan, günde tek doz seklinde kullan labilir. Sedatif etkisi de oldu undan yatma öncesi al m tercih edilmelidir. Karaci er ve böbrek bozuklu u olanlarda
kullan m güvenli olup, karaci er enzimlerinde ilaç kesimiyle normale dönen hafif yükselme izlenebilir. Yafll larda kullan m güvenlidir; sedasyon, a z kurulu u, kilo al m vb. gibi gençlerdekine benzer önemsiz yan etkiler izlenebilir. Gebelikte (C) risk kategorisindedir. Yarar/risk oran göz önüne al nmal d r. Emzirme önerilmez. En s k karfl lafl lan yan etkileri a z kurulu u, ifltah ve kilo art fl (H1 reseptör blokaj yoluyla), sedasyon, sersemlik, ödem, akut kemik ili i depresyonu (eozinofili, aplastik anemi, trombositopeni, granülositopenidir. Mirtazapin sitokrom P450 1A2, 2D6 ve 3A4 enzimleri için substratt r. Ancak ilaç etkileflimleri yönünden güvenlidir. Alkol, benzodiazepin gibi maddelerle birlikte al nd nda, psikomotor ve biliflsel performans olumsuz etkilenebilir. ALFA-1 RESEPTÖR ANTAGON ST M ANSER N Adrenerjik alfa-1 reseptör antagonistidir. Noradrenerjik nöro-iletimi güçlendirir. Postsinaptik serotonin 5-HT2A, 2C ve 5-HT3 reseptörlerini güçlü biçimde bloke ederek antagonize eder. Ancak güçlü alfa-1 reseptör antagonizmas yapmas nedeniyle, serotonerjik iletim art fl yla ortaya ç kabilecek etkiler azalt l r. Postsinaptik 5-HT1A reseptörlerini aktive eder. Histamin H1 reseptörünü güçlü biçimde bloke eder. Oral al mdan 1.4 saat sonra plazmada zirve düzeyine ulafl r. Yar lanma ömrü 10 ile 27 saat aras ndad r. Depresyonda kullan labilir. Ayr ca antidepresanlarla birlikte yatma öncesi düflük dozlarda verilerek, uykuya dalmay kolaylaflt r c bir ajan olarak da kullan labilir. Sedatif etkisi nedeniyle gece tek doz uygulamas yap labilir ya da bölünmüfl dozlar fleklinde verilebilir. Genellikle 15-30 mg/gün dozlarla bafllan p, bir hafta içinde 60 mg'a ç k labilir. A r karaci er yetmezli inde kullan lmamal d r. Gebelikte (C) risk kategorisindedir. Yarar/risk oran göz önüne al nmal d r. Emzirme önerilmez. SEÇ C NORADRENAL N GER ALIM NH B TÖRÜ MAPROT L N Tetrasiklik olarak kabul edilir. Seçici noradrenalin geri-al m inhibitörüdür. Histamin H1 reseptörleri üzerinde belirgin inhibisyon yapar, orta derecede antikolinerjik etki gösterir. A zdan al m sonras 8-24 saat sonra plazmada zirve düzeyine ulafl r. Proteinlere %88 oran nda ba lan r. ki haftada kararl kan düzeyine ulafl r. Ortalama yar ömrü 43 saat kadard r. 50-300 mg/gün dozlarda kullan labilir. Ancak 225 mg/gün ve üstü dozlarda konvülsif nöbet oluflma riski yönünden dikkatli olunmal d r. Gebelikte (B) kategorisindedir. Anne sütüne geçti i için emziren annelere önerilmez. Yar lanma ömrü uzun oldu undan, ilaç kesimi ve ilaç etkileflimleri yönünden yafll hastalarda dikkatli olunmal d r. 8
SEÇ C SEROTON N GER ALIM NH B TÖRLER (SSRI) Bu grupta ESS TALOPRAM, FLUOKSET N, FLUVOKSAM N, PAROKSET N, SERTRAL N ve S TALOPRAM yer al r. SSRI grubu ilaçlar n, buradaki serotonin geri al m pompas n etkileyerek ifl gördükleri düflünülmektedir. SSRI'lar, farmakokinetik ve farmakodinamik yönden farkl etkilere neden olabilen yap sal farkl l k gösterirler. Bu nedenle herhangi bir SSRI'a yan t vermeyen bir hasta, bir baflkas na yan t verebilmektedir. Bu ilaçlar n, serotonin sal n m n ya da postsinaptik reseptör duyarl l n art rarak, sonuçta merkezi serotonin nöro-iletimini art rd klar ileri sürülmektedir. Serotonin geri al m pompas n seçici olarak bloke ederek, serotoninin sinaptik aral ktan, presinaptik hücreye geri al nmas n inhibe ederler. SSRI'lar n baz lar, önemsiz düzeyde de olsa, di er SSRI'lardan daha fazla noradrenalin geri al m na da etkiliyken (ör. paroksetin), baz lar yine önemsiz düzeyde di erlerinden daha fazla dopamin geri al m etkisi de gösterir (ör. sertralin). Yine baz lar, di erlerinden daha güçlü muskarinik reseptör blokaj (ör. paroksetin), baz lar da sigma aksiyonu (ör. sertralin) göstermektedir. Oral al mda barsaklardan yavafl emilir ve ortalama 3-8 saat civar nda plazmada zirve düzeyine ulafl rlar. Plazmada kararl düzey ortalama 4-5 günde (fluoksetin ile 30-60 günde) oluflur. Genifl bir da l m hacmi gösterirler. Genel olarak oksidatif yolla metabolize olurlar. Metabolizmalar ndaki farkl l k, CYP enzimleriyle olan iliflkilerinden gelmektedir. Sadece fluoksetinin aktif metaboliti önemlidir. Fluoksetin, paroksetin, sertralin proteine yüksek oranda ba lan rken fluvoksamin, sitalopram, essitalopram düflük oranda ba lan r. Yar lanma ömürleri birbirinden farkl d r: Fluoksetin 2-4 gün, paroksetin 24 saat, sertralin 24-36 saat, fluvoksamin 15-22 saat, sitalopram 33 saat ve essitalopram 30 saat. Sitalopram, essitalopram ve sertralin do rusal (lineer) iliflki gösterir. Yani ilaç dozu artt kça plazma konsantrasyonu ve tedavi etkinli i artar, ama yar lanma ömrü uzamaz. Paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin ise do rusal olmayan (non-lineer) iliflki gösterir. Günde tek doz kullan labilir. Bafllang ç dozu ile idame tedavi ayn dozda olmal d r. Terapötik indeksleri genifltir, etkin tedavi dozu/ölümcül doz oran n n yüksek olmas emniyet ve düflük yan etki profili sa lamaktad r. Paroksetin d fl nda di er SSRI lar gebelik risk kategorisi (C)'dir; paroksetininki ise (D)'dir. Süte geçme oranlar di er antidepresanlara göre daha düflüktür. 9 En s k yan etkileri bulant, kusma, ifltahs zl k, diyare, a z kurulu u, ilk al m sonras aktivasyon art fl d r. Ayr ca sinirlilik, anksiyete art fl, huzursuzluk ya da apati görülebilir. Uykusuzluk, uykuda bölünmeler, uykuda myoklonik hareketlere neden olabilirler. Bafl a r s, tremor, bas dönmesi, nadiren EPS belirtileri (akatizi, hafif distoni, psikomotor retardasyon, hafif parkinsoniyen belirtiler) izlenebilir. Anorgazmi ve ejakülasyonda gecikmeye yol açabilirler. Alfa adrenerjik reseptör blokaj yapmad klar ndan, ortostatik hipotansiyona neden olmazlar. Esnemeye yol açabilirler. Aniden ilaç kesilirse ilaç geri çekilme belirtileri oluflabilir. Özellikle yar lanma ömrü k sa olan paroksetin ve fluvoksaminle 24 saat sonras bafl dönmesi, tremor, bulant -kusma, uyku bozuklu u, anksiyete, irritabilite, a lama nöbetleri izlenebilir. Yar ömrü
uzun olan fluoksetinin ani kesiminde izlenmez. Tedavi dozunun ancak 25 kat gibi yüksek dozlarda toksik belirtiler görülür. Genellikle 3-7 gün içinde yan etkilerine karfl tolerans geliflir. SEROTON N VE NORADRENAL N GER ALIM NH B TÖRLER Bu grupta venlafaksin, duloksetin ve milnasipran yer almaktad r. Farmakodinamik ilaç etkileflimleri d fl nda, SSRI'lara benzer etki gösteren ilaçlard r. Etki düzenekleri: Presinaptik düzeneklerle temel olarak serotonerjik ve noradrenerjik sistemleri etkilerler. Serotonin, noradrenalin ve baz lar da (ör. venlafaksin) k smen dopamin geri al m n inhibe ederek, bu nörotransmitterlerin art fl n sa larlar. Birden fazla nörotransmitter sistemini etkilemelerinin, bu sistemler aras nda farmakolojik yönden sinerjik bir etki oluflmas n sa layarak, daha güçlü bir ortak etki do urabilece i düflünülmektedir. Örne in, serotonin ve noradrenalinin birlikte etki göstermesinin, tek tek kullan lmalar ndan daha güçlü bir gen ekspresyonuna neden olabilece i öne sürülmektedir. Venlafaksin, en bask n olarak serotonin geri al m n inhibe etti inden 75 mg gibi düflük dozlarda, SSRI grubu antidepresan ilaçlar gibi, seçici olarak serotonin geri al m n engellerken, 150 mg dozlarda serotonin yan nda noradrenalin geri al m n da inhibe eder. En zay f inhibisyon dopaminle iliflkili oldu undan, ancak 225 mg gibi yüksek dozlarda, dopamin geri al m n inhibe edici etkileri izlenmeye bafllar. VENLAFAKS N Major depresif nöbet d fl nda anksiyolitik etki gösterdi inden, anksiyete bozukluklar nda da kullan l r. Oral al m sonras emilimi iyi düzeydedir. Karaci erde ilk geçifl metabolizmas na u rar ve aktif metaboliti olan O-desmetilvenlafaksine dönüflür. Mutlak biyoyararlan m %45 civar ndad r. Proteine düflük oranda ba lan r. SSRI'lara benzer flekilde ilaç kesilme (geri çekilme) belirtileri görülebilmektedir. Uzun süreli ilaç kullan m nda basamakl olarak ilaç kesilmesi önerilmektedir. Orta ya da ciddi düzeyde böbrek ya da karaci er yetmezli i olanlarda ilac n ve metabolitinin klirensi azald ndan, eliminasyon yar ömürleri de uzar. Bu nedenle ilaç dozlar düflük tutulmal d r. Çocuklarda kullan m : Güvenli i ve etkinli i konusunda yeterli bilgi birikimi yoktur. Gebelikte (C) risk kategorisindedir. Süte belirgin düzeyde geçti i için, emzirme tavsiye edilmemektedir. 10 Kardiyovasküler yan etki olarak, kan bas nc nda orta düzeyde yükselme izlenebilir (%3-13 hastada diyastolik kan bas nc nda, ilaç al nd sürece kal c olan yükselmeler bildirilmifltir). Özellikle 225 ve daha üstü yüksek doz alanlarda kan bas nc yükselmesi daha fazla izlendi inden, hastalar n kan bas nçlar n n kontrolu gerekmektedir.
DULOKSET N Major depresyon, yayg n anksiyete bozuklu u, stres inkontinans ve fibromiyaljide kullan labilir. Oral al m ndan sonra barsaklardan emilimi iyidir. Plazma proteinlerine %95 oran nda ba lan r. laç 6 saatte plazmada zirve düzeyine ulafl r. Plazma yar ömrü 13 saat civar ndad r. 3 gün içinde kararl plazma seviyesine ulafl r. Antidepresan etkisi tedavinin ilk haftas ndan itibaren izlenmeye bafllar. Doza ba l olarak do rusal (lineer) bir farmakokinetik izlenir. Etkinin h zl bafllamas, etkinlik düzeyinin yüksek oluflu ve yan etkilerinin az olmas ve hasta uyumunun yüksek olmas nedenleriyle SSRI'lara göre avantajl oldu u ileri sürülmektedir. Bafllang ç dozu 30 mg/gün olup, genellikle ortalama 2x30 mg/gün seklinde bölünmüfl dozlarda ve yemeklerden sonra kullan l r. 60 mg/gün doz genellikle yeterli olmaktad r. Çocuklarda kullan m ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Yafll larda 30-60 mg/gün kullan labilir. Karaci er ifllev bozuklu u olanlarda önerilmez. Gebelik (C) risk kategorisinde olup, yarar/risk oran de erlendirilmelidir. Emzirme önerilmez. M LNAS PRAN Major depresyon ve fibromiyaljide kullan labilir. Oral al m ndan 0.5-2 saat sonra plazmada zirve düzeyine ulafl r. Plazmada kararl duruma ulaflmas ise 2-3 günü bulmaktad r. Emilimi iyi olup, biyoyararlan m %85 kadard r. Proteinlere düflük oranda (%13) ba lanan bir ilaçt r. N-de-alkilasyon ve glukuronid konjugasyon yoluyla metabolize olur. P450 enzimleriyle belirli bir etkileflimi olmay p, ancak zay f düzeyde etkileflimi vard r. Yar ömrü 8-10 saattir. Afl r dozlarda kullan m da güvenlidir. Bafllang ç dozu 25-50 mg/gün civar nda olup, 100-200 mg/gün kullan lmas önerilir. Çocuklarda kullan m ile ilgili yeterli bilgi birikimi yoktur. Yafll larda böbrek yetersizli i yoksa doz ayarlamas gerekmez. Karaci er yetersizli inde doz ayarlamas gerekmez. Gebelikte kullan m ile ilgili yeterli bilgi yoktur. SEROTON N DÜZENLEY C ANT DEPRESANLAR Bu grupta, nefazodon, trazadon ve tianeptin yer al r. Düflük düzeyde presinaptik serotonin geri al m blokaj ve güçlü düzeyde postsinaptik serotonin-2a reseptör blokaj yaparlar. Trazodon çok düflük düzeyde alfa-2 ve beta-adrenerjik reseptör blokaj yaparken, do rudan membran stabilizasyonu etkisi ise çok düflük ya da yoktur. Serotonin-2A ve C reseptör blokajlar ile yapt klar antagonizma, anksiyetenin azalmas ve yavafl dalga uykusunun artmas n sa larken, akatizi, insomni ve cinsel ifllev bozukluklar gibi yan etkilerden de korumaktad r. 11
TRAZADON Serotonin 2 antagonisti ve zay f geri al m inhibitörüdür. Antikolinerjik yan etkisi düflük, uyku verici etkisi yüksektir. Yar lanma ömrü 5-8 saattir. Uyku için daha düflük dozlarda kullan labilir. Uyku verici etkisi nedeniyle alkolle beraber al nmamal d r. Nadir olarak priapizme yol açar. T ANEPT N Serotonin geri al m n art r r. Yar lanma ömrü 3 saattir, günde 3 kez al nmal d r. Sitokrom P450 sistemi üzerinden metabolize olmaz. Cinsel ifllev bozuklu una yol açmaz. SEÇ C NORADRENAL N GER ALIM NH B TÖRÜ REBOKSET N Seçici noradrenalin geri al m inhibitörüdür. Psikomotor yavafllamas, halsizlik, anhedoni ve dikkat da n kl olan hastalarda ye lenebilir. lk hafta içinde günde 2 mg 2 kez ve daha sonra 6-8 mg/gün dozunda önerilmelidir. Kilo ve ifltah art fl yapmaz. Uyku verici etkisi yoktur. Cinsel ifllev bozuklu una yol açmaz. Böbrek ve karaci er yetmezli inde düflük dozlarda kullan lmal d r. Prostat hipertrofisi ve dar aç l glokomda yan etkiler yak ndan izlenmelidir. DOPAM N VE NORADRENAL N GER ALIM NH B TÖRÜ BUPROP ON Türkiye'de sigara b rakma endikasyonu olan bir antidepresand r. Yar lanma ömrü 10-14 saattir. Günde 3 doz halinde 225-400 mg aras nda depresif nöbet sa alt m nda kullan labilir. fltah art fl ve kilo al m yapmaz. Sersemlik yan etkisi yoktur. Epilepsi hastalar nda tercih edilmemelidir, epileptik nöbet efli ini düflürür. GER YE DÖNÜfiÜMLÜ MONOAM N OKS DAZ NH B TÖRÜ MOKLOBEM D MAO-A reseptörüne seçici olarak ba lan r, ba lanma geri dönüfllüdür. Depresif nöbet, panik bozuklu u ve sosyal fobi tedavisinde kullan l r. Günlük ortalama dozu 300-600 mg/gün aras ndad r. Yan etki profili düflüktür. Özel bir diyet (tiraminden fakir) gerekmez. SSRI ile beraber kullan m önerilmez. 12 Kaynaklar Öztürk O, Uluflahin A (2008) Ruh Sa l ve Bozukluklar. Yenilenmifl 11. Bask, Ankara. Yüksel N (1998) Psikofarmakoloji. Bilimsel T p, Ankara.