AMBİGİUS GENİTALYA TANISI VE TETKİKİ Dr. Gülengül Köken Afyon Kocatepe Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD 30.10.2015
FETAL CİNSİYET Prenatal US yaparken ailelerin en önemli beklentisi cinsiyet tayinidir Bu sosyal bir sorun olduğu kadar tıbbi anlamda da önemli bir durumdur Erken tanı önemlidir
AMBİGİUS GENİTALYA (AG) Prenatal US da erkek veya kız ayrımında şüpheye düşüldüğü durumlar olarak tanımlanır 1/50000-1/70000 sıklıkta görülür Çoğu vaka tanısı neonatal periyotta yapılır Sosyal ve medikal acil durumdur Görülünce cinsel gelişim bozuklukları-cgb (Disorder of sex development -DSD) etyolojileri akla gelmelidir Lee PA et al. Pediatrics 2006
CİNSİYETİN BELİRLENMESİ Kromozomal Cinsiyet: Fertilizasyon ile belirlenir (XX, XY) Gonadal Cinsiyet: (Over ve testis) fertilizasyonun 6-7.h da belirlenir, Y kromozomu üzerindeki TDF lokusunun testis gelişimini uyarması etkilidir Fenotipik Cinsiyet: İç ve dış genital üzerine hormonların etkisiyle belirlenir (Embriyonik testislerin salgıladığı AMH ve testosteron ) Hormonlar ve psikolojik durum
CİNSEL FARKLILAŞMA Seksüel farklılaşma kompleks bir proçesdir. 6-7. h kadar gonadlar aynı Bipotansiyel gonadın erkek ya da dişi yönüne farklılaşması İç genitaller; Wolffian kanalları vaz deferens, epididim ve seminal veziküllere, Müllerian kanalları uterus, fallopian tüpler ve vajenin üst kısmına farklılaşması Dış genitaller; Penis ve skrotum veya vajen ve klitorise dönüşümü
CİNSEL FARKLILAŞMA ADIMLARI
Erkek veya Kız Yönünde İç Genital Gelişim
DIŞ GENİTAL ORGANLARIN GELİŞİMİ Dış genital gelişimi erkekte 9. h DHT üretimi ile başlar Penis, skrotum ve prostatın gelişimi testesteronun 5 alfa redüktaz ile DHT dönüşümüne bağlıdır Erkek dış genital gelişimi 12-16. h da tamamlanır Y kromozomunda TDF olmaması veya DHT yetersiz salınımı dişi dış genitalya gelişimine sebep olur 12. h önce vajina, labial katlantılar oluşur ve labial füzyon yoktur. 12. h önce aşırı androjen- labial füzyon *** İntrauterin dönemde kritik virilizasyon dönemi ilk trimestirdir**** 12.h. Sonra aşırı androjen klitoris büyümesi, labial maskülinizasyon/scrotolizasyon
Erkek veya Kız yönünde Dış Genital Gelişim
NORMAL GENİTALYA 11. h kadar dış genitalya her iki cinsiyette aynı 14. h sonra penisin hızlı gelişimi ile ikisi arası fark belirginleşir 2. trim sonunda labia, scrotum ve penisin belirginleşmesi ile fark daha fazla belirginleşir Testiküler iniş 26. haf sonra olur Fetal testisler; 26. haftadan sonra %70, 32. haftada ise %97 bilateral testisler scrotumda görülebilir Achiron et.al. Ultrasound Obstet Gynecol 1998
NORMAL GENİTALYA Hafif hidrosel normal bir bulgudur Term yenidoğan penil uzunluk 2.5cm üstü 3.trim lab major ve minör görülebilir Normalde overler görülemez 2. ve 3.trim de hormonlara bağlı uterus görülebilir (fetal pelviste mesane-rektum arası oval yapı) Normal endometrium hiperekoik görülür
FETAL CİNSİYET 11. h sonra fallusun yönüne göre cinsiyet belirlenebilir 11-14 h %87.9 erkek, kız %83.3 Chelli et. Al, Prenat Diagn, 2009 Fetal cinsiyet %93-100 doğrulukla 2.-3.trim de belirlenebilir Kız-labialar, 2-4 paralel labial çizgi varlığı Erkek-penis ve skrotum
FETAL CİNSİYET-İÇ GENİTAL ORGANLAR Fetal Uterus 19-38. h arası yaklaşık %80 görülebilir Ort transvers çap 19.h- 6mm, 38.h ise 20mm saptamışlar %22 fetus (40/180) uterus gösterilememiş Soriano et al. Hum Reprod 1999 3D ile VCI(Volume contrast imaging) 20-22.h %82-87 2D ile %50, 32-34 h da %85-%95-100 Jouannic JM, Ultrasound Obstet Gynecol 2005
FETAL CİNSİYET-İÇ GENİTAL ORGANLAR Fetal rektovezikal alan; Kız fetuslarda uterus olması mesane ve rektum arasındaki mesafeyi erkek fetuslara göre genişletir Kız fetuslarda konveks yüzey %88.5 Erkek fetuslarda konveks yüzey %1.1, diğer %98.9 Glanc P et al. J Ultrasound Med 2007 Ambigius genitalyada ayırıcı tanıda yardımcı olabilir
AMBİGİUS GENİTALYA TANI Erkeklerde ana bulgu mikropenis inmemiş testis bifid skrotum hypospadias Kızlarda ana bulgu en yaygın kliteromegali posterior labial füzyon Mikropenis ile kriptorşidizmi normal labia ve genişlemiş klitoristen ayırt etmek çok zor***
SIK KULLANILAN TERİMLER Bifid skrotum: Skrotum iki parça gibi görünmesi Kliteromegali:Klitorisin büyümesi Hipospadyas: Üretra açıklığının penis ucundan aşağıda olması Mikropenis: Normal yeni doğanda gerdirilmiş penis boyunun <2.5 cm olması Posterior Füzyon: Labiaların anüse doğru füzyon olması
AG PRENATAL TANISINDA İLK ADIM Fetal US veya MR da cinsiyet anomalilerinden şüphelenilince ilk yapılacak kromozom incelemesidir Kromozomal cinsiyet belirlenmelidir CVS, AS veya KS ile belirlenebilir
AG PRENATAL TANISINDA 2. ADIM Genital anomali şekli tanımlanmalıdır İnkomplet maskülinizasyon (anormal fallik yapı : anormal şekil, kısa, yok) Skrotum (yok veya bifid) Gebeliğin geç dönemlerinde testisin olmaması veya inmemiş testis Dış genital ile iç genital arasındaki uyumsuzluk (uterus, mesane arkası ile rektum ön duvarı alan incelenmeli) Kız dış genitalin maskülinizasyonu (genişlemiş fallik yapı, posterior labial füzyon, uterus görülebilir veya genişlemiş rektovezikal alan)
AG PRENATAL TANISINDA 3.ADIM Genital anomali izolemi yoksa başka anomalilere eşlik mi ediyor belirlenmelidir Diğer anomalilere eşlik ediyorsa öncelikle Kromozom anomalileri Tek gen bozuklukları Teratojen maruziyeti düşünülebilir
AG PRENATAL TANISINDA 4. ADIM Annenin gebelik hikayesi sorgulanmalıdır Annenin virilizasyonu ( aşırı kistik akne, hirsutizm, genişlemiş klitoris) androjen üreten tm veya plasental aromataz eksikliğine bağlı olabilir Annenin ilaç kullanımı, teratojen (pestisit, isotretinoin) maruziyeti sorgulanır Down send tarama testlerinde estriol düzeyi aşırı düşük ise SLO send, KAH, plasental aromataz eksikliği, trizomi 18 akla gelebilir Yüksek AFP, HCG ve düşük PAPA plasental yetersizliği düşündürebilir, bu özellikle erkek bebeklerde hypospadias ile ilişkilidir
AG PRENATAL TANISINDA 5. ADIM 3. jenerasyona kadar aile ağacı çıkarılmalıdır Aile üyelerindeki genital ve diğer anomaliler, düşükler, erken doğumlar, zeka geriliği öyküsü ve ailevi hastalıklar belirlenmelidir KAH, androjen biyosentez kusuru, Fraser sendromu gibi OR durumlar belirlenmelidir Hypospadias multifaktöriyel kalıtılır Amenoreik kızlar (androjen duyarsızlığı), açıklanamayan infant ölümleri (Tuz kaybettiren KAH) infertilite öyküsü değerlendirilmelidir
AG PRENATAL TANISINDA 6. ADIM Labaratuvar incelemeler Amniotik sıvıdan alınan örnekten 17 hidroksiprogesteron, testesteron, androstenodion, 11 deoksikortizol, 7 dehidrokolesterol Kromozom incelemesi sırasında gerekli ise mikroarray incelemeleri yapılabilir Mutasyon analizleri (21 hidroksilaz eksikliği, 5 alfa redüktaz eksikliği, SRY mutasyonu) Spesifik mutasyonu bulmak zor bu nedenle çoğu mutasyon analiz sonucu doğum sonrası ulaşılır
AG PRENATAL TANISINDA 7. ADIM Bilgileri toplama ve ayırıcı tanı Non izole vakalar maternal teratojen maruziyeti, fetal kromozom anomalileri,tek gen defektleri, sporadik durumlar olabilir İzole vakalar daha sıktır, kromozom analizi ve hormonal çalışmalarla daha ileri incelemeler yapılarak aileye etyoloji ve prognoz hakkında bilgi verilebilir
CİNSEL GELİŞİM BOZUKLUKLARI (CGB) SINIFLAMASI Sex kromozom CGB (A) 45,X (Turner sendromu ve varyantları) (B) 47,XXY( Klinefelter sendromu ve varyantları (C) 45, X/46,XY( miks gonadal disgenesis, ovotestiküler CGB) (D) 46, XX/46, XY (Chimeric, ovotestiküler CGB 46, XY CGB A. Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları 1.Komplet gonadal disgenesis (Swyer send) 2.Parsiyel gonadal disgenesis 3.Gonadal regresyon 4.Ovotestiküler CGB B. Androjen sentez veya etkisindeki bozukluklar 1.Androjen biyosentez defektleri (17-OHSD,5- alfa redüktaz vb) 2.Androjen etkisinde defekt ( CAIS, PAIS) 3. LH reseptör defekti (leidig hücre aplazi/hipoplazisi 4.AMH, AMH reseptör defekti (Persistan mullerian duct send) C. Diğer (Şiddetli hipospadyas, klaokal ekstrofi) 46, XX CGB A. Gonadal (Ovaryan) gelişim bozuklukları 1.Ovatestiküler CGB 2.Testiküler CGB ( SRY +) 3.Gonadal disgenesis B. Androjen fazlalığı 1. Fetal (21 OH az, 11- OH az eksikliği) 2. Fetoplasental (Aromataz eksikliği, POR) 3.Maternal (Lutemo, eksojen vs) C. Diğer(klaokal ekstrofi, vaginal atrezi, MURCS)
VİRİLİZASYON (DıŞ GENITAL GÖRÜNÜM)
XX CİNSEL GELİŞİM BOZUKLUKLARI %60-70 sıklıkta görülen CGB Çoğunlukla intrauterin aşırı androjene maruziyete bağlıdır, dış genitalde erkek yönüne kayma varken, iç genitalde uterus genelde vardır Dışardan alım veya fetal veya maternal üretime bağlı olabilir En sık US bulguları genişlemiş ve uzamış klitoris, labiumlarda inkomplet ayrılma veya lab majuslarda birleşme En sık sebep KAH (21 hidroksilaz eksikliği)
KAH Kortizon üretiminde enzimatik bir defekte bağlı azalmış kortizon üretimi, OR geçişli En sık 21 hidroksilaz eksikliği, 1/4500 Serum 17 hidroksi progesteron seviyesi artar Bu da kız ekternal genitalya gelişimini erkek yönünde etkiler Erken dönemde deksametazon verilerek adrenal bez baskılanarak fetal etkilenme (maskülinizasyon) azaltılabilir
XY CİNSEL GELİŞİM BOZUKLUKLARI %20-30 sıklıkta Bu grup daha karmaşık etyoloji ve postnatal tedaviye sahip Erkek dış genital yapısının androjen eksikliğine bağlı yetersiz gelişimi görülür Testis olmaması, testesteron üretim bozukluğu veya eksikliği, DHT eksikliği, androjen duyarsızlığı gibi durumlara göre dış genital kız görünümünde olabilir
FETAL GENİTAL ANOMALİLER- DEĞERLENDİRME Tıbbi ve psikososyal acil durum Multidisipliner ekip araştırmalı (Prenatal ve postnatal) Perinatoloji Endokrinoloji Tıbbi genetik Neonatolji Üroloji Psikiyatri uzmanları birlikte değerlendirmelidir
FETAL GENİTAL ANOMALİLER-AİLE BİLGİLENDİRME Aileye anomalinin tipi, postnatal tedavi, seksüel fonksiyon, fertilite durumu, prognoz, US güvenilirliği, tam tanı bazı durumlarda konulamadığı, doğum sonrası final tanı için ayrıntılı testlerin yapılması gerektiği hakkında kültür ve eğitim düzeyine göre bilgi verilmeli Prenatal tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu bilinmeli (androjen üreten tümörler, KAH) Terminasyon veya gebeliğin devamı seçeneği sunulmalı
PROGNOZ Etyolojiye bağlı Nadir izole anomalilerde prognoz iyiyken Bazı kromozomal anomalilerde eşlik eden anomaliler varsa prognoz kötü
FETAL GENİTAL ANOMALİLER-DOĞUM Gebeliğin devamında ek anomalilere göre doğum şekline karar verilir Doğumda kordon kanından uygun tüplere kanlar alınarak DNA, kromozom ve hormon, serum elektrolit ve glukoz düzeyi çalışılabilir Hemen fizik muayene yapılıp US/MR ile iç genital değerlendirilir
SONUÇ Genellikle prenatal cinsiyeti netleştirmek yanlış Çoğu vakada tanı doğum sonrası netleşmekte Saptanınca öncelikle kromozom belirlenmeli, izole olup olmadığı saptanmalıdır Fetal uterus mümkünse görülmeye çalışılmalı, amniosentez ile hormon düzeyleri belirlenmeli, maternal öykü ve aile hikayesi sorgulanmalı Uzman ekip eşliğinde değerlendirilerek, şu anki bulgular, olabilecekler, doğum sonrası değerlendirmeler, prognoz hakkında bilgi verilerek ailenin gebelik akıbeti hakkında karar vermesine yardımcı olunmalı
TEŞEKKÜR EDERİM