Ağır Sepsis ve Septik Şok Prof. Dr. Yalım Dikmen

Ağır Sepsis ve Septik Şok Prof. Dr. Yalım Dikmen Sepsis, infeksiyon nedeniyle başlayan ve sistemik inflamasyon yanıtı ile karakterize, karmaşık bir sendromdur. Amerika Birleşik Devletleri istatistiklerine göre her yıl 750.000 ağır sepsis hastası görülmektedir. Bir ağır sepsis hastasının tedavi maliyeti ortalama olarak 50.000 ABD Doları tutmakta ve bir yılda bu hastalarının tedavisi için 17 milyar ABD Doları harcanmaktadır 1. Sepsis mortalitesi % 30-60 arasında değişmektedir. Yoğun bakım hastalarının ölüm sebepleri arasında birinci sırada ve tüm ölüm nedenleri arasında 10-11. sıralarda bulunmaktadır. Bir hesaba göre dünyada her gün 1400 kişi sepsis ve komplikasyonları nedeniyle ölmektedir 2. Ağır sepsis olgularının önümüzdeki dönemde artması beklenmektedir. Örneğin Angus ve arkadaşları 1 ABD de olgu sayısında her yıl % 1,5 artış öngörmüşlerdir. Bu artış öncelikle yaşlı nüfusun artışına bağlanmaktadır. Her ne kadar sepsis her yaşta görülebilirse de 50 yaşın üstünde daha sık rastlanmaktadır. Sepsis olgularında artışa neden olan diğer risk faktörleri; antibiyotiklere dirençli mikroorganizmaların yayılması; travma, yanık ve cerrahi girişimlerin ve bağışıklığı baskılanmış nüfusun artmasıdır. Sepsis tanım olarak infeksiyona karşı oluşan sistemik inflamatuar yanıttır. Bu sendromun çeşitli özellikleri ve tanımları 1991 ve 2001 de düzenlenen iki uzlaşı konferansında tartışılmış ve günümüzde herkes tarafından kullanılan sepsis tanımları yayınlanmıştır 3,4. Akut inflamasyonun klinik belirti ve bulguları yanlızca infeksiyon varlığında görülmeyebilir. Büyük cerrahi, masif kanama, pankreatit, yanık veya iskemi/reperfüzyon hasarı gibi durumlarda herhangi bir infeksiyon veya etkeni ortada yokken de aynı tablo ile karşılaşmak olasıdır. Bu tip hastaları tanımlamak için konsensus konferansında Sistemik İnflamasyon Yanıtı Sendromu (Systemic Inflamatory Response Syndrome-SIRS) tanımlanmıştır (Resim 1). Şekil 1. Sepsis ve SIRS

Sepsis tanısının konabilmesi için ise hastada bir infeksiyon şüphesi bulunmalı yada infeksiyon kanıtlanmış olmalıdır. Tanım olarak SIRS tablo 1 deki kriterlerden iki veya daha fazlasının bir arada bulunmasıdır. Tablo 1. SIRS Kriterleri Lökosit Sayısı > 11.000 veya < 4000 yada > % 10 band şekilleri Kalp atım hızı > 90/dakika Solunum hzı > 20/dakika veya mekanik ventilasyon uygulaması Vücut sıcaklığı > 38,0 C veya < 35,0 C Bu tanımlar itibarı ile Sepsis veya SIRS çok kritik bir klinik tablo oluşturmamaktadır. Çok hassas olan bu tanımlar gerçekten de ağır bir egzersiz yapmış bir atleti veya grip olmuş bir kişiyi kapsayıp sepsis tanısı konmasına neden olabilir. Bu nedenle bu tanımlar çok eleştirilmektedir. Ancak klinik olarak önemli tablo ağır sepsis tablosudur. Ağır sepsis; sepsis ile birlikte bir veya daha fazla organ veya sistemde fonksiyon bozukluğu bulunmasıdır. Bu fonksiyon bozukluğu kardiyovasküler sistemde oluştuğunda tabloda tedaviye dirençli hipotansiyon hakim olacaktır ki; bu durumda septik şoktan bahsetmek gerekecektir. Septik şok klinik olarak en ağır tablodur ve mortalitesi % 60 ın üstüne çıkmaktadır. Bu konsensus tanımlarından sonuncusu da çoklu organ disfonksiyonu sendromudur (ÇODS). Bu sendrom ile akut hastalık durumunda, organların fonksiyonlarındaki bozukluklar sonucu homeostazisin hekimin girişimleri olmadan sağlanamadığı bir tablo tanımlanmaktadır. Çoklu organ disfonksiyonu, kafa travması sonrası koma veya pnömoni sonrası solunum yetersizliğinde olduğu gibi birincil olabilir, ya da bir saldırıya karşı gelişen konak yanıtı sonucu ikincil olarak meydana gelebilir. Organ yetersizliklerinin ölçüsü ve yetersizlik gelişen organ sayısı ağır sepsis mortalitesinin belirleyicisidir. Ağır sepsiste karşımıza çıkabilecek organ yetersizlikleri tablo 2 de sıralanmıştır. Tablo 2. Organ Yetersizliklerinin Tanımı Kardiyovasküler SAB 90 mmhg OAB 70 mmhg Laktat 4 mmol/l Vazopresör/inotrop kullanımı Solunum PaO 2 /FiO 2 250 Hematolojik Trombosit sayısı < 80.000 Trombosit sayısında >% 50 düşme Metabolik ph 7.30 veya BE -5 mmol/l Böbrek İdrar çıkışı 0,5ml/kg/saat Üre > 50 mg/dl Kreatinin > 1,5 mg/dl Karaciğer Bilirübin 1,2 mg/dl SGOT 37 U/L SGPT 37 U/L Serebral Organik ensefalopati GKS < 13 SAB: Sistolik arter basıncı; OAB: Ortalama arter basıncı; GKS: Glasgow Koma Skalası

Etyoloji ve Patogenez Sepsis etyolojisinde mikroorganizmalar vardır ve teorik olarak tüm mikroorganizmalar sepsisi oluşturan sistemik inflamasyon yanıtını başlatabilirler. Önceleri en sık görülen sepsis etkeni gram negatif bakterilerken günümüzde gram pozitif bakteriler ve mantarların sıklığı artmaktadır. Tüm bu mikroorganizmalar çeşitli yollar ile kalıtsal bağışıklık sistemini uyarırlar ve bir yanıt oluştururlar. Genellikle bu yanıtın ilk basamağı mikroorganizma veya onun bir ürününün bağışıklık sisteminin hücreleri tarafından tanınmasıdır. Makrofajlar, dendritik hücreler, nötrofiller ve diğer hücre grupları, zarları üzerinde toll benzeri reseptörler (TLR) bulundururlar. Bu reseptörler (en önemlileri TLR2 ve TLR4) kendilerine özgü mikroorganizma veya ürünü ile birleştiklerinde hücre içinde bir takım iletilerin oluşmasına yol açarlar. Bu sinyaller sitoplazmada bulunan nükleer faktör-κb (NF-κB) nin hücre çekirdeğine girmesine ve burada inflamasyon genlerine bağlanarak aktive olmalarına ve inflamasyon yapıcı medyatörlerin salgılanmasına neden olurlar. Tümör nekroz faktörü (TNF) ve interlökin 1 (IL-1) gibi inflamasyon yapıcı medyatörler ile birbirlerinden sonra gelen başka mekanizmaları tetikleyerek sistemik inflamasyon yanıtını oluştururlar (Resim 2). Bu inflamasyon yanıtı normal şartlarda organizmanın bütünlüğünü korumaya ve meydana gelen hasarları tamir etmeye yönelik son derece etkin bir mekanizmadır. Başlayan inflamasyon yanıtı, eş zamanlı inflamasyon karşıtı yanıt ile kontrol edilir. Bu iki yanıt mekanizması bir denge içinde bulunduğunda ortaya çok önemli bir sorun çıkmaz. Ancak denge bozulduğunda, ya yaygın ve kontrolden çıkmış bir inflamasyon yada inflamasyon karşıtı mekanizmanın ağır basması sonucu ikincil Şekil 2. Sepsis sürecinin başlaması infeksiyonlara eğilim oluşur. Konumuz olan ağır sepsisi oluşturan mekanizma, normal inflamasyon yanıtının kontrolden çıkarak aşırı bir hal almasıdır 5. İnflamasyon ile birlikte aktive olan bir başka mekanizma da koagülasyondur. Organizmanın korunasına yönelik bu ikinci mekanizma filogenetik olarak inflamasyon ile el eledir ve inflamasyona benzer olarak çok sıkı bir şekilde kontrol edilir. Ağır sepsiste aynı inflamasyon gibi bu mekanizmanın da kontrolden çıktığı görülmektedir. Aşırı inflamasyon sonucu oluşan ağır sepsiste en önemli bozukluk dolaşım sisteminde meydana gelir. Endotel, inflamasyon medyatörlerinden etkilenerek belirgin değişikliklere uğrar, damar tonusunun düzenlenmesi bozulur 6, lökositler aktive olarak endotele yapışır 7, koagülasyonun aktivasyonu sonucu mikrotrombüsler oluşur, eritrositler sertleşerek ince kapillerlerin tıkanmasına neden olurlar 8. Sonuç olarak mikrodolaşım önemli ölçüde bozulur.

Mikrodolaşımda meydana gelen değişiklikleri inceleyen en önemli çalışma DeBacker ve arkadaşları tarafından yapılmıştır 9. Bu çalışmada ağır sepsis hastalarında dil altı kapillerlerindeki kan akım özellikleri intravital vidyomikroskopi yöntemi ile incelenmiş ve bu alandaki mikrodolaşım sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılmıştır. Ağır sepsiste, incelenen alandaki akım bazı kapillerlerde hızlanmış, bazılarında yavaşlamış bazılarında ise durmuş olarak görüntülenmiştir. Bir başka çalışmada ise ağır sepsiste mikrodolaşımdan oksijen alımının ileri derecede bozulduğu gösterilmiştir 10. Bu değişiklikler sonucu doku oksijen parsiyel basıncı düşer, hücrelere yeterli oksijen sağlanamaz ve organ fonksiyonları bozulur. Organ fonksiyonlarını akut olarak bozan tek sorun oksijen taşınmasının azalması değildir. Yapılan çalışmalarda dokuya oksijen taşınsa bile mitokondri membranının ve elektron taşınma zincirinin bozulması nedeniyle oksidatif fosforilasyonun yetersiz kaldığı gösterilmiştir 11. Yetersiz oksidatif fosforilasyon ATP üretiminin azalması ve organ fonksiyonlarının bozulmasına neden olur. Yukarıda değinilen mekanizmalardan ilki sonucu doku hipoksisi nekroz şeklinde hücre ölümüne yol açarken, ikinci mekanizma programlanmış hücre ölümüne yani apoptoza neden olur. Ağır sepsiste her iki türde hücre ölümü bir arada görülmektedir. Son yıllarda araştırmacılar her iki bozukluğu bir araya getiren bir mekanizma tanımlamışlardır. Buna göre, önce mikrovasküler dolaşım ve dokuya oksijen taşınması bozulmaktadır, ancak septik medyatörlerin ve özellikle reaktif oksijen radikallerinin etkisi ile kısa bir süre sonra mitokondri fonksiyonu bozulmakta ve bu noktadan sonra dokuya oksijen taşınması sağlansa bile kullanılması mümkün olmamaktadır. Araştırmacılar bu olayı mikrovasküler mitokondrial distres sendromu olarak tanımlamışlardır 12. Araştırmacıların üzerinde çalıştığı bir başka konu ise inflamasyonun kontrolden çıkarak ağır sepsise neden olmasına yol açan etkenlerin bulunmasıdır. Günümüzde sepsis ile ilgili yapılan binlerce çalışmanın önemli bir bölümü, neden benzer infeksiyonları olan hastaların bazılarında ağır sepsis gelişirken bazılarında gelişmediği sorusuna yanıt aramaktadır. Yapılan çalışmalar ağır sepsis gelişen hastalarda inflamasyonu kontrol eden mekanizmalarla ilgili pek çok gende değişiklik olduğunu göstermiştir. Genetik polimorfizm insanların infeksiyona verdikleri cevabı değiştirmekte ve bazılarını sepsise daha yatkın hale getirmektedir 13. Sepsis tanısı Bir hastada sepsis tanısı koymak genellikle problem yaratmaz. Çok hassas olan sepsis tanımları zaten oldukça geniş bir hasta popülasyonunu kapsamaktadır. Ancak bu hastalarda organ fonksiyon bozukluğunun başladığı anda, ağır sepsis tanısının konması hastanın hayatta kalması açısından kritik önem taşır. Bu nedenle sepsis hastaları organ fonksiyon bozuklukları açısından yakından izlenmelidir. Arter kan gazlarının takibi gelişen metabolik asidozu gösterecektir; oksijen satürasyonunun veya arter oksijen parsiyel basıncının düşmesi solunum yetersizliğini, idrar miktarının azalması böbrek yetersizliğini, sarılık karaciğer yetersizliğini düşündürmelidir. Sepsis hastası izlenirken serebral fonksiyon bozukluğu üzerinde özellikle durulmalıdır. Serebral fonksiyon bozukluğu, davranış değişikliklerinden ajitasyona veya komaya kadar oldukça fazla değişiklik gösterir. Septik ensefalopati çok sıklıkla atlanan bir tablodur ve klinisyenler tarafından tanınmadığı için gereksiz bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntülemesi gibi tetkikler ile zaman kaybedilmektedir. Ağır sepsis hastasında akut faz reaktanları özellikle C reaktif protein belirgin derecede yükselmektedir. İlk saldırıdan 3-4 saat sonra düzeyi yükselmeye başlar ve 36 saate

kadar en yüksek seviyesine ulaşır. İnfeksiyon dışında travma gibi etkenlerle de yükselir. Bu nedenle sepsis tanısı için kullanımı çok güvenilir değildir. Prokalsitonin bakteri infeksiyonlarında daha hızlı yanıt veren ve daha özgün bir laboratuar testidir. Prokalsitonin düzeylerinin takibi hem tanı konması, hem de klinik gidişin takibi açısından faydalı olabilir. Laboratuar incelemeleri sepsis nedeni olan mikroorganizmanın bulunmasına yönelik olmalıdır. Sepsis odağının yerini saptamaya yönelik olarak hasta dikkatle muayene edilmeli, sepsise işaret edebilecek tüm dış bulgular (yaralar, selülit, vb) incelenmelidir. Anamnez alınmalı ve görüntüleme girişimleri hızla yapılmalıdır. Vücut sıvılarından (kan, idrar, bronş sekresyonu) örnekler alınarak mikrobiyolojik incelemeler yapılmalıdır. Burada çok önemli olan ve hiç unutulmaması gereken nokta, örneklerin antibiyotik başlanmadan önce alınmasıdır. Mikrobiyolojik inceleme ile, mikroorganizma ve ona etki edecek antibiyotiğin saptanması mümkündür. Mikrobiyoloji laboratuarının yapacağı ilk inceleme örneklerin gram boyaması ile infeksiyon etkeninin saptanmaya çalışılmasıdır. Sepsis Tedavisi Ağır sepsis hastalarında mortalitenin düşürülmesi için tedavi arayışı çok uzun süredir devam etmektedir. Ancak bu çalışmalar ikinci bir yılın başına kadar olumlu cevap vermemiştir. Son yıllarda yayınlanan çalışmalar mortalitenin düşürülebileceğini göstermiştir. Bu çalışmaların ilki ağır sepsis sırasında gelişen akut solunum sıkıntısı sendromunda (ARDS) akciğer koruyucu ventilasyon stratejisi ile belirgin bir fayda sağlandığını bildirmiştir 14. Bu çok merkezli çalışmada ARDS gelişmiş hastaların normalden düşük tidal volümler (6 ml/kg) ve yüksek PEEP düzeyleri ile ventilasyonu mortalite ve morbiditeyi belirgin düzeyde azaltmıştır. İkinci olumlu çalışma Belçika da yapılmıştır. Bu çalışmada yoğun bakım ünitesinde yatan kritik hastalarda kan şekeri düzeylerinin insülin infüzyonu ile normal düzeyde (80-110 mg/dl) tutulmasının yoğun bakım ve hastane mortalitesini azalttığı gösterilmiştir 15. Ağır sepsiste mortalitenin azaltılabileceğini gösteren çok önemli bir çalışma da acil hekimlerinden gelmiştir 16. ABD de acil serviste ağır sepsis tanısı konan hastalar üzerinde yapılan bu çalışmada ilk tedavinin hedeflerinin doğru seçilmesi ve hızlı ve etkin bir tedavi ile mortalite önemli düzeyde azaltılabilmiştir. Septik şokta adrenal yetersizliğin önemli bir yeri olduğu hipotezinden yola çıkan bir başka çalışmada, septik şoktaki hastalara düşük dozda ancak uzun süreli kortikosteroid verilmesinin hem şok tablosunu gerilettiği hem de sağ kalım şansını arttırdığı gösterilmiştir 17. Son olarak yapılan çok merkezli bir çalışmada rekombinan aktive protein C tedavisinin etkisi araştırılmıştır 18. Protein C, koagülasyon sistemi içinde yer alan doğal bir antikoagülan maddedir. Trombin trombomodülin birleşmesi ile aktive olan protein C, koagülasyon faktörlerinden 5a ve 8a yı inaktive ederek etki gösterir. Ancak aktive protein C, inflamasyon karşıtı, antiapoptotik etkiler de gösterir. Böylece farklı yollardan olumlu etkileri olabilir. Tüm dünyadan 1700 civarında ağır sepsis hastasının alındığı bu çalışmada (PROWESS) rekombinan insan aktive protein C si (rhapc) ile mortalitenin düşürülebileceği gösterilmiştir.

Görüleceği gibi 2000 li yılların hemen başlarında yapılan bu çalışmalar sonucunda sepsis mortalitesini azaltılabileceği doğrultusunda oluşan yeni duyarlılık, tüm dünyada Sepsiste Sağ Kalım Kampanyası nın başlatılmasına neden olmuştur. Bu kampanyanın ilk adımı Barselona Deklarasyonu ile atılmıştır Bu deklarasyonda sepsisin önemli bir sağlık sorunu olduğu vurgulanmış ve bu konuda ortak bir çaba sarfedilmesi gerektiği vurgulanmıştır. Kampanyanın ikinci adımı 2009 yılına kadar ağır sepsis mortalitesini % 25 düşürmek amacıyla kanıta dayalı tedavi rehberinin oluşturulması olmuştur. Delile dayalı tıp tekniklerinin kullanıldığı tedavi rehberi 2004 Mart ayında iki önemli dergide 19 ve çeşitli web sitelerinde 20,21 yayınlanarak uygulamaya konulmuştur. Bu gün kampanyanın 3. basamağı olan tedavi rehberinin klinik kullanıma uyarlanması, eğitim ve değerlendirme aşaması yürürlüktedir. Bu rehberle birlikte ağır sepsis hastalarının tedavisi ile ilgili bazı önemli özellikler de saptanmaya başlamıştır. Bu özelliklerin başında tedavi başlangıç zamanı gelmektedir. Aslında tüm tıbbi sorunların tedavisine yanıt alabilmek için belirli bir zaman dilimi içinde başlanması gerekir. Hastalık belirtilerinin başlaması ile tedavi girişiminin başlaması arasındaki bu süreye fırsat penceresi adı verilir. Ağır sepsis için bu fırsat penceresi çok dar bir zaman aralığını kapsamaktadır. Ağır sepsisin belirtisi olan organ fonksiyon bozukluğu bulguları başladığı anda saptanmalı ve tedavi girişimlerine başlanmalıdır. Bu iddianın en önemli kanıtı Rivers ve arkadaşlarının 16 çalışmasıdır. Bir başka kanıt da daha yeni bir rhapc çalışmasından 22 gelmektedir. Bu çalışmada organ fonksiyon bozukluğu başladıktan sonraki ik 24 saat içinde rhapc başlanan hastalar ile ikinci 24 saatte başlanan hastalardaki mortalite ornaları karşılaştırılmıştır. Mortalite, ilk 24 saat içinde ilaç başlananlarda % 23, ikinci 24 saatte başlananlarda % 27 olarak bulunmuştur ki bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Yukarıda adı geçen tedavi rehberinine göre ağır sepsis hastasının tedavisinde yapılması gerekenler aşağıdaki şekilde sıralanmıştır. Sepsis düşünülen bir hastada organ fonksiyon bozukluğu görüldüğünde: 1. Şok tablosunun var olup olmadığı kontrol edilmelidir. Sistolik arter basıncının 90 mmhg nın altında, ortalama arter basıncının 65 mmhg nın altında olması

ve/veya Laktat düzeyinin 4 mmol/l nin üzerinde olması şok tanısı koyduracaktır. Bu durumda santral ven basıncı (SVB) 8-12 mmhg oluncaya kadar sıvı replasmanı yapılmalıdır. Bu değere ulaşıldığı halde şok tablosu devam ediyorsa tedaviye vazopresör (noradrenalin veya dopamin) eklenmelidir. Santral ven kateterinden kan alınarak oksijen satürasyonu (SvO 2 ) ölçülmelidir, eğer bu değer % 70 in altındaysa ve hematokrit değeri de % 30 un altındaysa eritrosit transfüzyonu yapılmalıdı. Hematokrit % 30 un üstünde ise transfüzyonun yararı yoktur. Bu durumda öncelikle inotrop (dobutamin) başlanmalıdır. Eğer şok nedeniyle tedavi başlanmışsa kortikosteroid tedavisi de (hidrokortizon 200-300 mg/gün (veya eşdeğeri); 7 gün süresince) başlanmalıdır. 2. Organ fonksiyonları başladıktan maksimum bir saat içinde kan kültürü alınmalı ve geniş spektrumlu antibiyotik başlanmalıdır. Antibiyotik tedavisi, mikrobiyolojik tetkik sonuçları geldiğinde tekrar değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi değiştirilmelidir. 3. Sepsis odağı saptanmalı ve ortadan kaldırılması için gereken tüm girişimler hızla yapılmalıdır. Kaynak kontrol girişimlerine örnekler aşağıdaki tabloda verilmiştir. Kaynak kontrol girişimi Drenaj Debridman Cihaz çıkarılması Definitif girişimler Örnek İntraabdominal abse Ampiyem Septik artrit Piyelonefrit, kolanjit Nekrotizan fasiit İnfekte pankreas nekrozu İntestinal infarkt İnfekte santral kateter İdrar sondası Divertikülit için sigmoid rezeksiyonu Gangrene kolesistit için kolesistektomi Klostridyum myonekrozu için amputasyon 4. Sepsis nedeniyle hipoksemik solunum yetersizliği gelişmiş ve mekanik ventilasyona başlanmışsa koruyucu ventilasyon yöntemleri uygulanmalıdır. 5. Kan şekeri düzeyleri 150mg/dL nin altında kalacak şekilde intravenöz insülin infüzyonuna başlanmalıdır. Bu arada intravenöz insülin infüzyonu uygulamasının son derece riskli bir girişim olduğu ve bu süreçte hastanın devamlı olarak yakından izlenmesi gerektiği hatırlanmalıdır. 6. Eğer hastada hesaplanan APACHE II skoru 25 in üstündeyse ve kontrendiksyonları yoksa rhapc tedavisi başlamalıdır. 7. Bunların yanında iyi bir yoğun bakım takibi ve bakım hastanın hayatta kalması açısından çok önemlidir. 8. Sepsis tedavi rehberinin yayınlanmasından daha sonra yayınlanan iki çok yeni çalışmada farklı besin maddelerinin sepsiste sağ kalımı arttırdığı gösterilmiştir. Bunlardan ilkinde antioksidanlar ve balık yağı ile beslemenin, sepsis

mortalitesini azalttığı gösterilmiştir 23. İkinci çalışma ise sepsis hastalarında selenyum kullanımının olumlu etkisini göstermiştir 24 Sonuç olarak; ağır sepsis yaygın, tedavisi pahalı ve mortalitesi yüksek bir sağlık sorunudur. Klinikte çalışan tüm hekimlerin bilmesi gereken, yatan hastalarının her hangi birinde tedavi sürecinin herhangi bir anında bu tablonun ortaya çıkabileceği ve organ yetersizlikleri başladıktan sonra ağır sepsise yönelik tedavinin erkenden başlatılması ve etkin bir şekilde uygulanması ile hastalara yaşam şansı verilebileceğidir. Tablo: Sepsis ile ilgili konsensus tanımları: İnfeksiyon Steril olması gereken dokularda mikroorganizmaların bulunması ve bunlara karşı inflamasyon yanıtının gelişmesi SIRS (iki veya daha fazlasının Lökositoz veya lökopeni bulunması) Hipo veya hipertermi Taşikardi Taşipne Sepsis İnfeksiyon varlığı veya şüphesi + 2 veya daha fazla SIRS kriteri Ağır sepsis Sepsis ile birlikte bir veya daha fazla organ fonksiyon bozukluğu Septik şok Sıvı replasmanına rağmen düşük arter basıncı veya hiperlaktatemi Çoklu Organ Disfonksiyonu Sendromu Bir veya daha fazla organda fonksiyon bozukluğu sonucu homeostazisin girişimsiz sağlanamaması

Literatür: 1- Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence,outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001; 29: 1303-10. 2- http://www.ihi.org/ihi/topics/criticalcare/sepsis/ 3- Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM,Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992; 101:1644-55. 4- Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G; International Sepsis Definitions Conference. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med. 2003; 29: 530-8. 5- Annane D, Bellissant E, Cavaillon JM. Septic shock. Lancet. 2005 Jan 1-7;365(9453):63-78. 6- Wang P, Zheng F, Chaudry IH. Endothelium-dependent relaxation is depressed at the macro- and microcirculatory levels during sepsis. Am. J. Physiol. 1995; 269: R988- R994. 7- McCormack DG, Mehta S, Tyml K, et al. Pulmonary microvascular changes during sepsis: Evaluation using intravital videomicroscopy. Microvascular Research 2000; 60: 131-40. 8- PiagnerelliM, Boudjeltia KZ, Vanhaeverbeek M, Vincent JL. Red blood cell rheology in sepsis. Intensive Care Med 2003; 29: 1052-61. 9- De Backer D, Creteur J, Preiser JC, Dubois MJ, Vincent JL. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 98-104. 10-Ellis CG, Bateman RM, Sharpe MD, Sibbald WJ, Gill R. Effect of a maldistribution of microvascular blood flow on capillary O2 extraction in sepsis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282: H156-64. 11- Fink MP. Cytopathic hypoxia in sepsis. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1997, 110:87-95. 12- Spronk PE, Kanoore-Edul VS, Ince C: Microcirculatory and mitochondrial distress syndrome (MMDS): a new look at sepsis. In Functional Hemodynamic Monitoring. Edited by Pinsky MR, Payen D. Berlin: Springer-Verlag; 2004. Update in Intensive Care Emergency Medicine 2004, 42:47-69. 13- Arcaroli J, Fessler MB, Abraham E. Genetic polymorphism and sepsis. Shock 2005; 24: 300-12. 14- Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med. 2000; 342: 1301-8. 15- van den Berghe G, Wouters P,et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med. 2001; 345: 1359-67. 16- Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001; 345: 1368-77. 17- Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002; 288: 862-71. 18- Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001; 344: 699-709.

19- Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; 32: 858-73. 20- http://www.survivingsepsis.org 21- http://www.ihi.org/ihi/topics/criticalcare/sepsis/ 22- Vincent JL, Bernard GR, Beale R, et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med. 2005; 33: 2266-77. 23- Pontes-Arruda A, Aragao AM, Albuquerque JD. Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2006; 34: 2325-33. 24- Angstwurm MW, Engelmann L, Zimmermann T, et al. Selenium in Intensive Care (SIC) study: Results of a prospective randomized, placebo-controlled, multiple-center study in patients with severe systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit Care Med. 2006 6