T.C. SELÇUK ÜĐVESĐTESĐ FE BĐLĐMLEĐ ESTĐTÜSÜ TAÖĞETĐM FE VE MATEMATĐK ALALA KĐMYA EĞĐTĐMĐ AABĐLĐM DALI BAZI AMĐ GUPLAI TAŞIYA KALĐKS[4]AE TÜEVLEĐĐ SETEZĐ VE ÖZELLĐKLEĐĐ ĐCELEMESĐ FATMA (ATEŞ) YILMAZ YÜKSEK LĐSAS TEZĐ FE BĐLĐMLEĐ ESTĐTÜSÜ KĐMYA ÖĞETMELĐĞĐ PGAMI KYA 2008 i
ii
ÖZET YÜKSEK LĐSAS TEZĐ BAZI AMĐ GUPLAI TAŞIYA KALĐKS[4]AE TÜEVLEĐĐ SETEZĐ VE ÖZELLĐKLEĐĐ ĐCELEMESĐ Fatma (ATEŞ) YILMAZ Selçuk Üniversitesi rtaöğretim Fen ve Matematik Alanlar Eğitimi Anabilim Dalı (Kimya Öğretmenliği Programı) Danışman : Prof. Dr. Abdulkadir SIIT 2008, Sayfa: 113 Jüri : Prof. Dr. Abdulkadir SIIT Prof.Dr. Mustafa YILMAZ Yrd. Doç. Dr. ejdet ŞE Bu çalışmada rasemik Betti Baz türevleri (1, 2 ve 3) sentezlenmiş ve bu yapıların enantiyomerlerine ayrılma çalışması yapılmıştır. 1 nolu bileşik yüksek %ee lerle enantiyomerlerine ayrılmış, 3 nolu bileşiğin yalnızca bir enantiyomeri yüksek %ee ile elde edilmiş, 2 nolu bileşiğe de aynı işlemler uygulanmasına rağmen yüksek ee lere ulaşılamamıştır. Sentezlenen Betti Bazı türevlerinin %ee değerleri PLC ile hesaplanmıştır. Ayrıca yine bu çalışmada kaliks[4]aren in kiral ve kiral i
olmayan beş yeni bazik atomu taşıyan türevi (7, 8, 9,10 ve 11); 5,11,17,23 - tetra-t - bütil-25,27- Di (3-bromopropoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (5) ile -(+)- feniletilamin, 1,2 ve 3 ün, 5,11,17,23 - tetra-t - bütil-25,27- Di (4-bromobütoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (6) ile de -(+)-feniletilaminin reaksiyona sokulmasıyla elde edilmiştir. Gerçekleştirilen tüm reaksiyonlar ĐTK ile izlenmiş ve elde edilen ürünler kolon kromatografisi ile saflaştırılarak yapıları I ve 1 M teknikleriyle aydınlatıldıktan sonra kiral bileşiklerin optik çevirme açıları ölçülmüştür. Anahtar Kelimeler: Kaliks[4]aren; Betti Bazı, Enantiyomerik ayrılma, PLC ii
ABSTACT M.Sc. Thesis SYTESIS F EW CALIX[4]AEES BEAIG SME AMIE MITIES AD EXAMIIG F PPETIES Fatma (ATEŞ) YILMAZ Selcuk University Graduate School of atural and Applied Science Department of Chemistry Education Supervisor : Prof. Dr. Abdulkadir SIIT 2008, Sayfa: 113 Jury : Prof. Dr. Abdulkadir SIIT Prof.Dr. Mustafa YILMAZ Yrd. Doç. Dr. ejdet ŞE In this study racemic Betti Base derivatives (1, 2 and 3) have been synthesized and enantiomeric resolution of this structures have been studied. While Compound 1 has been resolved to its enantiomers in high % ee. nly one enantiomer of compound 3 has been obtained in high % ee. Although the same procedures have been applied to compound 2, it has not been reached to high % ee. The ee values of the Betti base derivatives were determined by PLC. Furthermore in this study, chiral and achiral five new calix[4]arene derivatives (7, 8, 9, 10 and 11) bearing nitrogen atom have been synthesized via reacting 5 or 6 with -PEA. iii
The reactions were monitored by TLC and pure compounds were obtained after crystallyzation, column chromatography or both. The structures of synthesized compounds were identified by I, 1 M and FAB MS and optical rotation measurements were also included. Keywords: Calix[4]arene; Betti Base; Enantiyomeric esolution iv
ÖSÖZ Bu çalışma, Selçuk Üniversitesi Eğitim Fakültesi Kimya Eğitimi Anabilim Dalı öğretim üyelerinden Prof. Dr. Abdulkadir SIIT ın danışmanlığında hazırlanarak, Selçuk Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü ne Yüksek Lisans Tezi olarak sunulmuştur. Bu çalışma aynı zamanda S. Ü. Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından BAP 07201026 no lu proje olarak desteklenmiştir. Yüksek lisans tez konusunun seçiminde, hazırlanmasında ve çalışmamın her safhasında yardımlarını gördüğüm; beni bilgi ve önerileriyle yönlendiren değerli danışman hocam Sayın Prof. Dr. Abdulkadir SIIT a saygı ve şükranlarımı sunarım. Tezimin her aşamasında yardım ve desteklerini gördüğüm değerli hocalarım ve çalışma arkadaşlarım Yüksek Lisans Öğrencisi ilal ÖZE KCABAŞ a ve tüm AS Grup üyelerine, Selçuk Üniversitesi Eğitim Fakültesi Kimya Eğitimi Anabilim Dalı ve Fen Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümündeki diğer hocalarıma teşekkür ederim. Son olarak aileme; anneme, babama, kardeşlerime ve eşime sonsuz sevgi ve destekleri için teşekkür ediyorum; onlar olmadan bunları gerçekleştiremezdim. Fatma (ATEŞ) YILMAZ Konya-2008 v
ĐÇĐDEKĐLE ÖZET... i ABSTACT...iii ÖSÖZ... v ĐÇĐDEKĐLE... vi ŞEKĐLLE LĐSTESĐ... ix ÇĐZELGELE LĐSTESĐ...xii 1. GĐĐŞ... 1 1.1. Kaliksarenler... 2 1.1.3. Kaliksarenlerin Adlandırılması... 3 1.1.4. Kaliksarenlerin Sentezi... 5 1.1.4.1. Kaliksarenlerin Bazik rtamda Sentezi... 5 1.1.4.2. Bazik rtamda Kaliksarenlerin Sentez Mekanizması... 7 1.1.4.3. Asit Katalizli rtamda Kaliksaren Sentezi... 9 1.1.5. Kaliksarenlerin Konformasyonları... 9 1.1.6. Kaliksarenlerin Fonksiyonlandırılması... 13 1.1.6.1. Fenolik lar (Lower im) Üzerinden Fonksiyonlandırma... 14 1.1.6.2. para-pozisyonları (Upper im) Üzerinden Fonksiyonlandırma... 16 1.1.7. Kaliksarenlerin Fiziksel Özellikleri... 20 1.1.8. Kiral Kaliksarenler... 22 1.1.8.1. Moleküler Asimetri... 23 1.1.8.2. Fenolik lar ya da para-pozisyonları Üzerinden Kiral Birimlerin Bağlanması... 23 1.1.9. Kaliksarenlerin Kullanım Alanları... 23 1.1.9.1. Enzim Mimik larak Kaliksarenler... 24 1.1.9.2. Kaliksarenlerin Molekül ya da Đyon Taşıyıcı (ost) larak Kullanılması... 26 vi
1.1.9.3. Kaliksarenlerin Enantiyomerlerin Tanınmasında Kullanılması... 32 1.1.9.4. Kiral Katalizör larak Kaliksarenler... 37 1.1.9.5. Kromatografide Durgun Faz larak Kaliksarenler... 40 1.1.9.6. Kaliksarenlerin anoteknolojide Kullanımı... 42 1.2. Kirallık ve ptikçe Aktiflik... 43 1.2.1. Enantiyomerleri Ayırma Yöntemleri... 47 1.2.1.1. Kromatografik Metotlarla Ayırma... 47 1.2.1.2. Bakteri Etkisiyle Ayırma... 47 1.2.1.3. Diastereomer Çiftleri luşturma... 48 1.3. Yüksek Performanslı Sıvı Kromatoğrafisi (PLC)... 50 1.3.1. PLC de Kolonlar... 50 1.3.2. PLC de Dedektörler... 51 1.3.3. PLC de Çözücü Sistemleri... 51 1.3.4. PLC tipleri... 52 1.3.5. Sıvı Kromatografisi Metotları... 53 2. KAYAK AAŞTIMASI... 54 3. MATEYAL VE METT... 67 3.1. Kullanılan Kimyasal Maddeler ve Çözücüler... 67 3.2. Kullanılan Aletler... 68 4. DEEYSEL BÖLÜM... 69 4.1. Betti Bazlarının Sentezi... 69 4.1.1. 1-(α-pirolidinilbenzil)-2-naftol (1)... 70 4.1.2. 1-(α-indolinilbenzil)-2-naftol (2)... 70 4.1.2. 1-(α--bütilaminobenzil)-2-naftol (3)... 71 4.1.3. Betti Bazlarının Enantiyomerlerine ayrılması (Yarılması)... 71 4.1.3.1. 1 Bileşiğinin Enantiyomerlerine ayrılması (Yarılması)... 72 4.1.3.2. 3 Bileşiğinin Enantiyomerlerine ayrılması (Yarılması)... 74 4.2. Kaliks[4]aren Türevlerinin Sentez Şeması... 77 4.2.1. 5,11,17,23-Tetra-t-bütil-25,26,27,28-tetrahidroksikaliks[4]aren (4)... 78 4.2.2. 5,11,17,23 - Tetra-t - bütil-25,27- Di (3-bromopropoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (5)... 79 vii
4.2.3. 5,11,17,23 - Tetra-t - bütil-25,27- Di (4-bromobütoksi) - 26,27 - dihidroksikaliks[4]aren (6)... 80 4.2.4. Bileşik (7)... 80 4.2.5. Bileşik (8)... 81 4.2.6. Bileşik (9)... 82 4.2.7. Bileşik (10)... 82 4.2.8. Bileşik (11)... 83 5. AAŞTIMA SUÇLAI VE TATIŞMA... 85 5.1. Betti Bazı Türevlerinin Sentezi... 85 5.2. Kaliksaren Türevlerinin Sentezi... 88 5.3. Kaliks[4]arenin Kiral Amin Türevleri... 89 6. SUÇ VE ÖEĐLE... 93 7. KAYAKLA... 94 8. EKLE... 102 ÖZGEÇMĐŞ... 113 viii
ŞEKĐLLE LĐSTESĐ Şekil 1.1. Supramoleküllerin yapısı (Siklodekstrinler, crown eterler, kaliksarenler... 1 Şekil 1.2. Kaliks[n]arenlerin yapısı (n = 4,6,8)... 3 Şekil 1.3. p-alkilkaliks[n]arenlerin numaralandırması... 4 Şekil 1.4. p-t bütilkaliks[n]arenlerinin sentezi... 7 Şekil 1.5. Formaldehit ve p-substitüe fenolün baz katalizli reaksiyon sonucunda hidroksimetil fenolü oluşturması ve ardından diarilmetil bileşiklerinin oluşumu8 Şekil 1.6. Lineer tetramer... 8 Şekil 1.7. p-t-bütilkaliks[4]arenin konformasyonları ve 1 M spektrumları... 11 Şekil 1.8. Đki karşıt koni konformasyonu arasındaki hızlı dönüşüm... 12 Şekil 1.9. Kaliks[4]arenin p-konumunun ve gruplarının şematik gösterimi... 13 Şekil 1.10. Kaliks[4]aren tetraeterlerinin konformasyonlarının sentezi... 14 Şekil 1.11. Kaliks[4]aren in seçici olarak fonksiyonlandırılması... 16 Şekil 1.12. Kaliks[4]arenin elektrofilik aromatik sübstitüsyonu... 17 Şekil 1.13. p-t-bütilkaliks[4]aren in idroksi uç (lower rim) ve para pozisyonu (upper rim) üzerinden fonksiyonlandırılması... 18 Şekil 1.14. Fonksiyonlandırılmış kaliksarenlere dayanan enzim modellerinin şematik gösterimi... 24 Şekil 1.15. Enzim mimik özellik gösteren kaliks[4]aren türevleri.... 25 Şekil 1.16. p-alkilkaliks[4]aren in kompleks oluşturma mekanizması... 26 Şekil 1.17. Đki uçlu kaliksaren türevi ve izolösin bileşiği... 27 Şekil 1.18. Kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 bileşiğinin sentezi... 28 Şekil 1.19. Kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 türevinin Li + ve geçiş metali katyonlarıyla yaptığı kompleksleşmenin mekanizması... 29 Şekil 1.20. Dikromat anyonlarının ekstraksiyonu için kullanılan kaliks[4]aren diamit türevleri... 30 Şekil 1.21. 7-12 reseptörlerinin dikromat ekstraksiyon yüzdeleri... 30 Şekil 1.22. Budka ve ark. tarafından sentezlenen tetraüre köprülü kaliksaren türevlerinin anyonlarla kompleks oluşturma mekanizması... 31 Şekil 1.23. Đzoniyazid grubu bağlı kaliksaren türevi ve tuzu... 32 Şekil 1.24. Tetra-(S)-di-2-naftilprolinol kaliks[4]aren türevi, PEA ve norefedrin... 33 Şekil 1.25. ptikçe aktif α, β-amino alkol grupları taşıyan kiral kaliksarenler... 34 Şekil 1.26. M spektrumları (a) 17a (5mM); (b) 17a (5mM) ve 18a (20mM) kompleksi; (c) 17a (5mM) ve 18a (92mM) kompleksi; (d) 17b (5mM); (e) 18b (5mM); (f) 17b (5mM) ve 18b (5mM) kompleksi... 34 Şekil 1.27. Çalışmanın genel sentez şeması.... 35 Şekil 1.28.Ekstraksiyon çalışmasında kullanılan seçilmiş amino asit metil esterleri.36 Şekil 1.29. Ti(IV)/kaliksaren kompleksinin katalizör olarak kullanıldığı aldol kondenzasyonu... 37 Şekil 1.30. Kiral Kaliksaren türevinin sentezi (i) Br(C 2 )nbr, K 2 C 3, MeC, reflux; (ii) cinchonidine, toluene, 100 C, 8 saat... 38 ix
Şekil 1.31. -(difenilmetilen)glisin etil esterin benzil bromür ile faz transfer alkilasyonu... 38 Şekil 1.32. Katalizör olarak kullanılan kaliks[n]aren türevleri ve katalizlediği Michael katılma reaksiyonu... 40 Şekil 1.33. p-tert-bütilkaliks[6]aren-1,4-benzocrown-4 bağlı silika jel durgun fazı. 41 Şekil 1.34. GC de durgun faz olarak kullanılan kiral kaliksaren türevi (Kirasil- Kaliks)... 41 Şekil 1.35. Kaliksaren ve resorsaren durgun fazlarının yapısı... 42 Şekil 1.36. Sensor ve membran tekniklerinde monolayer olarak kullanılan kaliksaren türevleri... 43 Şekil 1.37. Silika yüzeyine immoblize edilen p-t-bütilkaliks[4]arenin aromatik bileşikleri adsorbsiyonu... 43 Şekil 1.38. Kirallık ve ayna görüntüsü... 44 Şekil 1.39. Alanin ve Talidomidin enantiyomerleri... 45 Şekil 1.40. Treonin in stereoizomerleri arasındaki enantiyomerik ve diastereomerik ilişki... 46 Şekil 1.41.ikotinin pseudomonas putida bakterisiyle enantiyomerlerine ayrılması48 Şekil 1.42. asemik amino asitlerin aminlerle enantiyomerlerine ayrılması... 49 Şekil 1.43. PLC de kullanılan kiral durgun fazlar... 53 Şekil 2.1. Kaliks[6]arenin kiral türevleri... 54 Şekil 2.2. Göçüşme eaksiyonu... 55 Şekil 2.3. Biskaliksarenin sentezi... 56 Şekil 2.4. Betti Bazı ve türevleri... 57 Şekil 2.5. Betti Bazı türevinin sentezi... 57 Şekil 2.7. Kiral Katalizörün kullanıldığı reaksiyon... 58 Şekil 2.8. Kaliksaren türevli ligantın sentezi... 59 Şekil 2.9. Ligant, ligantın Eu 3+ ve Tb 3+ komplekslerinin I (KBr) spektrumları... 59 Şekil 2.10. Ligantın Eu 3+ kompleksi... 60 Şekil 2.11. Ligantın 1-1 CSY M (CCD 3 ) spektrumunun bir bölümü... 60 Şekil 2.12. Kiral Kaliks[4]crown sentezi... 61 Şekil 2.13. 1 M spektrumları; 11 nolu bileşik (a); rasemik mandelik asit (b); 11 (5 mm) ile rasemik mandelik asit (5 mm) in CDCl 3 içindeki kopleksi (c).... 61 Şekil 2.14. Sentezlenen maddeler... 63 Şekil 2.15. Kaliks[4]arenin kiral mono ve diamid türevleri, (i) primer amin veya aminoalkol, toluen/metanol (1:1), refluks... 64 Şekil 4.1. asemik Betti bazlarının sentezi... 69 Şekil 4.2. Betti Bazlarının enantiyomerlerine ayrılmasında genel şeması... 71 Şekil 4.3. 1 bileşiğinin enantiyomerlerine ayrılması... 72 Şekil 4.4. 1 bileşiğinin PLC sonuçları... 73 Şekil 4.5. 3 bileşiğinin enantiyomerlerine ayrılması... 75 Şekil 4.6. 3 bileşiğinin PLC sonuçları... 75 Şekil 4.7. Kaliks[4]arenin kiral türevlerinin sentez şeması... 77 Şekil 5.1. (1) bileşiğinin sentezi... 85 Şekil 5.2. (2) bileşiğinin sentezi... 85 Şekil 5.3. (3) bileşiğinin sentezi... 86 Şekil 5.4. (1) bileşiğinin enantiyomerlerine ayrılması... 87 Şekil 5.5. p-t-bütilkaliks[4]arenin sentezi... 88 x
Şekil5.6.5,11,17,23-Tetra-t-bütil-25,27-Di(3-bromopropoksi)-26,27- dihidroksikaliks[4]arenin sentezi... 88 Şekil5.7.5,11,17,23-Tetra-t-bütil-25,27-Di(4-bromobütoksi)-26,27- dihidroksikaliks[4]arenin sentezi... 89 Şekil5.8. (7) bileşiğinin sentezi... 90 Şekil5.9. (8) bileşiğinin sentezi... 90 Şekil5.10. (9) bileşiğinin sentezi... 91 Şekil5.11. (10) bileşiğinin sentezi... 91 Şekil5.12. (11) bileşiğinin sentezi... 92 Şekil 7.1. 1 bileşiğinin 1 M spektrumu... 103 Şekil 7.2. 2 bileşiğinin 1 M spektrumu... 104 Şekil 7.3. 3 bileşiğinin 1 M spektrumu... 105 Şekil 7.4. 5 bileşiğinin 1 M spektrumu... 106 Şekil 7.5. 6 bileşiğinin 1 M spektrumu... 107 Şekil 7.6. 7 bileşiğinin 1 M spektrumu... 108 Şekil 7.7. 8 bileşiğinin 1 M spektrumu... 109 Şekil 7.8. 9 bileşiğinin 1 M spektrumu... 110 Şekil 7.9. 10 bileşiğinin 1 M spektrumu... 111 Şekil 7.10. 11 bileşiğinin 1 M spektrumu... 112 xi
ÇĐZELGELE LĐSTESĐ Çizelge 1.1. Kaliks[4]arenlerin konformasyonlarına ait 1 M spektrumları... 12 Çizelge 1.2. Ligandlarla metal pikratlarının sıvı sıvı ekstraksiyon yüzdeleri... 28 Çizelge 1.3. Seçilmiş amino asit metil esterleri ile 19,20,21 ve 22 a ün ekstraksiyon yüzdeleri... 36 Çizelge 1.4. Farklı faz-transfer PTC katalizörlerinin enantiyoselektif faz-transfer benzilasyonu sonuçları... 39 Çizelge 2.1. Amino asit metilesterlerinin 2 ve 3 ligandlarıyla ekstraksiyon yüzdeleri a... 55 Çizelge 2.2. Aminoalkollerin 2 ve 3 ligandlarıyla ekstraksiyon yüzdeleri a... 55 Çizelge 2.3. ZnEt 2 in aromatik aldehitlere enantioselektif katılması reaksiyonunda kullanılan katalizörler, verimleri ve ee leri... 58 Çizelge 2.4. Kaliks[4]aren diester türevlerinin aminoliz reaksiyonu... 65 Çizelge 2.5. Ligandlarla a metal pikratların ekstraksiyonu... 65 xii
1 1. GĐĐŞ Supramoleküler kimyayı, en basit anlamda, birtakım kovalent olmayan (nonkovalent) bağlanma ve kompleksleşme olayı olarak düşünürsek, bağlanmayı neyin sağladığını belirtmemiz gerekir. Bu bağlamda genellikle bir molekülün [ev sahibi (host)] başka bir molekülü [konuk (guest)] bir host-guest kompleksi ya da supramolekül oluşturmak üzere bağladığını düşünürüz. Genellikle host türü büyük, ortasında boşluk bulunduran bir moleküldür. Guest türü ise monoatomik bir katyon, basit bir inorganik anyon ya da bir hormon, feromon ya da nörotransmitter gibi daha karmaşık bir molekül olabilir (Durmaz 2007). Supramoleküler Kimyada birinci ve ikinci kuşak olarak anılan crown eterler ve siklodekstrinlerden sonra üçüncü kuşak olarak tanımlanan kaliksarenler, glukoz birimlerinden oluşan siklodekstrinler ve etilen birimlerinden oluşan crown eterlere benzer olarak fenol ve metilen birimlerinden oluşan metasiklofan sınıfına ait bileşiklerdir (Şekil 1.1). (Gutsche 1989). Bu bileşiklerin sahip olduğu özelliklerin yanında artı özelliklere de sahip olan kaliksarenler büyük miktarlarda sentezlenebilir ve çok kolay fonksiyonlandırılabilir. Sabit halka yapıları nedeniyle de metal iyonlarını ve nötral molekülleri seçici olarak tutma özeliğine sahiptirler. Bu yüzden sentez ve uygulama alanları büyük önem kazanmaktadır. n n n Şekil 1.1. Supramoleküllerin yapısı (Siklodekstrinler, crown eterler, kaliksarenler
2 1.1. Kaliksarenler Kaliksarenler, bilinerek veya bilinmeyerek 1870 li yıllardan beri sentezlenmektedir. Özel bir alan olarak ilgilenilmesi ise 1940 lı yıllarda olmuştur. Kesin yapısının tayini ve tekararlanabilir sentezi ise ancak 1980 li yıllarda gerçekleştirilebilmiştir. Đlk sentezi 1872 yılında Alman organik kimyacı Adolph Von Baeyer tarafından gerçekleştirilmiştir (Thurman 1982). Daha sonraları Leo endrick Baekeland 20. yüzyılın başlarında yine fenol türevi olarak katı ve esnek bir reçine elde etmiş, Bakelite adı verilen bu reçinemsi maddelerin patentini almıştır (Baekeland 1908). 1941 yılında Avusturyalı kimyacı Alois Zinke ve çalışma grubu Bakelite oluşum prosesi üzerindeki çalışmalarını yoğunlaştırarak p-t-bütilfenol ve sulu formaldehiti a varlığında muamele etmiş ve erime noktası 340 C nin üzerinde, çözünürlüğü az olan, yüksek molekül ağırlıklı bir ürün elde etmişlerdir. Zinke ve ark. elde edilen bu maddenin saf ve halkalı tetramerik yapıda bir madde olduğunu ileri sürmüştür (Zinke 1944). C. David Gutsche ve arkadaşlarının 1970 lerin sonunda öncülük eden çalışmaları, fenol-formaldehit ürünleri kimyasına yeni bir ilginin doğmasına sebep oldu ve bu bileşikler onun tarafından kaliksarenler olarak adlandırıldı (Gutsche 1981). Yunanca vazo anlamına gelen calix ve aromatik halkaların varlığını belirten arene kelimelerinden türeyen kaliksarenlerin çeşitli çapta örnekleri sentezlendi. Kaliksarenler, metasiklofan sınıfına ait makrosiklik oligomerlerdir ve formaldehit ile p-sübstitüe fenollerin bazik ortamdaki kondenzasyonu sonucu fenol birimlerinin hidroksil gruplarına göre orto pozisyonundan birbirlerine metilen köprüleriyle bağlanması sonucu oluşurlar (Gutsche 1989). alkalı yapıda olmaları, kolay fonksiyonlandırılabilmeleri ve farklı büyüklüklerde molekül boşluklarına sahip olabilmeleri nedeniyle çeşitli katyon, anyon ve nötral moleküller için çok iyi reseptörler (taşıyıcı) dir.
3 En az üç, en çok da yirmi kez tekrar eden fenolik birimlere sahip kaliksarenler bilinmektedir (Gutsche 1989). Yapılan çalışmaların çoğu kaliks[4]aren, kaliks[6]aren ve kaliks[8]arenler üzerinedir (Şekil 1.2.). Tüm bu çalışmalardaki yaygın bir faktör kaliksaren boşluğunun bulunmasıdır. Kaliks[4]aren, kaliks[6]aren ve kaliks[8]arenin boşluk çapları sırasıyla 3.0, 7.6 ve 11.7 Å dur (Gutsche 1989). p-alkil-kaliks[4]aren p-alkil-kaliks[6]aren p-alkil kaliks[8]aren Şekil 1.2. Kaliks[n]arenlerin yapısı (n = 4,6,8) Kaliksarenlerin özellikle de kaliks[4]arenlerin sentezi için gerekli optimum şartlar ve yapı tayini Gutsche tarafından belirlenmiştir. Günümüze kadar kaliksarenlerin sentezi ve uygulama alanları ile ilgili yüzlerce yayın ve kitap yazılmıştır. 1.1.3. Kaliksarenlerin Adlandırılması Kaliksarenleri ilk sentezleyen Zinke ve Ark. onları (1952) Cyclischen Mehrkernmethylenephenol verbindungen şeklinde adlandırmışlardır. Conforth ve ark. (Conforth 1955) kaliksarenleri tetrahydroxycyclotetra-m-benzylenes şeklinde, ayes ve unter (Conforth 1955, unter 1958) ise Cyclicetetranuclear novolaks şeklinde adlandırmışlardır.
4 Kaliksarenler, yapı olarak siklodekstrinlere benzeyen metasiklofan sınıfına ait bileşiklerdir. Bu nedenle Patrick ve Egan (1977) köprülü aromatik bileşikler olan siklofanlara benzerliklerinden dolayı Metacyclophane olarak adlandırmışlardır. Kaliksarenlerin, IUPAC tarafından da kabul edilen pratik ve kısa adlandırılması ise bu bileşiklerin yapısı tam olarak aydınlatılmış ilk sentezini gerçekleştiren Gutsche (Gutsche 1978) tarafından yapılmıştır. Gutsche bu makrosiklik bileşikleri Calix Creater olarak bilinen yunan vazosuna benzettiği için Calix[n]arenes olarak adlandırmıştır. Burada Calix kelimesi yunancada vazo anlamında olan chalice kelimesinden gelmektedir. Arene ise aromatik halkayı ifade etmektedir. n harfi ise yapıdaki aromatik halka sayısını ifade etmektedir. Kaliksarenlerin türevlendirilmesiyle birlikte adlandırmayı sistematik hale getirmek için numaralandırma sistemi uygulanmıştır (Şekil 1.3.). Kaliksarenler numaralandırıldıktan sonra adlandırılırken, fenolik birimlerin sübstitüe olmuş kısımları kaliksarenin önüne yazılır. Örneğin Şekil 1.3. de gösterilen bileşik 5,11,17,23-tetraalkil-25,26,27,28-tetrahidroksikaliks[4]aren şeklinde adlandırılır. Ancak bu bileşik daha kısa bir ifadeyle p-alkilkaliks[4]aren şeklinde de adlandırılabilir. 23 22 24 18 20 19 21 25 1 2 3 4 17 16 15 14 26 27 13 9 28 7 8 6 5 12 11 10 Şekil 1.3. p-alkilkaliks[n]arenlerin numaralandırması
5 1.1.4. Kaliksarenlerin Sentezi Kaliksarenlerin sentezi için kullanılan reaksiyon şartları üzerinde yapılan ve uzun yıllar süren çalışmalar sonucunda fenol-formaldehit kondenzasyonunda fenol yerine p-sübstitüe fenollerin kullanılması gerektiği, aksi taktirde hem orto hem de para konumundan bağlanmalar gerçekleşeceğinden çapraz bağlı polimerler elde edilebileceği ispatlanmıştır (ultzsch 1950). Bu konuda çalışmalarını yoğunlaştıran Gutsche ve çalışma grubu özellikle halkalı tetramer, hekzamer ve oktamer şeklindeki kaliks[4]aren ve türevlerinin sentezi üzerinde durmuşlardır. Çünkü bu tür kaliksarenler hem kolay hem de yüksek verimlerle sentezlenebilmektedir (Gutsche 1990). Özellikle p-t-bütilfenol kullanıldığında en iyi sonucun elde edilebileceğini ispatlamışlardır (Gutsche 1981, 1990). 1.1.4.1. Kaliksarenlerin Bazik rtamda Sentezi Kaliksarenlerin bazik ortamdaki sentezleri üzerine yapılan araştırmalar sonucunda p-t-bütilkaliks[4]arenin sentezinde maksimum verim elde etmek için gerekli olan baz miktarının yaklaşık 0.03-0.04 eşdeğer oranda olması gerektiği bulunmuştur. Bu değerin altında baz kullanıldığında verim azalırken, baz miktarı artırıldığında ise halkalı tetramerin miktarının azalarak sıfıra kadar düştüğü gözlenmiştir. Eğer baz miktarı daha da fazla (stokiyometrik oranda) alınacak olursa halkalı hekzamer oluşacaktır. alkalı oktamer için ise katalitik miktarda baz kullanımı gereklidir (Gutsche 1981, 1984, Dhawan 1987). Ayrıca kulanılan baz miktarı kadar türü de kaliksarenlerin sentezi için oldukça önemlidir. Kaliksarenlerin oluşum mekanizmaları incelendiğinde, oksijen atomları arasındaki uzunluklara uygun olarak kullanılan alkali metal bazının, atom çapının ne kadar etkili olduğu daha net bir biçimde anlaşılmıştır. Bu yüzden halkalı tetramer, hekzamer ve oktamerin sentezi için farklı alkali metal hidroksitleri kullanılmaktadır.
6 Örneğin p-t-butilkaliks[6]arenin b kullanıldığında çok yüksek verimle elde edilmesi template etki nin bir sonucudur. Bu etki kaliksarenler üzerinde bulunan fenolik oksijen atomları arasındaki mesafenin ölçülmesi ile açıklanmıştır. Bu mesafenin halkalı tetramerde 0.8 A, halkalı hekzamerde 2.0-2.9 A ve halkalı oktamerde ise 4.5 A olduğu bulunmuştur ve sonuçta alkali metal hidroksitlerinin iyon çaplarına göre halkalı tetramer ve oktamer sentezi için Li ve a, halkalı hekzamer sentezi için ise b veya Cs katyonlarının tercih edilmesi gereklidir. Zinke ve Conforth prosedürüne göre 1 ekivalan p-tert-bütilfenol, 1.5 ekivalan formaldehit ve 0.045 ekivalan a 120-125 C de 1-1.5 saat kadar ısıtılır. Bu esnada reaksiyon karışımı viskoz hale gelir ve önce turuncu ardından da sarıya döner. Soğutulan ürün küçük parçalara bölünerek difenil eter içerisine eklenir ve hafif bir azot atmosferi altında 220 C de 1-1.5 saat ısıtılarak etil asetat ile muamele edildiğinde renksiz bir katı veren p-tert-bütilkaliks[4]arene % 50-55 verimle dönüştürülür (Şekil 1.4.). p-tert-bütilfenol ve sulu formaldehit karışımı bazla muamele edildiğinde yukarıda anlatıldığı gibi Zinke - Conforth prosedürüne göre precursor olarak adlandırılan bir madde elde edilir. Bu madde daha sonra yüksek sıcaklıklara ısıtıldığında halkalaşma meydana gelir; sıcaklık ksilenin refluks olma düzeyinde ise büyük ölçüde siklik oktamer, difenil eterin refluks seviyesinde ise siklik tetramer oluşur. Đkinci durumda oluşan lineer tetramerlerin ikişer tanesi halkalı oktamere dönüşür. luşan bu oktamer parçalanarak halkalı tetramere dönüşmektedir.
7 0.045 ekivalan a 4 + 4C 2 difenil eter, refluks + 4 2 %50 4 0.34 ekivalan K 6 + 6C 2 ksilen, refluks + 6 2 %85 6 0.03 ekivalan a 8 + 8C 2 ksilen, refluks + 8 2 %65 8 Şekil 1.4. p-t bütilkaliks[n]arenlerinin sentezi 1.1.4.2. Bazik rtamda Kaliksarenlerin Sentez Mekanizması Kaliksarenlerin bazik ortamdaki sentezlerinin ilk basamağında fenoksit iyonu oluşur ve bu nükleofil formaldehitin karbonil karbonuna saldırarak hidroksimetil fenol oluşturmasıyla devam eder (Şekil 1.5.). Uygun şartlar altında reaksiyon bu basamakta durdurulabilir ve hidroksimetil fenoller izole edilip karakterize edilebilir (Gutsche 1989). idroksimetilfenolün başlangıç fenolü ile müteakip kondenzasyonu sonucunda lineer dimerler, trimerler, tetramerler oluşur ve bu prosesler nispeten ılıman şartlar altında gerçekleşir. Lineer dimer, trimer ve tetramerlerin oluşumu hidroksimetilfenollerin su kaybetmesiyle oluşan o-kinonmetit ve fenolat anyonları ara ürünleri arasındaki Michael katılması tipi reaksiyonu sonucu gerçekleşir.
8 - - C 2 C 2 - - - - C 2 Lineer oligomerler Şekil 1.5. Formaldehit ve p-substitüe fenolün baz katalizli reaksiyon sonucunda hidroksimetil fenolü oluşturması ve ardından diarilmetil bileşiklerinin oluşumu luşan dimerik yapı, reaksiyonun devam etmesi sonucunda önce trimerik ardından da tetramerik yapıya dönüşür (Şekil 1.6.). Şekil 1.6. Lineer tetramer Elde edilen karışımın PLC analizi sonucunca 36 dan fazla siklik olmayan bileşenin varlığı belirlenmiştir ancak hiç siklik bileşen tespit edilememiştir (Gutsche 1989). Bu karışımdan siklik oligomerlerin nasıl oluştuğu ise hala belirsizliğini korumaktadır; fakat hidrojen bağının bu proseste önemli bir rol oynadığı yönünde
9 kanıtlar bulunmaktadır. Kaliksarenlerin çok güçlü molekül içi hidrojen bağlarına sahip olduğu infrared spektrumlarında yaklaşık 3200 cm -1 de görülen gerilme bantları ile belirlenmiştir. p-tert-bütilkaliks[4]aren in X-ray kristalografyasi katı halde koni konformasyonunda bulunduğunu göstermektedir ki bu durumda dört tane grubu birbirine çok yakın konumda bulunmaktadır. 1.1.4.3. Asit Katalizli rtamda Kaliksaren Sentezi p-alkilfenol ile formaldehitin reaksiyonunun asidik şartlar altında gerçekleştirilmesi halinde çok yüksek verimlerle lineer oligomerler oluşmasına rağmen, çok düşük verimlerle halkalı oligomer elde edilmiştir (Ludwig 1986). Bununla birlikte p-t-bütilfenol ile s-trioxane, kloroformda p-toluen sülfonik asit varlığında oldukça yüksek verimli kaliksarenler sentezlenebilmektedir (Gutsche 1990). Bazik ortamdaki reaksiyon şartların tersine, asit katalizörlü ortamda saf bir halkalı oligomer yüksek verimlerle elde edilememiştir. Bunun yerine halkalı tetramer ve daha çok aromatik halkaya sahip (7, n > 8) kaliksarenler, bazik ortamda daha büyük verimler ile elde edilebilmektedir. er ne kadar p-alkilfenoller formaldehit ile oldukça kolay biçimde asit katalizli kondenzasyona uğrasa da bu reaksiyon sonucunda kaliksarenlerin oluştuğuna dair herhangi bir kanıt yoktur. 1.1.5. Kaliksarenlerin Konformasyonları Kaliks[4]arenin konformasyonel izomerizasyonu ilk olarak Megson (1953), tt ve Zinke (1954) tarafından açıklandı ve Conforth ve ark. (1955) tarafından 4 farklı izomere sahip olduğu ispatlandı. Daha sonra Gutsche ve ark. (1983) tarafından konformasyonel özellikleri detaylı bir şekilde incelendi. Kaliksarenler yapılarında
10 bulunan aromatik halka sayısına göre farklı konformasyon sayısına sahip olmaktadır. Buna göre kaliks[4]arenler halkada bulunan hidroksi grupları ve para konumlarının birbirine olan durumuna göre, koni, kısmi koni, 1,2-karşılıklı ve 1,3-karşılıklı şeklinde dört farklı konformasyon izomerine sahipken (Şekil 1.7.), kaliks[6]aren sekiz farklı konformasyona, kaliks[8]aren ise; onaltı farklı konformasyona sahiptir. Çözelti içerisindeki bazı kaliksarenlerin proton nükleer magnetik rezonans (M) ölçümleri bunların başlıca koni konformasyonunda bulunduklarını göstermiştir, fakat oda sıcaklığında konformasyonel olarak hareketlidirler. Koni konformasyonunda hidroksil grupları arasındaki molekül içi hidrojen bağlarıyla sağlanan bir kararlılık vardır. Genellikle, çözelti içerisinde konformasyonel değişkenlik gösteren kaliksarenler kristallendirme ile belli bir konformasyonda sabitlenebilir. X-ray analizi katı halde konformasyonun belirlenmesi için en iyi tekniktir. Çözelti içerisindeki konformasyonların belirlenmesinde ise her bir konformasyon için metilen köprülerinin rezonansı farklı olduğu için M spektroskopisi oldukça kullanışlı bir araçtır. koni kısmi koni 1,3-karşılıklı 1,2-karşılıklı
11 C(C 3 ) 3 Ar-C 2 -Ar Ar-C 2 -Ar C(C 3 ) 3 Ar- Ar- 1 -M Spektrumu 1 -M Spektrumu Koni Kısmi Koni C(C 3 ) 3 Ar-C 2 -Ar C(C 3 ) 3 Ar- Ar-C 2 -Ar Ar- 1 -M Spektrumu 1 -M Spektrumu 1,3-Karşılıklı 1,2-Karşılıklı Şekil 1.7. p-t-bütilkaliks[4]arenin konformasyonları ve 1 M spektrumları Örneğin tert-bütilkaliks[4]arenler için, hidroksil, aromatik ve tert-bütil gruplar için singletler beklenir. Ancak, koni konformasyonunda herbir metilen
12 grubunun iki protonu birbirine eş değildir ve 20ºC ya da altındaki sıcaklıklarda CDCl 3 gibi apolar bir çözücü içerisinde tipik olarak eşit olmayan geminal protonlara ait etkileşme sabiti 12 14 z arasında olan bir çift dublet gözlenir. Bu sinyaller sıcaklık arttıkça genişler fakat 60ºC den yüksek sıcaklıklarda keskin bir singlete dönüşür. Bu durum en iyi biçimde karşıt (ama aynı) iki koni konformasyonu arasındaki hızlı değişimle açıklanabilir. Bu değişimde hidroksil grubu makrosiklik yapının içinden geçer ve başlangıçta ekvatoryal olan protonlar aksiyal, aksiyal olan protonlar ise ekvatoryal hale gelir. Bundan dolayı da 1 M spektrumu sadece ortalama bir sinyal gösterir (Şekil 1.8.). Şekil 1.8. Đki karşıt koni konformasyonu arasındaki hızlı dönüşüm Gerçek rezonans frekansı kullanılan çözücüye belli ölçüde bağlıdır ve verilen aralık CCl 3 gibi nonpolar bir çözücü içindir. Metilen köprüleri 1 M spektrumlarında 3,5 4,5 ppm de, 13 C M spektrumlarında 31-33 ppm de sinyal vermektedir. Beklendiği gibi koni konformasyonu için yalnızca bir singlet gözlenir fakat eğer kaliks[4]aren simetriyi bozacak biçimde sübstitüe olmuşsa M spekturumları daha karmaşık bir hal alır. Çizelge 1.1. Kaliks[4]arenlerin konformasyonlarına ait 1 M spektrumları Konformasyon Koni ArC 2 Ar protonlarına ait sinyaller Bir çift dublet Kısmi koni Đki çift dublet (1:1) veya bir çift dublet ve bir singlet (1:1) 1,2 karşılıklı Bir singlet ve iki dublet (1:1) 1,3 karşılıklı Bir singlet
13 Konformasyonel dönüşümün minimuma indirilmesi için iki yol vardır: Fenolik den veya para pozisyonundan fonksiyonlandırılarak hacimli gruplar bağlanması (Arnaud-eu, 1992). er bir aril halkasına crown eter gupları bağlayarak molekül içi köprüler kurulması (Takeshita 1995). 1.1.6. Kaliksarenlerin Fonksiyonlandırılması Kaliksarenlerin, crown eterler ve siklodekstrinlere göre organik sentezde daha çok tercih edilen makrosiklik bileşik sınıfı olmasının diğer bir nedeni de çok kolay fonksiyonlandırılabilmesidir. Kaliksarenlerin modifikasyonu ile kaliksaren çatısına farklı fonksiyonel grupların bağlanarak yeni host moleküller oluşturulmasının yanısıra, konformasyonlarının kontrolü de sağlanmış olur. Yani konformasyonel dönüşüm engellenmiş olur. Ayrıca organik çözücülerdeki çözünürlüklerinin sınırlı olmasından dolayı amaca uygun olarak çeşitli fonksiyonel grupların bağlanması gereklidir. Kaliksarenlerin fenolik - gruplarının bulunduğu ve dar olan kısmına lower rim, geniş olan ve aril halkalarının para pozisyonunun bulunduğu kısma ise upper rim adı verilmiştir (Şekil 1.9). idroksi Uç 4 Para Pozisyonu Şekil 1.9. Kaliks[4]arenin p-konumunun ve gruplarının şematik gösterimi
14 1.1.6.1. Fenolik lar (Lower im) Üzerinden Fonksiyonlandırma Kaliksarenlerin fenolik gruplarının bulunduğu bölge üzerinden fonksiyonlandırılmaları; alkil, karbonat, asetat, ester, amide, keton, amin, imin, oksim ve kiral alkil gruplar gibi birimlerin bağlanmasıyla gerçekleştirilir (Bott 1986, Arduini 1984, McKervey 1985, Ungaro 1984, Sırıt 2005, Karaküçük 2005, Yılmaz 2005, Durmaz 2006). Eter türevleri Williamson eter sentezi ne göre alkil halojenürlerle reaksiyon sonucu elde edilir. α-halokarbonil bileşikleri ile olan reaksiyonlar da özel bir öneme sahiptir; çünkü esterler, asitler, amit ve keton türevleri iyonofor olarak kullanılabilecek özelliktedir (Gutsche 1989, Arnaud-eu 1991, Karaküçük 2005, Bozkurt 2005, Sırıt 2005). 1 1 1 1 1 1 = n-pr Koni %34 a, TF + DMF 1 X 1 1 1 1 = -C 2 C 2 C 2 C 2 Me Kısmi koni %80 t-buk, Benzene 1 X Cs 2 C 3 C 3 C 1 X Basamak (1)-(4) 1 X Basamak (1)-(4) 1) K 2 C 3, BnBr, C 3 C 2) EtI, Kt-Bu, TF 3) 2 eq. Me 3 SiBr, CCl 3 4) EtI, Kt-Bu, TF 1 1 1 1 1 1 1 1 1 = C 2 C 2 Me 1,3-Karşılıklı %48 1 = Et 1,2-karşılıklı %55 Şekil 1.10. Kaliks[4]aren tetraeterlerinin konformasyonlarının sentezi
15 gruplarının tümü üzerinden fonksiyonlardırma yaygındır, fakat seçimli modifikasyon da mümkündür (Yoshimura 1996). p-tert-bütilkaliks[4]aren in tetraalkil eterleri ve esterleri oluşturmak üzere tamamen alkillenmesi ya da açillenmesi farklı reaksiyon şartları altında gerçekleştirilebilir ve eğer hacimli gruplar lower rime bağlanırsa olası tüm konformasyonların karışımı oluşur (Groenen 1991). Stereokimyanın kontrolü uygun baz ve çözücünün seçimi ile sağlanabilir. Bu sayede kaliks[4]arenin 1,2-di, 1,3-di, tri ya da tetra eter ya da ester türevleri kolaylıkla hazırlanabilir. Örneğin; p-tert-bütilkaliks[4]aren in alkilasyonu baz olarak a ve çözücü olarak ise DMF ve TF kullanılarak gerçekleştirilirse sadece koni konformasyonu oluşur. Bu reaksiyonda mono, di ya da tri alkillenmiş ürünler gözlenmemiştir (Shinkai 1993). Asetonitril içerisinde sezyum karbonatın kullanılması ile 1,3 karşılıklı konformasyon elde edilirken, benzen içerisinde potasyum tert-bütoksitin kullanılması ile kısmi koni konformasyonlu ürünler elde edilir. 1,2 karşılıklı konformasyon ise dört basamakta gerçekleştirilir. Farklı reaksiyon şartları altında bu konformasyonların seçici oluşumlarına ilişkin mekanizmalar henüz belirlenmemiştir. Kaliksarenlerin lower rimden seçici fonksiyonlandırılmasına ilişkin birkaç metot geliştirilmiştir. Kemo-seçici fonksiyonel grup bağlanmasının ardındaki dayanak noktası kaliks[4]arendeki fenolik hidroksil gruplarının asitlik farklılığına dayanır. Genellikle, sezyum florür gibi zayıf bir bazın aşırısı çözücü olarak DMF içerisinde alkilleme reaktifinin aşırısı ile etkileştirilirse monoalkoksi kaliks[4]aren elde edilir. 1,3-dialkoksi kaliksarenler, kemoseçici olarak aseton ya da asetonitril içerisinde potasyum karbonat; 1,2-dialkoksi kaliksarenler ise çözücü olarak DMF, baz olarak ise sodyum hidrür ve 2.2 ekivalan alkilleme reaktifi kullanılarak elde edilir. DMF içerisinde baryum hidroksit/baryum oksit kullanılmasıyla trialkoksi kaliksarenler elde edilir (Şekil 1.11.).
16 1 1 1 2 1 1 2 2 1 CsF, DMF 1 2 X K 2 C 3, MeC 2 X 1 p-tert-bütilkaliks[4]aren 1 Ba, Ba() 2 DMF 2 X 2 = 1 Alkil 1 = t-bu a, DMF 2 X 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2 1 1 Şekil 1.11. Kaliks[4]aren in seçici olarak fonksiyonlandırılması 1.1.6.2. para-pozisyonları (Upper im) Üzerinden Fonksiyonlandırma Fenil halkalarına bağlı tert-bütil gruplarının Friedel-Crafts dealkilasyonu ile AlCl 3 toluen içerisinde katalizör olarak kullanılarak kolayca giderilmesi, kaliksarenlerin para-pozisyonlarının olduğu bölgeye çok sayıda değişik fonksiyonel grubun bağlanabilmesine olanak sağlar. Kaliksarenlerle gerçekleştirilen reaksiyonların birçoğu halojenasyon (Gutsche 1985, Arduini 1990), nitrolama (Verboom 1992), sülfolama (Gutsche 1985, Shinkai 1986), klorsülfolama (Morzherin 1993), klormetilasyon (Almi 1989), açilleme (Gutsche 1986), formilasyon ve diazonyum tuzları bağlama gibi elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonudur.
17 E E E E AlCl 3 Toluen E + Şekil 1.12. Kaliks[4]arenin elektrofilik aromatik sübstitüsyonu Gutsche ve am (1988) tarafından rapor edilen kinon metit metodu oldukça kullanışlıdır. Bu metot uygun bir sekonder aminle aminometilasyonu ve ardından quaternizasyon ve nükleofilin iki eqivalan (eq) miktarıyla etkileştirmeyi içine alır. Böylece p-tert-tetrakis(siyanometil)kaliksaren elde edilir ki bu molekül daha sonraki basamaklar için oldukça kullanışlı bir başlangıç maddesidir. Örneğin, siyano grupları amin gruplarına indirgenebilir (Gutsche 1988) ya da karboksil gruplarına hidroliz edilebilir. Kaliks[4]aren allil eterlerinin p-claisen çevrilmesi ise fonksiyonel grupları lower rimden upper rime transfer etmede oldukça kullanışlıdır (Gutsche 1985).
18 =S 3 =C 2 C 3 = 2 =C 6 5 =Br =C 3 4 p-klormetilasyon Metodu Dealkilasyon 4 4 Elektrofilik Substitusyon =C 2 C 3 =C 2 C =C 2 3 =C 3 4 p-kinonmetit metodu Para Pozisyonu(Upper im) But p-claisen Çevrilmesi =C 2 C 2 2 =C =C 2 C 2 C =C= =C 2 C 2 =C 2 C 2 3 4 =C 2 C 4 idroksi Uç (Lower im) =CC 3 =C 2 C 2 But But =C 2 C =C 2 C 6 5 =C 2 C =C 3 Williamson Eter Sentezi 4 Esterleşme 4 =CC 6 5 Şekil 1.13. p-t-bütilkaliks[4]aren in idroksi uç (lower rim) ve para pozisyonu (upper rim) üzerinden fonksiyonlandırılması Bu kimyasal modifikasyonlar ek grupların bağlanmasıyla sadece yeni host moleküllerinin sentezine değil aynı zamanda şunlara da olanak sağlar: Kaliks[n]arenlerin kompleksleşmesinde seçicilik ve etkililiğin artırılması Kaliksarenlerin ester, amit ya da keton grupları içeren türevleri detaylı olarak çalışılmış ve şu genel sonuçlar çıkarılmıştır:
19 1. em ester hem de keton türevleri alkali metal iyonları ile toprak alkali metalleriyle yaptıklarından daha kuvvetli kompleks oluştururlar. 2. Đyon seçicilik konformasyona bağlıdır. 3. Koni konformasyonunda tetraesterler a + iyonu için seçiciyken, diğer konformasyonlar K + için seçicidirler. 4. Seçiciliklerin düzenlenmesi alkoksi gruplarının değiştirilmesi ile mümkündür. 5. Tetraamit türevleri alkali metal iyonlarını ester türevlerinden daha kuvvetli bağlar. 6. Ester ve keton türevlerinin aksine, amit türevleri alkali toprak metal iyonları için daha iyi kompleks yapıcıdırlar. Fenolik oksijenler üzerinden fonksiyonlardırma, kaliksarenin konformasyonunu konformasyonel dönüşümü engelleyerek sabitler acimli sübstitüentler (asetil, propil ya da daha büyükleri) makrosiklik yapının içinden geçemeyeceğinden, bu grupları taşıyan moleküllerin konformasyonlarını sabitleme ve izole etmek mümkündür. Örneğin, tertbütilkaliks[4]arenin asetillenmesiyle oluşan tetraasetat kısmi koni konformasyonunda sabit kalır (Gutsche 1983). tert-bütilkaliks[4]arenlerin tetraallil ya da tetrabenzil türevlerine dönüştürülmesiyle elde edilen ürünler ise koni konformasyonundadır. Genelde, basit alkil halojenürlerle yapılan asetilleme ya da alkilleme kısmi koni konformasyonunun oluşumunu destekler. Benzilleme ise koni konformasyonunun oluşumunu destekler. Koni konformasyonunun oluşması çoğu zaman ortamda bulunan a + gibi metal iyonlarının varlığından kaynaklanan template etki nin bir sonucudur. Bundan dolayı, tert-bütilkaliks[4]arenler etilbromasetat ile aseton içerisinde a 2 C 3 varlığında reaksiyona sokulduğunda kantitatif olarak koni izomeri oluşur.
20 Kaliksarenlerin çözünürlüğü artırılabilir Kaliksarenler çoğu organik çözücüde az çözünürler fakat suda çözünmezler. Kaliksarenlerin lower rimden ester, alkil ya da amit gruplarıyla fonksiyonlandırılması organik çözücülerdeki çözünürlüğünü artırır; upper rimden sülfonat gruplarıyla fonksiyonlandırmayla ise suda çözünebilen sülfolanmış kaliksarenler elde edilir. 1.1.7. Kaliksarenlerin Fiziksel Özellikleri Kaliksarenler, oda sıcaklığında kristal yapıda ve katı halde bulunan bileşiklerdir. Fiziksel özellikleri fenolik - grupları arasındaki intramoleküler hidrojen bağlarıyla belirlenir. Erime noktaları 300 C nin üzerindedir. Örneğin p-tbütilkaliks[4]arenin erime noktası 342-344 C iken; p-t-bütilkaliks[6]aren için 380-381 C ve p-t-bütilkaliks[8]aren için 411-412 C dir. Ancak türevleri daha yüksek veya düşük sıcaklıklara sahiptir. Örneğin eter ve ester türevlerinin erime noktaları 200 C civarındadır (Gutsche, 1991). rganik çözücülerde çözünürlükleri az olduğu için ayrılmaları, saflaştırılmaları ve yapılarının belirlenmesi zordur. Ancak kloroform, piridin, karbon disülfür, dimetil formamit ve dimetil sülfoksit gibi organik çözücülerde yeterli miktarda çözünürler. Kaliksarenlerin fonksiyonlandırılmasıyla, hem organik çözücüler içerisindeki hem de sudaki çözünürlükleri değişebilmektedir Örneğin ester, sülfonat ve amino gibi fonksiyonel bir grup bulunduran kaliksarenlerin sudaki çözünürlüğü artmıştır (Arduini 1984). Bununla beraber çözünürlüğe etkisi olan bir diğer durum ise, kaliksarenlerin para pozisyonunda bulunan grupların farklılığıdır. Öyle ki para pozisyonunda oktil gibi uzun zincirli alkil gruplarının bulunması çözünürlüğü önemli şekilde artırmıştır. Serbest gruplarına sahip hemen hemen tüm kaliksarenler tipik olarak 350 C civarında oldukça yüksek erime noktalarına sahiptir. Kaliksaren türevlerinin yüksek erime noktalarına sahip olmaları bunların termal olarak kararlı olduklarının
21 bir göstergesidir. Örneğin p-t-bütilkaliks[4]aren 342-344 C, p-t-bütilkaliks[6]aren 380-381 C ve p-t-bütilkaliks[8]aren 411-412 C de erir. Ancak p-pozisyonuna bağlı sübstitüentin erime noktası sıcaklığını önemli ölçüde etkileyeceği bilinmektedir (Asfari 1988). Kaliksarenlerin türevlendirilmesi genel olarak daha düşük erime noktalarının elde edilmesine neden olur. Örneğin kaliksarenin ester ve eter türevleri yaklaşık 220 C civarında erir. Bu makrosiklik bileşiklerin bir diğer önemli özelliği ise su ve baz içerisindeki çözünmezliği; organik çözücülerde ise düşük çözünürlükleridir. Bu özellik onların ayrılması, saflaştırılması ve karakterizasyonunu zorlaştırır. Ancak kloroform, metilen kloroform, piridin, karbon disülfür, dimetil formamit ve dimetil sülfoksit gibi organik çözücülerde yeterli miktarda çözünürler ve bu özellik çözelti içerisinde spektroskopik ölçümlere olanak sağlar. Bunun yanında erime noktasını düşüren p- pozisyonuna bağlı gruplar organik çözücülerdeki çözünürlüğü artırıcı etki sağlayabilir. Ultraviyole (UV), Đnfrared spektroskopisi (I), ükleer Manyetik ezonans (M), X-ray Kristalografisi, Kütle Spektroskopisi (MS) ve Floresans Spektroskopisi gibi spektroskopik metotlar kaliksarenlerin fiziksel ve kimyasal özelliklerinin çalışılmasında kullanılmıştır. Bu çalışmaların sonuçları kaliksarenlerin özelliklerinin farklı yönlerini ortaya koyar. Kaliksarenlerin spektroskopik özelliklerine bakıldığında 280 nm civarında absorbansı olduğu görülür ki bu durum yapıda yer alan fenolik gruplardan kaynaklanmaktadır. Kaliksarenlerin infrared spektrumlarında önemli bir özellik ise ~3150 cm -1 deki gruplarına ait olağan dışı düşük frekanslı gerilme titreşimleridir. Bu düşük frekans bu makrosiklik bileşiklerde bulunan güçlü molekül içi hidrojen bağlarının varlığına bağlanmaktadır. Kaliksarenlerin yapılarının tayininde ve konformasyonlarının doğrulanmasında çözelti içerisindeler ise en sık olarak 1 M kullanılır. Kaliksarenlerin M spektrumları nispeten basittir, çünkü moleküller simetriktir. 1 M spektrumlarında 3.5 5.0 ppm bölgesi konformasyonun belirlenmesinde oldukça belirleyicidir. Çünkü metilen köprü protonları konformasyonel değişikliklerden oldukça çok etkilenir. Örneğin koni konformasyonunda hiçbir proton boşluk
22 içerisinde yer almaz. Bu nedenle 1 M spektrumunda biri 3.2 ppm ve diğeri 4.9 ppm civarında bir çift dublet gözlenir. Fenolik - gruplarına ait protonların 10 ppm civarında olması gereken protonları, molekül içi hidrojen bağlarının oluşturduğu perdeleme etkisinden dolayı yukarı alana kayar ve bir singlet verir. Para pozisyonundaki tersiyer bütil gruplarına ait hidrojenler yüksek sıcaklıkta singlet verirken düşük sıcaklıklarda bir çift dublet verir. Aril halkaları arasındaki metilen köprüsü hidrojenlerinin pikleri ise konformasyona göre değişir ve 3.0-4.5 ppm arasındadır (Çizelge 1.1.). X-ray kristalografisi kaliksaren yapısı hakkında kesin kanıtlar ortaya koyar. Đlk olarak Andretti ve ark. 1979 da kaliks[4]aren için single kristal datası sunmuşlardır. Kütle spektroskopisi ise kaliksarenlerin molekül kütlelerinin belirlenmesinde başarıyla kullanılmıştır. 1.1.8. Kiral Kaliksarenler Kiral kaliksarenler özellikle son dönemde potansiyel ilaç adayları, spesifik hücrelerin tanınmasında moleküler reseptörler (glikokaliksarenler, peptidokaliksarenler gibi) ve rasemik karboksilik asitlerin kiral tanınması için enzimatik olmayan reaktifler oldukları için oldukça ilgi çekmektedir. Bu tip kaliksaren türevlerinin hazırlanmasında iki yaklaşım kullanılmıştır; 1) Farklı grupların bağlı olduğu aril halkalarının varlığının sonucu olarak moleküler asimetri 2) Kiral bir reaktif ile fenolik oksijenler ya da para-pozisyonları üzerinden fonksiyonlandırmadır.
23 1.1.8.1. Moleküler Asimetri Koni konformasyonunda aril birimleri üzerinde en az üç farklı bileşenin bulunması ya da iki farklı aril grubunun bunlardan birinin diğer aromatik halkalara göre anti konumunda (örneğin, kısmi koni konformasyonu) olması kaliksarene moleküler simetri kazandırır. idroksi uca (Lower rime) bağlanan bileşenlerin en az etil grubundan daha hacimli olması gerekir. Eğer bu şekilde olmazsa, yavaş halkadönüşüm prosesinden dolayı rasemleşme meydana gelebilir. Bununla beraber, hacimli gruplar koni konformasyonunun dışında diğer grupların da oluşmasına neden olabilir. 1.1.8.2. Fenolik lar ya da para-pozisyonları Üzerinden Kiral Birimlerin Bağlanması Kirallık, idroksi uç (lower rim) ya da para pozisyonu (upper rim) üzerinden makrosiklik halkaya kazandırılırken kaliks[4]aren başlangıç maddesi olarak kullanılarak birkaç basamak içeren çeşitli metotlar kullanılabilir. Bu, ilk olarak Gutsche ve ark. (1979) başarılmış ve p-tert-bütilkaliks[8]arenin mono- ve dikamforsülfonil esterlerinin sentezi ve sirküler dikroik özellikleri rapor edilmiştir. Suda çözünebilen ve kiral birimler olarak (S)-2-metilbütoksi grupları taşıyan p- sülfolanmış kaliksaren türevleri de sentezlenmiş ve kompleksleşme özellikleri çalışılmıştır (Shinkai, 1987). 1.1.9. Kaliksarenlerin Kullanım Alanları Son yıllarda üçüncü kuşak supramolekül olarak nitelendirilen kaliksarenlerin sentezinin yanı sıra kullanım alanları da dikkati çekmektedir. Konformasyonları ve
24 eşsiz yapıları sayesinde özellikle nötral ve iyon moleküller için reseptör olarak, enantiyomerlerin tanınması ve ayrılmasında, enzim mimik olarak, bazı reaksiyonlarda katalizör olarak, kromatografide durgun faz olarak kullanılırlar ve nanoteknolojik uygulamaları bulunmaktadır. 1.1.9.1. Enzim Mimik larak Kaliksarenler Kaliksarenler enzim mimik özellik gösterebilecek şekilde uygun gruplarla fonksiyonlandırılırsa enzimin aktif bölgesini oluşturarak substratların katalitik olarak ürünlere dönüşmesini sağlayabilir. Biyolojik prosesler için uygun model ya da mimiğin tasarlanabilmesi amacıyla çok sayıda çalışma yapılmıştır. Yapay reseptörler tasarlanırken bazı özellikleri taşıması istenir. Bunlar: Boşluğa sahip olmaları ve uygun büyüklük ve şekle sahip olmaları eaktif bağlanma bölgeleri Dallar ve köprüler Đstenen yapının oluşmasını sağlayacak bağlantılar. Bu tip bileşik sınıflarından biri olan boşluklu yapıya sahip kaliksarenlerin uygun biçimde fonksiyonlandırılarak potansiyel enzim mimikler olarak kullanılabileceğini ilk olarak Gutsche önermiştir (Gutsche 1989). Guest türlerinin sentetik hostlar tarafından moleküler tanınması üzerine yapılan yaygın çalışmalar biyo(in)organik kimyacıları enzimlerin aktif bölgesini mimik eden katalizörler tasarlamaya teşvik etmiştir. X Y + substratlar X Y reseptör reseptör-substrat kompleksi reseptör ürünler X Y + Şekil 1.14. Fonksiyonlandırılmış kaliksarenlere dayanan enzim modellerinin şematik gösterimi.
25 Supramoleküler kimyanın bu alanı enzimlerle aynı katalitik fonksiyona fakat yapısal olarak daha karmaşık ve daha kararlı enzim modelleri ya da yapay enzimlerin sentezini içerir. Enzim mimik yapının temel hedefi enzimin aktif bölgelerine sahip kaliksaren-bazlı sentetik bir model oluşturmaktır. Bu model, substratlar için taşıdığı fonksiyonel gruplar sayesinde substratlarla onları ürünlere katalitik olarak dönüştürmek için etkileşim kurar (Şekil 1.14.) Ungaro ve ark. p-tert-bütilkaliks[4]aren-crown-5 baryum (II) kompleksinin p- nitrofenil asetatın (ppac) metanolizinde oldukça etkili bir transaçilaz katalizörü olarak davrandığını rapor etmiştir (Ungaro 1991). Monoasetatın (1) alkalin metanolizinin hızlandığı reaksiyon sırasında bir ara ürün olarak işlev gördüğü ileri sürülmektedir. 2 Ba II Ac Zn II P C 3 :B II Zn () 4 1 2 Şekil 1.15. Enzim mimik özellik gösteren kaliks[4]aren türevleri. einhoudt ve grubu (1997) ise kaliks[4]aren-bazlı dinükleer çinko(ii) kompleksinin fosfat diesterini hızlı ve güçlü bağladığını ve etkili transesterifikasyon sağladığını göstermiştir (Şekil 1.15). Bu nükleaz mimik için bir bifonksiyonel mekanizma da ileri sürülmüştür. Đki çinko merkezinden biri fosfat grubunun bir
26 Lewis asidi aktive edicisi olarak davranarak, diğeri ise nükleofilik β-hidroksi grubun aktivasyonunu artırarak nispeten hızlı bir molekül içi reaksiyonun gerçekleşmesine neden olur. 1.1.9.2. Kaliksarenlerin Molekül ya da Đyon Taşıyıcı (ost) larak Kullanılması Kaliksarenlerin en önemli özelliklerinden birisi de farklı konformasyonları ve yapılarında bulunan halka boşluğu sayesinde küçük nötral molekülleri ve iyonları (metal katyonları ve anyonları) tersinir olarak tutma yetenekleridir (Şekil 1.16.). Bu kompleksler endo- ve ekzo- kompleksler şeklindedir. Bu komplekslere örnek olarak, p-t-bütilkaliks[4]aren kloroform, toluen, benzen, ksilen, anisol ve pridin gibi çözücülerle tersinir moleküler kompleksler vermektedir. Bunlardan toluenle yaptığı kompleksin X-ay kristalografik analizi sonucunda, toluen molekülü p-t-bütilkaliks[4]aren molekülünün boşluk kısmında tutunduğu (endo-kompleks) gözlemlenmiştir (Andreetti 1979). Endo- Kompleks ötral Guest (Konuk) + veya ost (Ev sahibi) Đyonik Guest (Konuk) Ekzo- Kompleks Şekil 1.16. p-alkilkaliks[4]aren in kompleks oluşturma mekanizması
27 Kaliksarenlerin organik moleküllerle verdiği komplekslerin 250 C nin üzerinde bile uzaklaştırılamaması çok sağlam kompleksler verdiğini göstermektedir. Kaliksarenler fenolik - gruplarındaki hidrojenlerin güçlü bazların etkisiyle iyonlaşabilmesi zayıf asidik karakterde olduğunu gösterir. Bundan dolayı aminlere proton vererek kompleks yapabilirler (Gutsche, 1987). Zielenkiewicz ve ark. (2005), yaptıkları bir çalışmada fosfonik asit ve propil grupları içeren iki uçlu kaliks[4]aren bileşiğini sentezlemişler ve izolösin ile yaptığı kompleksi M titrasyon kalorimetresi ve UV-vis spektroskopisiyle incelemişlerdir (Şekil 1.17.). + 3 C- P P Şekil 1.17. Đki uçlu kaliksaren türevi ve izolösin bileşiği Kaliksarenler hem polar hem de apolar bölgeler içeren bir makromolekül grubudur. Kaliksarenlerin polar bölgesi amitler, alkoller, esterler veya eter gruplarının oksijenleri arasına metal iyonlarını bağlayabilen bir boşluktan oluşur. Bazı durumlarda bu bağlanma yüksek seçicilikle olur. Bu sayede kaliksarenlerin türevleri ile atık çözeltilerden metal iyonları geri kazanılabilir. Sırıt ve ark (2005), koni konformasyonunda yeni bir kiral kaliks[4](azoksa)crown-7 türevini sentezlemişler ve alkali, toprak alkali ve geçiş metallerinin sıvı-sıvı ekstraksiyonu çalışmalarında kullanmışlardır (Şekil 1.18.).