U.A. 10,5 yaş erkek hasta Common B ALL nedeniyle 02.12.2011de TRALL 2000 BFM indüksiyon tedavisine başlandı. Geliş lökosit: 7200/mm³ Risk grubu: MRG 07.12.2011 sırt ağrısı, baş ağrısı yakınması sonucu çekilen kranial ve spinal MR: N, Gözdibi ve nörolojik muayene : N 15.12.2011 şiddetli karın ağrısı nedeniyle akut batın ve pankreatit açısından izleme alındı. Fibrinojen<40mg/dl, fibrinojen takviyesi yapıldı, kemoterapisine birkaç gün ara verildi.
25.12.2011: 4.ASP sonrası hasta konvulziyon geçirdi. Fibrinojen: 91mg/dl. 1gr fibrinojen desteği verildi. Kranial BT: sağ frontal ve sağ oksipital bölgede 2 adet kanama odağı (en geniş çapı 7mm) 24 saat sonra kontrol BT de kanamalarda progresyon yok, sagital sinüs trombozu açısından MR venografi önerildi. Faktör V Leiden mutasyonu : homozigot (+)
Kranial MR: sağ frontal lob 24mm çapta kronik hematom, sağ frontal superolateral 15-20 mm subakut kanama, sağ oksipital 2 cm çapta kronik hematom, dural sinüsler doğal D-dimer : >5000 ng/ml
Hasta status epileptikus nedeniyle 3 gün yoğun bakım servisine gönderildi, MR venografi sonucuna göre LMWH tedavisi (enoxaparin) günde 2 doz olarak başlandı, antifaktör Xa düzeylerine göre doz ayarlaması yapıldı, konvulziyonları kontrol altına alındıktan sonra hematolojiye geri alınarak kemoterapisine kaldığı yerden devam edildi.
3 ay sonra çekilen MR venografi: superior sagital sinüs net izlenmedi: tromboze? Yavaş akıma sekonder? Diğer alanlarda tromboz lehine görünüm saptanmadı.
Hasta şu anda Prot.2 Faz 1 tedavisini günde tek doz LMWH profilaksisi altında almakta. Nörolojik sekeli yok.
VTE mortalite trombüsün gerilememesi, tekrarlama riski, venöz yolun kaybı posttrombotik sendrom (PTS) gibi morbiditeyle birliktedir VTE primer olarak altta yatan ve hayatı tehdit eden hastalığa sekonder olarak ve/veya bu hastalığa santral venöz yol (CVL) veya kemoterapi gibi terapötik girişim sonucu gelişir
ALL çocuklarda en sık rastlanan kanser tipidir ve pediatrik yaş grubunda VTE ile bildirilen en sık malignitedir. APL li çocuklarda vaka bildirimi şeklinde, erişkinde ise % 2.9-19 arasında değişen oranlarda, tromboz vakaları yayınlanmaktadır. Nowak-Göttl U,Kenet G,Mitchell L.G. Thrombosis in childhood acute lymphoblastic leukaemia:epidemiology,aetiology,diagnosis, prevention and treatment Best Prac Res Clin Haematol 2009 Mar;22(1): 103-114
APL de giderek artan sayıda bildirilen tromboz vakaları ATRA kullanımıyla bağlantılı bulunmuştur. APL hücrelerinde artmış doku faktörü ve kanser prokoagulan ekspresyonu ve de salınan sitokinlerle ilişki kurulmuştur. Choudhry A,DeLoughery T.G. Bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia Am J Hematol 2012 Feb 15.doi: 10.1002/ajh.23158.
VTE prevalansı: %1- %73 (teşhis yöntemleri, çalışma dizaynı ve hastalara uygulanan kemoterapi protokollerinin farklılığı) Klinik semptomatik VTE leri içeren prospektif çalışmalarda prevalans %3-%14. Bu çalışmalarda yapılan bir metaanalizde semptomatik tromboz riski % 5.2 bulunmuştur Asemptomatik DVT taraması için radyolojik yöntemlerin kullanıldığı çalışmalarda prevalans % 37-73
Kuhle ve ark. asemptomatik DVT tanısını radyolojik olarak almış PARKAA çalışmasındaki 13 hastalık grupla yaşayan ALL li hastalardan oluşan seçilmemiş 41 hastalık grubu (PTS) açısından incelemişler, PARKAA çalışmasındaki 13 hastanın 7 sinde PTS (% 54) gelişirken, ALL nedeniyle tedavi görmüş 41 hastanın 10 unda (%24) PTS geliştiğini bildirmişlerdir. Asemptomatik DVT lu hastalardaki bu oran semptomatik hastalardaki %63 lük oranla karşılaştırılabilir bulunmuştur. Kuhle Set al. Prevalence of post-thrombotic syndrome following asymptomatic thrombosis in survivors of acute lymphoblastic leukemia. J Thromb Haemost 2008;6:589 94
VTE tanısı çoğunlukla şişme, eritem, deride renk değişikliği, ısı artışı, ağrı, hassasiyet, venöz dolgunluk, derialtı kollateral venlerin varlığı veya CVL da akışkanlığın kaybolması gibi semptomlar üzerine oluşan klinik şüpheye dayanır.
Trombozun klinik tanısı hem duyarlı değildir, hem de nonspesifiktir. Asemptomatik trombozlu çocuklarda venöz yolun kaybı, sepsis riski ve yaşam boyu tekrarlama riskiyle sonuçlanan venöz sistemin major hasarı gelişebilir. Pulmoner emboli de önemli bir risktir.
Genel pediatrik populasyonda ilk VTE piki yenidoğan döneminde ve yaşamın ilk yılında bulunur. ALL nedeniyle kemoterapi gören çocuklarda ise semptomatik VTE çoğunlukla 12 aydan büyük çocuklarda tanımlanmıştır ve yaş ilerledikçe artma eğilimi gösterir
Doppler sonografi, juguler venlerde Venografi, santral venöz sistemda hassas, Üst venöz sistemde bir trombozdan şüphe ediliyorsa hasta önce doppler ultrasonla taranır, negatifse bilateral venografi gerekir. BT/MR incelemesi ve MR anjiografi/ konvansiyonel anjiografi seçilmiş vakalarda tromboemboli tanısını doğrulamak için önerilebilir.
MR venografi serebral venöz tromboz tanısı için seçilecek yöntemdir. Alt venöz sistemdeki VTE tanısında ultrasonun yeri belirsizdir. Tanıyı kesinleştirmek için MR venografi gerekli olabilir. Pulmoner emboli tanısında ventilasyon/perfüzyon sintigrafsi veya MR anjiografi kullanılır.
Tromboz yeri n=91 n(%) MSS 49 (53.8) Serebral venöz 26 (28.6) Serebral (belirsiz) 5 (5.5) Serebral infarkt 9 (9.9) İnme 9 (9.9) MSS dışı 39 (42.8) Yeri belirsiz DVT 3 (3.3) DVT alt ekstremite 7 (7.7) DVT üst eks;cvl (!) 25 (27.5) Pulmoner emboli 1 (1.1) Sağ atrium 1 (1.1) Yüzeyel tromboz 2 (2.2) Yeri belirlenmemiş 3 (3.3)
Asemptomatik trombozların çoğu (% 96.6) üst venöz sistemde, sadece %3.4 ü MSS de saptanmıştır. Sağ atrial trombozlar semptomatik hastaların %2 sinde gelişir, ancak hem semptomatik, hem de asemptomatik vakalar incelendiğinde bu oran çok daha yüksektir. PARKAA çalışmasında % 13.4 lük bir oran bildirilmiştir
İnternal (derialtı port-a-cath) veya eksternal ( Broviac/ Hickman kateter) yerleştirilen CVL hastaların yaşam kalitesini yükseltir. ALL li çocuklar diğer maligniteli çocuklara nazaran daha sık CVL ye bağlı tromboz geçirirler. Çoğu asemptomatiktir ve kataterin vene girdiği yerde lokalize olmuştur. CVL e bağlı tromboz tekrarlayabilir (% 4-19), pulmoner emboli (%8-15), PTS (%5-25) ve ölümle (%2-4) sonuçlanabilir.. Glaser DW, Medeiros D, Rollins N, et al. Catheter-related thrombosis in children with cancer. J Pediatr 2001;138:255 9.
Standart risk ALL li hastalarda yapılan bir retrospektif analizde Mc Lean ve ark. eksternal CVL ın internal yerleştirilene göre artmış tromboz riskiyle birlikte olduğunu ve daha sık çıkarttırıldığını saptamışlardır. İndüksiyonun 15. gününden önce yerleştirilen CVL da enfeksiyon riski yüksek bulunmuş, ancak bu VTE veya kateterin geri çekilmesi için bir risk faktörü olarak belirlenmemiştir. McLean TW et al. Central venous lines in children with lesser risk acute lymphoblastic leukemia: optimal type and timing of placement. J Clin Oncol 2005;23:3024 9
Kalıtsal trombofilinin artmış tromboz gelişme ve tekrarlama riskiyle birlikte olduğu gösterilmiştir. Farinasso ve ark. protrombotik bozukluğun VTE nin prevalansından ziyade ağırlığıyla ilişkili olduğunu saptamışlardır. Farinasso L et al. Risk factors of central venous lines-related thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia during induction therapy: a prospective study. Leukemia 2007;21:552 6.
Çok merkezli, prospektif bir Alman çalışmasında, tanı anında saptanmış en az bir protrombotik defekt taşıyan çocuklardaki tromboemboli riskini araştırılmış, protein C, protein S ve AT eksikliğinin en yüksek VTE riski taşıdığı gösterilmiş, kalıtsal trombofilili hastalarda semptomatik VTE gelişme oranı daha yüksek bulunmuştur (% 46.5 a karşı % 2.2; p<0.0001). Birden fazla defekt taşıyan hastalar tek defektlilere kıyasla anlamlı yüksek risk taşımaktadır (p=0.009) Nowak-Göttl U et al. Prospective evaluation of the thrombotic risk in children with acute lymphoblastic leukemia carrying the MTHFR TT 677 genotype, the prothrombin G20210A variant, and further prothrombotic risk factors. Blood 1999;93:1595 9.
Caruso ve ark. kalıtsal trombofilinin ALL li hastalarda VTE riskini 8.5 kat arttırdığını saptamışlardır Kuzey Amerika PARKAA çalışması faktör II 20210A varyant veya FV G1691A mutasyonu ile asemptomatik VTE arasında ilişki gösterememiştir. Ancak bu çalışmada hasta sayısı az olup çalışma istatistiki anlamlı birlikteliği göstermede yetersiz kalmıştır. Ayrıca asemptomatik VTE lerin kalıtsal trombofiliyle daha düşük oranda birlikte olması mümkündür.
Altuner Torun ve ark. ardışık tanı konan 82 ALL li çocuğu protrombotik risk faktörü açısından taramışlar, 29 hastada MTHF genotipi (22 heterozigot, 7 homozigot); 3 heterozigot PT G20210A variant; 16 FV mutasyon taşıyıcısı saptamışlardır. İlave olarak 11 hastada kombine protrombotik defekt bulunmuştur. 82 hastanın 7 sinde (% 8.5) VTE gelişmiştir. Torun YA,Patıroglu T,Ozdemir M.A,Ozkul Y,Ekici A,Karakukcu M. Inherited prothrombotic risk factors in Turkish children with acute lymphoblastic leukemia: Significance of concomitant genetic mutation Clin Appl Thromb Hemost 2012 Mar-Apr 18(2):218-21
Son 8 yıldaki ALL li hastalarımızda semptomatik tromboz oranı: %2,7 (330 hastada 9 tromboz olgusu : 3 arteriel, 6 venöz) Lokalizasyon: serebral 8 hasta alt ekstremite 1 hasta Protrombotik risk faktörü: 6 hasta (%66,6) Protein S eksikliği 2 hasta Protein C eksikliği 1 hasta Faktör V Leiden 2 hasta (1 homozigot, 1 heterozigot) Protrombin 20210 A 1 hasta (heterozigot)
ALL li hastalarda VTE patogenezinde tedavinin önemine, tanı anında nadiren VTE saptanması ve sıklıkla tedavi esnasında oluşması nedeniyle dikkat çekilmiştir. Trombozların ortalama %90 ı indüksiyon tedavisi esnasında ve kalan %10 u da konsolidasyon veya tedavi intensifikasyon protokolleri sırasında gelişir. kemoterapatik ajanların verilmesi ve hemostaz üzerine etkilerine yoğunlaşılmış, L-asparaginazı tek ya da vinkristin, prednizon ve/veya bir antrasiklinle kombine alan çocuklar incelenmiştir.
ASP asparagin aminoasidinin aspartik asit ve ammoniaya çevrilmesini katalize eder, dolaşımdaki asparagin havuzunda hızlı bir küçülmeye ve sonuçta karaciğerdeki protein sentezinde azalmaya neden olur. ASP ın hemostatik sistem üzerine etkisi asparagin deplesyonu sonucu hem koagülasyon faktörlerinin hem de inhibitörlerinin sentezinin azalması sonucu gelişir. Bu etki en fazla antitrombin (AT) üzerinde görülür
İnsanda E. coli ve E. chrisanthemi kaynaklı asparaginazın yarılanma ömürleri değişkendir. Yarılanma ömürleri E. colinin tip A ve tip B tipleri arasında da, farklı E. coli preparatlarında da değişir. Kyowa ASP sistein yokluğu sonucu Bayer in tipa ASP a ( Crasnitin) göre daha düşük izoelektrik noktaya, daha düşük klirense,daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir, daha uzun asparagin baskılanması protein sentezinin inhibisyonunun uzaması benzer dozlardaki diğer ASP lara göre farklı aminositler ve proteinler üzerinde istenmeyen etkiler ve yüksek yan etki oranı ile sonuçlanır.
Eşdeğer dozda Erwinia ürünleri E. coli ASP a göre anlamlı düşük serum asparaginaz aktivitesine sahiptir daha hafif asparagin deplesyonu (Erwinase ın bazı çalışmalarda gözlenen koagulasyon üzerine belirgin daha az etkisinin muhtemel açıklaması!)
Caruso ve ark. yaptıkları metaanalizde ASP ı daha düşük dozda ( 6000U/m²) ve 9 günden daha uzun sürede alanlarda daha yüksek tromboz insidansı saptanmıştır Caruso V, Iacoviello L, Di CA, et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood 2006;108:2216 22
Kortikosteroidlerin inflamatuvar reaksiyonlar üzerine inhibitör etkisi vardır. Deksametazonun prednizona göre daha önemli glukokortikoid etkisi vardır.bu da VTE açısından deksametazonun koruyucu rolünü açıklar.
Kortikosteroidlerin ALL de E. coli ASP la birlikte kullanımını kıyasladığımızda prokoagulan faktörlerin yükselmesi, fibrinolitik faktörlerin azalması gibi protrombotik durumların oluşması deksametazon yerine prednizon verildiğinde daha belirgindir. 2 nonrandomize BFM çalışmasında deksametazonun prednizona göre VTE riski çok daha düşük bulınmuştur (BFM 2000 deksametazon: %1.8; BFM 90/95 prednizon: %10.4 p=0.028 )
ALL li hastalarda CVL ın açık kalmasının sürdürülmesi tromboz riskinin yönetilmesinde kritik noktadır. Bir metaanaliz standart UFH in kateterin açık kalmasında plaseboya göre daha efektif olduğunu göstermiştir. Böylece bakteriyel kolonizasyon veya CVL enfeksiyonu riski azalır Dillon ve ark. 2 haftada bir ürokinaz uygulamasının internal CVL deki tıkanma olaylarını ve eksternal kateterdeki enfeksiyon oranlarını standart UFH e göre anlamlı olarak azalttığını göstermişlerdir.
VTE komplikasyonlarının ağırlığından dolayı ASP uygulaması esnasında primer profilaksiye uygulanabilir. Primer profilaksinin etkinliği ve güvenliği ile ilgili yeterli güçlü çalışma yok. TDP koagulan eksikliğini ve endojen trombin generasyonu testlerini düzeltmede başarısız.
PARKAA çalışmasında AT konsantrelerinin ASP alacak çocuklarda etkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir. Bu açık randomize çalışma AT konsantrelerinin koruyucu etkisiyle ilgili bir meyil göstermiştir, fakat sonuç istatistiki anlamlılığa ulaşmamıştır. Veriler çalışma dışında rutin uygulamayı desteklememektedir
Bazı merkezlerde uygulanan ASP tedavisi esnasında rutin fibrinojen verilmesi VTE riskini arttırabilir. Nonrandomize bir ALL çalışmasında 41 çocuk LMWH (enoxaparin) kullanmış, hiçbir semptomatik VTE veya kanama gözlenmemiş. Bir başka randomize klinik çalışmada maligniteli ve juguler CVL lı 62 çocukta düşük doz warfarin kullanılmış, tedavinin yararı gösterilememiş.
2008 de Meister ve ark. LMWH ve AT in birlikte kullanıldığı 41 hastalık prospektif bir kohort çalışması yayınlamışlar ve geçmişte yalnız AT uygulanmış, BFM protokolüyle tedavi edilmiş bir hasta grubuyla karşılaştırmışlar. Çalışmada AT grubunda % 12.7 semptomatik VTE gelişirken, kombine tedavi alan grupta hiç semptomatik VTE saptanmamış, herhangi bir major kanama gözlenmemiş.
Çocuklarda tedavide antikoagülan olarak LMWH yaygın olarak kullanılmaktadır. VTE li genel pediatrik populasyonda (ACCP) rehberi yenidoğan dönemi dışında 3 aylık antikoagülasyon önerir. Sekonder trombozda takipte BT veya MR venografide tam rekanalizasyon görülmezse süre 6 aya uzatılır. ASP tedavisi gibi bir risk faktörü varsa terapötik veya profilaktik tedaviye risk faktörü ortadan kalkıncaya kadar devam edilir.
Başlangıçta LMWH günde 2 kez, dozdan 4 saat sonraki antixa düzeyi 0.5-0.8 (1) IU/ml olacak şekilde verilir, sonra günde 1mg/kg (50kg ağırlığa kadar), antixa düzeyi 0.1-0.3 IU/ml olacak şekilde ASP tedavisi süresince devam edilir. 50kg ın üstündeki çocuklar erişkin rehberlerine göre tedavi edilir. Profilaktik tedavi esnasında VTE tekrarladığı taktirde tedavi dozları CVL çekilinceye kadar önerilir.asp tekrar başlanacağı zaman ilk dozdan önceki gün ve son dozdan 48 saat sonraya kadar günde 1 kez profilaktik LMWH uygulaması yapılır.
Ciddi trombositopenili hastalarda kanama komplikasyonunu engellemek ve trombosit düzeylerindeki artış halinde tromboz tekrarından korumak için antikoagülasyon çok dikkatle ayarlanmalıdır. Bu hastalarda trombosit değerlerini 20000-40000/mm³ düzeylerinde sürdürecek şekilde trombosit transfüzyonu yapılması önerilmekte, LMWH dozunun azaltılması veya kesilmesi takip eden merkezin seçimine bırakılmaktadır. Lomber ponksiyon yapılacağında LMWH girişimden 24 saat önce kesilmelidir.